Luận án Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

/ hỗn dịch uống Tuy nhiên, khi ứng dụng nguyên liệu dạng bột siêu mịn vào viên nén qua giai đoạn trộn, xát hạt ướt, dập viên và trong quá trình bảo quản các hạt nano sẽ có khả năng kết tụ trở lại làm tăng kích thước tiểu phân, ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. Dạng vô định hình là một trong những cách tiếp cận quan trọng để cải thiện tính tan của dược chất kém tan mà không làm thay đổi cấu trúc hóa học của phân tử thuốc được ứng dụng trong cả lý thuyết và thực tế sản xuất thương mại [130]. 118 Felodipin là dược chất thuộc phân nhóm 2b hầu như không tan trong nước, bị hạn chế cả về độ tan và tốc độ hòa tan, độ tan rất thấp 19 mg/l ở 25C, SKD thấp 15%. FDP có đặc tính lý, hóa và thuộc phân nhóm sinh dược học phù hợp để tiến hành nghiên cứu biện pháp cải thiện tính tan của dược chất bằng HPTR. Một số nghiên cứu đã công bố đưa ra các giải pháp như sử dụng tá dược dính thân nước như Polyox hay sử dụng ester acid béo của sucrose trong phương pháp xát hạt ướt nhằm cải thiện độ hòa tan của FDP trong dạng thuốc viên nén. Thuốc đối chiếu Plendil và một số thuốc đang lưu hành sử dụng phương pháp xát hạt ướt, trong đó FDP, tá dược dính được hòa tan trong ethanol và sử dụng như là yếu tố tạo hạt ướt phân tán trộn đều đồng nhất với các tá dược độn, tá dược kiểm soát giải phóng. Phương pháp hòa tan FDP như vậy xét về khả năng phân tán, thì kích thước hạt FDP trong bột dập viên đạt được nhỏ hơn kích thước hạt FDP trong phương pháp nghiền siêu mịn. Đề tài đã khảo sát bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD hệ cốt thân nước theo phương pháp tạo hạt ướt với qui trình giống với qui trình sản xuất thuốc đối chiếu không qua giai đoạn bào chế HPTR. Tuy nhiên, kết quả viên bào chế được giải phóng dược chất thấp chưa đạt yêu cầu (độ hòa tan sau 10 giờ chỉ được 18,82- 33,73% < 75%). Do vậy, so với các biện pháp khác, sử dụng HPTR được cho là một trong các biện pháp hiệu quả nhất để cải thiện độ tan của dược chất ít tan và có tính khả thi cao ứng dụng vào dạng thuốc viên nén GPKD [31]. Đề tài nghiên cứu phương pháp nóng chảy bào chế HPTR, có ưu điểm là dễ bào chế, ổn định, kiểm soát được độ tan của dược chất theo mong muốn và nâng cấp triển khai ứng dụng được ở quy mô sản xuất thương mại, dễ kiểm soát các thông số qui trình bào chế là nhiệt độ, độ ẩm và HPTR ổn định và không có sự phân hủy của dược chất. 4.2.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi Phương pháp thấm ướt dung môi, bốc hơi dung môi ở nhiệt độ thấp có ưu điểm là hạn chế sự phân hủy dược chất do tiến hành ở nhiệt độ thấp, dược chất FDP có khả năng phân tán trong chất mang ở mức độ phân tử, khi ổn định hệ có khuynh hướng tạo thành các liên kết hydro giữa chất mang thân nước và dược chất ở mức độ tối đa. Nhưng nhược điểm là thời gian bốc hơi dung môi lâu, dược chất tiếp xúc với độ 119 ẩm, không khí, dung môi và tồn dư dung môi trong chế phẩm. Các nghiên cứu đã công bố chỉ ra rằng đối với dược chất FDP không cần phải dùng đến các dung môi hữu cơ độc hại như diclomethan, chỉ cần dùng dung môi thông dụng, không độc hại và thân thiện với môi trường hơn là ethanol tuyệt đối để điều chế HPTR FDP đạt được những mục tiêu nhằm cải thiện tính tan của dược chất FDP. Ưu điểm dùng ethanol tuyệt đối là lượng dung môi cần sử dụng ít để hòa tan hoàn toàn FDP, dễ bay hơi, không gây ô nhiễm môi trường và không độc nếu còn tồn dư dung môi trong HPTR [85]. Tổng hợp các công trình đã được công bố bào chế HPTR felodipin bằng phương pháp dung môi tại Mục 1.2.6 cho thấy PVP K30, HPMC E5 LV, PEG 4000, PEG 6000 là các chất mang thường được sử dụng phổ biến nhất để cải thiện tính tan của FDP, trong HPTR dược chất phân tán tồn tại ở dạng vô định hình với các mức độ khác nhau. Qua khảo sát, điều chế HPTR với chất mang HPMC E5 LV ở các tỉ lệ 1:4, 1:9, 1:14 (kl/kl) cho thấy ở tỷ lệ 1:14 đã cải thiện độ tan tốt nhất gấp 3,9 lần FDP nguyên liệu, độ hòa tan tại 5 giờ còn rất thấp chỉ đạt 42,7%. HPTR với chất mang HPMC E15LV có nhiều khó khăn trong quá trình điều chế, khó phân tán đều dược chất, khó loại dung môi, thể chất tạo thành khó ứng dụng trong bào chế viên nén do tạo thành dạng màng cứng, gây khó khăn trong quá trình nghiền, các tiểu phân HPTR không đồng đều nên độ hòa tan FDP không ổn định. Do vậy, qua khảo sát với chất mang HPMC E5LV bằng phương pháp dung môi thì chất mang này chưa phù hợp để được lựa chọn nghiên cứu tiếp. Với chất mang PVP K30, độ hòa tan FDP từ các mẫu HPTR với các tỷ lệ khác nhau đều tăng so với HHVL ở tỷ lệ tương ứng. Độ hòa tan FDP tăng khi tăng tỷ lệ chất mang PVP K30, tỷ lệ (1:9) cho kết quả tốt nhất FDP hòa tan đạt 59,2% sau 5 giờ và cải thiện độ tan cao nhất là 404,7 µg/ml (tăng 1,7 lần). Phổ nhiễu xạ tia X và DSC của PVP K30 và HPTR, cho thấy chất mang PVP K30 tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình, quá trình hòa tan dược chất cũng được tăng lên. Trong khi với HPMC E5LV, khi tăng tỷ lệ chất mang thì độ tan của hệ tăng lên nhưng quá trình hòa tan 120 lại diễn ra chậm hơn do tính chất của HPMC tạo thành lớp gel khi tiếp xúc với nước làm chậm quá trình hòa tan dược chất. Với chất mang là PEG, độ tan và tốc độ hòa tan không có sự khác biệt rõ rệt khi thay đổi tỷ lệ. Độ tan của các HPTR với tỷ lệ chất mang PEG 4000 khác nhau tăng lên từ 2,3-2,7 lần so với nguyên liệu, độ hòa tan FDP đều đạt từ 55 - 65% sau 5 giờ và có sự chênh lệch đáng kể so với các HHVL. Với chất mang PEG 6000 ở các tỷ lệ khác nhau, độ tan HPTR tăng lên từ 1,4 - 2,5 lần so với nguyên liệu, độ hòa tan đều đạt từ 75 - 85% sau 5 giờ và cao hơn hẳn so với các HHVL. Như vậy, cơ chế cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của PEG khác với các các chất mang còn lại. Kết quả nghiên cứu cho thấy, cả ba loại polyme thân nước đều giúp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan cho dược chất FDP với mức độ khác nhau. Trong đó, cải thiện độ tan thấp nhất là tăng 1,1 lần đối với HPTR với PVP K30 ở tỷ lệ 1:9, cao nhất đối với HPTR ở tỷ lệ 1:14 với chất mang HPMC E5LV. Với chất mang là PEG, tốc độ hòa tan dược chất nhanh ngay tại các giờ đầu, đặc biệt là với PEG 6000. Trong khi đó, chất mang HPMC E5LV thì tốc độ hòa tan chậm hơn rất nhiều do tạo thành lớp gel bao quanh dược chất, cản trở quá trình hòa tan tại những giờ đầu. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong HPTR do các chất mang có khả năng làm tăng tính thấm ướt dung môi của dược chất, trong HPTR FDP tồn tại dưới dạng vô định hình, phân tán dưới dạng các hạt vô định hình kích thước nhỏ, hoặc phân tán dưới dạng phân tử. Ngoài ra, với các chất mang có nhóm chức có khả năng cho nhận electron như C=O, H-N, như PVP thì có khả năng hình thành liên kết hydro giữa FDP và chất mang, sự hòa tan chất mang thân nước trong HPTR kéo theo hòa tan dược chất. FDP tồn tại dạng vô định hình thấy trên kết quả phổ nhiễu xạ tia X và DSC của HPTR với chất mang PVP K30 tỷ lệ 1:9, thể hiện bằng sự biến mất của các đỉnh nhiễu xạ hẹp và nhọn quan sát thấy trên phổ nhiễu xạ của nguyên liệu FDP và HHVL tương ứng hay sự biến mất đỉnh nóng chảy ở 146,35°C của FDP. Khi thay đổi tỷ lệ polyme trong HPTR, thể chất của các HPTR thu được hầu như không có sự khác biệt. Tuy nhiên, khi tỷ lệ chất mang quá lớn, quá trình bay hơi dung môi xảy ra chậm hơn do sự tăng độ nhớt của các dung dịch chứa polyme và dược chất. 121 Khi bổ sung chất diện hoạt PLX trong HPTR với các tỷ lệ khác nhau, quá trình điều chế và thể chất của HPTR không có sự khác biệt. Đánh giá các HPTR có PLX, ở bất cứ tỷ lệ nào, đều làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất, kể cả đối với HHVL. Do đó cho thấy, PLX đóng vai trò là một chất diện hoạt không ion hóa, với PLX 407 sử dụng trong nghiên cứu, tỷ lệ thành phần thân nước polyoxyethylen trong phân tử lớn do đó khả năng làm tăng độ tan dược chất ít tan trong nước tốt. Ảnh hưởng của chất diện hoạt này tới độ tan và tốc độ hòa tan FDP trong cả HHVL và HPTR là do khả năng làm tăng tính thấm ướt dược chất, làm thay đổi đặc tính bề mặt tiểu phân dược chất. So sánh kết quả độ hòa tan của HHVL và HPTR khi có mặt PLX, cho thấy độ hòa tan dược chất từ HPTR nhanh hơn nhiều so với HHVL tương ứng. Trong HPTR, PLX được hòa tan cùng với FDP trong dung môi trước khi phối hợp với chất mang tạo điều kiện cho chất diện hoạt này phân tán đều cùng với dược chất, tạo lớp thân nước bao quanh dược chất. Còn đối với HHVL, sự tương tác dược chất và PLX chỉ diễn ra thông qua quá trình nghiền trộn. Kết quả DSC của HHVL chứa FDP, PVP K30 và PLX, cho thấy đỉnh nóng chảy của FDP ở 145,1°C, như vậy, quá trình nghiền trộn khi điều chế HHVL không làm thay đổi cấu trúc tinh thể của FDP. Còn đối với HPTR, cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan dược chất khi có mặt PLX liên quan tới sự phân tán dược chất ở mức độ cao, sự giảm kích thước tiểu phân dược chất và chuyển dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Khi so sánh phổ nhiễu xạ tia X của FDP nguyên liệu, hỗn hợp chất mang (PVP K30, PLX), HHVL (FDP, PVP K30, PLX) và HPTR (FDP, PVP K30, PLX), cho thấy sự biến mất đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp của FDP trên phổ nhiễu xạ của HPTR, các đỉnh này gần như biến mất hoàn toàn, chỉ tồn tại các đỉnh nhiễu xạ được cho là của PLX. Tương tự kết quả DSC, không quan sát thấy đỉnh nóng chảy của FDP ở 146,35°C đối với mẫu HPTR. Mặt khác, trong môi trường hòa tan, chất diện hoạt còn có vai trò ngăn cản quá trình kết tinh lại dược chất, làm độ tan dược chất tăng và ổn định. Khi thay đổi tỷ lệ PLX trong HPTR, mức độ cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan FDP thay đổi. Đối với chất mang PEG 4000, PEG 6000 kết hợp với PLX, khi tăng tỷ lệ PLX thì cả độ tan và tốc độ hòa tan đều tăng lên. Trong khi, với chất mang PVP K30 kết hợp với PLX, độ tan bão hòa sau 24 giờ tăng lên cùng với 122 tỷ lệ PLX nhưng HPTR lại có xu hướng kéo dài thời gian giải phóng. Các kết quả nghiên cứu cho thấy các chất mang PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 kết hợp với PLX được ứng dụng để bào chế HPTR có hiệu quả cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan tốt đáp ứng mục tiêu yêu cầu. Hiệu quả cải thiện độ tan PEG 6000 > PEG 4000 > PVP K30. Nghiên cứu bào chế HPTR felodipin bằng phương pháp bốc hơi dung môi cho kết quả tốt, lựa chọn được công thức tối ưu là FDP:PLX:PVPK30 = 1:4,5:9, giải phóng dược chất đạt 83% sau 1 giờ và 91,12% sau 5 giờ. FDP trong HPTR trong đánh giá DSC và phổ X-ray cho kết quả là FDP tồn tại ở trạng thái vô định hình. Kết quả nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu của Kim Eun-Jung và cộng sự (2006) [48] và Konno H. và cộng sự (2008) [50] nhưng đã có bước tiến xa hơn là đã tìm ra công thức tối ưu điều chế HPTR để ứng dụng vào nghiên cứu viên nén GPKD. Trong khi Kim Eun Jung mới chỉ khảo sát và chỉ ra HPTR với CM là PVP, HPMC, HPMCAS, PVP K30 và PLX thì FDP tồn tại dưới dạng vô định hình, còn với CM là sorbitol và manitol thì FDP vẫn tồn tại ở dạng tinh thể. Điều này do với các chất mang phân tử lượng thấp, không có cấu tạo polyme như sorbitol và manitol thì không tạo thành các liên kết giữa FDP và polyme, không có khả năng trộn lẫn hoàn toàn giữa dược chất và chất mang, nên không có hiệu ứng ngăn ngừa sự tái kết tinh hình thành tinh thể trong quá trình hòa tan FDP trong dung môi. Kết quả cũng phù hợp với nghiên cứu của Bhole P.G (2009) [29] với CM là PEG 6000 và PVA với tỷ lệ DC/CM = 1:6 thì tỷ lệ FDP giải phóng là cao nhất (với PVA, giải phóng 95% trong 85 phút đầu, với PEG là 89% trong 90 phút đầu), trong khi Bhole cũng chưa đưa ra được công thức tối ưu và ứng dụng trong bào chế viên nén GPKD. Kết quả nghiên cứu tương đương so với HPTR điều chế theo phương pháp sục khí siêu tới hạn trong nghiên cứu của Won D. và cộng sự (2005) [95] đạt 35-110 μg/ml, giải phóng 90% sau 2 giờ đầu. Do vậy, dùng phương pháp dung môi thông thường được thay cho phương pháp sục khí siêu tới hạn phải sử dụng trang thiết bị và chi phí cao. Tham khảo kết quả Suknuntha K. và cộng sự (2012) [85] với CM là PVP K90 dung môi dicloromethan:ethanol = 5:5 thì đề tài đã lựa chọn dung môi ethanol tối ưu hơn 123 sử dụng hỗn hợp dung môi hữu cơ chứa dicloromethan, tránh được ảnh hưởng đến môi trường, vấn đề tồn dư dung môi trong sản phẩm và kinh tế hơn. Theo kết quả của các phổ DSC và nhiễu xạ tia X để dự đoán HPTR bào chế được có hình thành liên kết hydro giữa PVP và FDP, FDP do PVP là hai chất có khả năng trộn lẫn hoàn toàn để thu được FDP tồn tại ở trạng thái vô định hình, với mức độ phân tán dạng phân tử. Kết quả thu được tương tự với nghiên cứu của Basalious E.B và cộng sự (2011) [27] đã ứng dụng QbD để sàng lọc các thông số đầu vào trọng yếu (CPPs) và các yếu tố chất lượng trọng yếu (CAQs) để lựa chọn được với chất mang Pluronic® F- 127, HPMC và Inutec® SP1 với các tỷ lệ tối ưu để cho kết quả dược chất giải phóng sau 60 phút đạt 72,4 – 71,5%, nhưng kết quả vẫn có độ giải phóng thấp hơn so với HPTR đề tài lựa chọn là giải phóng dược chất đạt 83% sau 1 giờ và 91,12% sau 5 giờ. Kết quả sơ bộ ứng dụng HPTR vào trong viên nén GPKD, Basalius chỉ mới nghiên cứu sàng lọc và cho kết quả viên tốt nhất giải phóng hoàn toàn sau 16 giờ, f2 so với viên đối chiếu là 56,85. Trong khi HPTR đề tài lựa chọn ứng dụng vào viên nén GPKD, nghiên cứu sơ bộ sàng lọc công thức thu được công thức viên nén cho dữ liệu giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu (f2=75,54). 4.2.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy HPTR với chất mang HPMC E5LV trong khoảng từ tỷ lệ 1 đến 3, độ hòa tan tại các thời điểm đều có xu hướng tăng, đạt tối đa 34,68% sau 0,5 giờ và 85,89% sau 5 giờ. Kết hợp HPMC E5LV với PLX làm tăng quá trình hòa tan, đạt 49,42% sau 0,5 giờ và 61,21% sau 01 giờ đầu (PS4). Tăng tỷ lệ PLX trong khoảng 1,0 – 1,5 không cải thiện thêm độ hòa tan (PS4, PS5). HPMC E5LV có khả năng cải thiện độ tan FDP do thân nước nên làm tăng tính thấm của HPTR và hình thành liên kết hydro với dược chất, tuy nhiên HPMC E5LV có đặc tính trương nở tạo gel nên tốc độ hòa tan dược chất trong giờ đầu chậm. Ngoài ra, HPMC E5LV tạo thành dung dịch có độ nhớt cao, khó khăn trong quá trình phun sấy. PVP K30 có đặc tính như trình bày Mục 4.2.1 nêu trên, dùng đơn lẻ (PS11-PS13), có cải thiện độ hòa tan, đạt tối đa 45,98% sau 0,5 giờ và 71,74% sau 5 giờ. Khi phối hợp 2 chất mang thân nước HPMC E5LV và PVP K30, mức độ cải thiện tính tan 124 của FDP tăng đáng kể so với khi chỉ dùng 1 chất mang riêng lẻ. Tỷ lệ chất mang PS7 (PVP:E5LV = 1:2), FDP hòa tan gần hoàn toàn (96,49%) sau 5 giờ, tuy nhiên tốc độ hòa tan giờ đầu tiên vẫn còn chậm, đạt 51,77% sau 0,5 giờ, do ảnh hưởng bởi đặc tính tạo gel của HPMC trong công thức. Với HPTR dùng 2 chất mang thì khi thêm PLX không cải thiện thêm độ hòa tan, thậm chí giảm khi dùng tỷ lệ PLX cao (so sánh công thức PS7, PS9, PS10). PVP K30 khi kết hợp với PLX, kết quả độ hòa tan FDP tăng lên ở tất cả mẫu, độ hòa tan giờ đầu đã đạt đến khoảng 90% (PS14, PS15, PS16). HPTR điều chế theo công thức PS14 (1:9:0,5) cải thiện độ hòa tan FDP tốt nhất đạt 90,73% sau 0,5 giờ và gần như hoàn toàn sau 1 giờ. Tuy nhiên, ở tỷ lệ này, bột HPTR hút ẩm rất nhanh, vón cục và khả năng trơn chảy kém, cần bổ sung manitol vào công thức để cải thiện tính chất lý hóa của HPTR. Manitol ảnh hưởng đến độ hòa tan ở giờ đầu tiên, nhưng ở những giờ sau manitol ít ảnh hưởng đến độ hòa tan của HPTR. Đánh giá tính chất vật lý cho thấy các hạt HPTR bào chế theo công thức PS20 (FDP:PVPK30:PLX:manitol = 1:9:0,5:2) có dạng cầu tròn hơn, bề mặt trơn nhẵn, các tiểu phân rời, không có xu hướng bị bết dính lại. Kết quả phù hợp với các nghiên cứu đã được công bố với tỷ lệ chất mang PVP K30 là 1:9, tá dược manitol ít ảnh hưởng đến độ hòa tan của HPTR. Bào chế HPTR FDP bằng phương pháp phun sấy cho kết quả công thức tối ưu theo tỷ lệ (PVP K30: manitol:PLX:FDP) = (9:2:0,63:0,93). Phương pháp phun sấy cho hiệu suất thấp (50,78%), hàm ẩm (6,05%), khối lượng riêng biểu kiến (0,29 g/cm2), hàm lượng dược chất trong HPTR (7,33%), chỉ số nén (22,17) và độ hòa tan FDP khá tốt đạt 73,24% sau 0,5 giờ; 88,24% sau 1 giờ và 98,26% sau 5 giờ. Phân tích nhiệt vi sai và phân tích phổ nhiễu xạ tia X cho thấy FDP tồn tại ở trạng thái vô định hình trong HPTR. Trong môi trường đệm phosphat pH 6,5, độ hòa tan dược chất từ HPTR bào chế theo công thức tối ưu cao hơn so với bột nguyên liệu khoảng 2,1 lần. Tiểu phân thu được có độ trơn chảy khá tốt, hình dạng cầu, ít kết tụ và khả thi để ứng dụng vào bào chế viên nén giải phóng kéo dài. HPTR có khả năng ứng dụng vào bào chế viên nén FDP GPKD. Kết quả nghiên cứu tương đồng với kết quả của Nollenberger (2009) [64] có kết quả 125 chụp SEM cho hạt hình cầu và DSC cho HPTR tồn tại ở dạng vô định hình. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu cho giải phóng tốt hơn đạt 90,73% sau 30 phút và gần như hoàn toàn sau 1 giờ. Điều đó khẳng định chất mang PVP K30 có ưu điểm hơn so với chất mang Eudragit. HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy có ưu điểm là thời gian làm khô ngắn, kích thước tiểu phân nhỏ và đồng đều, phần lớn dạng hình cầu, khối bột không cần phải qua giai đoạn nghiền, rây, đảm bảo tính chất cơ lý, HPTR dạng vô định hình và độ hòa tan cải thiện tốt. Tuy nhiên, phương pháp cũng có nhiều nhược điểm như dược chất tiếp xúc với nhiệt độ, độ ẩm, dung môi và còn tồn dư dung môi trong chế phẩm. Ngoài ra, HPTR có xu hướng hút ẩm rất nhanh và mạnh, hình thành nhiều mảng kết tụ, kiểm soát ổn định quy trình bào chế khó và hiệu suất không cao chỉ khoảng 50%, phải đầu tư trang thiết bị, máy móc, cơ sở vật chất, nhà xưởng để triển khai ở qui mô thương mại. Do vậy, phương pháp phun sấy có tính kinh tế không cao, chi phí sản xuất cao hơn so với phương pháp dung môi và phương pháp nóng chảy. 4.2.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy đơn giản hơn so với phương pháp dung môi và phun sấy, qui trình bào chế không phải sử dụng dung môi, không qua quá trình bốc hơi dung môi nên không ảnh hưởng đến môi trường, chế phẩm không có dung môi tồn dư. Tuy nhiên, dược chất trải qua giai đoạn nóng chảy, chịu tác động bởi nhiệt độ nên không áp dụng được cho các dược chất dễ bị phân hủy nhiệt; HPTR bị dính bết khi nghiền, khó nghiền, rây [133]. FDP là dược chất bền với nhiệt như đã trình bày tại Mục 1.1.2 (sau khoảng 1 giờ ở 70 - 90oC/ 76% RH, chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03%), nên rất phù hợp để bào chế HPTR bằng phương pháp nóng chảy. PEG là chất mang thân nước làm tăng tính thấm, tăng khả năng phân tán dược chất trong HPTR, cải thiện tốt tính tan của FDP, có nhiệt độ nóng chảy thấp (50-58 oC) phù hợp trong điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy, nhưng nhược điểm là dính bết gây khó khăn khi nghiền, rây. PLX là chất diện hoạt không ion hóa, có khả năng hấp phụ trên bề mặt phân cách pha, làm thay đổi bản chất phân cực lớp bề mặt của các tiểu phân dược chất và giảm năng 126 lượng bề mặt giữa tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, cải thiện độ hòa tan FDP. PLX có nhiệt độ nóng chảy thấp (56 oC) phù hợp với việc điều chế HPTR bằng phương pháp nóng chảy [56]. PVP K30 có nhiệt độ chuyển kính cao khoảng 149 oC nên cần nhiệt độ cao để nóng chảy và có đặc tính hút ẩm mạnh nên khó khăn khi dùng đơn lẻ để bào chế HPTR bằng phương pháp nóng chảy. Mặc dù PVP K30 và FDP nóng chảy ở khoảng 145 - 149 oC, nhưng do đặc tính có khả năng trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn trong dung dịch polyme PEG/ PLX nóng chảy, ở nhiệt độ khoảng 70 oC thì PVP K30 và FDP đã hòa tan hoàn toàn trong dung dịch polyme PEG/ PLX nóng chảy nên đã khắc phục được nhược điểm này. Ưu điểm của PVP K30 là có khả năng hình thành các liên kết hydro giữa các nhóm carbonyl (-C=O) của PVP K30 và các nguyên tử hydro trong nhóm amin (=N-H) của FDP, nên trong HPTR [157] FDP gần như chỉ tồn tại ổn định ở trạng thái vô định hình và ổn định trạng thái ngay sau khi bào chế và trong thời gian bảo quản 12 tháng trong điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão hóa. Khảo sát HPTR với chất mang PEG 4000, PEG 6000 riêng lẻ, cho thấy mức độ cải thiện độ hòa tan FDP của hai chất mang gần như nhau. Khi tỷ lệ PLX tăng thì mức độ cải thiện độ hòa tan FDP tăng. HPTR công thức NC3 (FDP:PEG 4000:PLX = 1:5:4,5) tốt nhất đạt 78,16% sau 0,5 giờ; 83,29% sau 1 giờ và hòa tan gần như hoàn toàn (99,59%) sau 5 giờ. Qua khảo sát một vài công thức đầu tiên đã cho thấy, phương pháp đun nóng chảy cho mức độ cải thiện độ hòa tan FDP tốt hơn so với phương pháp dung môi/ phun sấy. Do phương pháp nóng chảy, các chất mang và FDP trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn vào nhau tạo thành dung dịch dịch nóng chảy, khi đông rắn tạo thành dạng dung dịch rắn. FDP và chất mang hình thành các liên kết hydro [157], phân tán trong HPTR ở dạng vô định hình và hoặc ở mức độ phân tử. Tuy nhiên, HPTR chỉ với chất mang PEG 4000, PEG 6000 và PLX khi nghiền dính bết, khó nghiền, bột không tơi xốp. Đề tài đã tiến hành nghiên cứu bổ sung thêm PVP K30 vào công thức HPTR. Khi kết hợp thêm PVP K30, giữ nguyên tỷ lệ PEG mức 5 thì kết quả độ hòa tan không thay đổi nhiều so với độ hòa tan của các HPTR không chứa PVP. Tuy nhiên, 127 khi giữ nguyên tỷ lệ PVP K30 ở mức độ 4, giảm tỷ lệ PEG từ 5 xuống 2 thì độ hòa tan của HPTR tăng mạnh đạt khoảng 80% sau 0,5 giờ đầu, khoảng 90% sau 1 giờ và gần như hoàn toàn sau 5 giờ. Kết quả tương tự nhau giữa chất mang PEG 6000 và PEG 4000. Khi tăng tỷ lệ PLX từ 1,5 lên 4,5 với HPTR không có PVP K30 thì ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan, tăng từ khoảng 60% lên khoảng 80% tại 1 giờ. Nhưng với HPTR có PVP K30 thì độ hòa tan FDP tăng khi PLX trong khoảng (1,5 - 3), nhưng không tiếp tục tăng trong khoảng (3 - 4,5). Do trong HPTR chứa PVP K30 có khả năng hình thành các liên kết hydro giữa các nhóm carbonyl (-C=O) của PVP K30 và các nguyên tử hydro trong nhóm amin (=N-H) của FDP nên hiệu ứng chất diện hoạt của PLX ít tác dụng hơn, do khi đó FDP hòa tan trong môi trường hòa tan phụ thuộc vào tính tan của PVP K30. Điều này cũng giải thích tại sao trong HPTR chứa PVP K30 thì tăng tỷ lệ PEG làm chậm quá trình hòa tan của PVP K30 và FDP. Đề tài lựa chọn được HPTR với tỷ lệ công thức (FDP:PEG4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3) cho độ hòa tan 82,09% sau 30 phút và 92,81% sau 1 giờ, đạt yêu cầu đề ra. Chất mang PEG 4000, PLX có nhiệt độ nóng chảy thấp (50-58oC), dược chất và các chất mang có khả năng trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn, do đó FDP và PVP K30 chỉ cần ở nhiệt độ khoảng 70 oC hòa tan hoàn toàn trong dung dịch nóng chảy. Ở nhiệt độ này, FDP không bị phân hủy bởi nhiệt độ và khắc phục được hầu hết các nhược điểm của phương pháp nóng chảy. HPTR thu được không gây bết dính, dễ nghiền, bột tơi xốp. Hàm lượng FDP trong HPTR chiếm 10%, như vậy với viên 5mg FDP sẽ dùng 50mg HPTR chiếm khoảng 23% trong tổng số khối lượng viên 215mg, đây là tỷ lệ phù hợp để ứng dụng trong bào chế viên nén, dễ dàng kiểm soát để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng, khối lượng. HPTR ổn định sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão hóa, các tiêu chí hình thức, định tính, định lượng, độ tan, tốc độ hòa tan, dạng thù hình đều cho kết quả đạt yêu cầu. Kết quả nghiên cứu cho thấy chất mang PEG 4000 và PEG 6000 là tương đương và có khả năng thay thế cho nhau trong công thức HPTR mà ít ảnh hưởng đến chất lượng của HPTR, đây là dữ liệu quan trọng trong phát triển công thức thuốc để có thể thay thế tá dược trong quá trình đăng ký 128 và phát triển sản xuất thuốc. Kết quả nghiên cứu phù hợp với các kết quả đã tham khảo tổng hợp tại Mục 1.2.6, FDP hòa tan và trộn lẫn hoàn toàn với dung dịch chất mang đã nóng chảy ở nhiệt độ bào chế. Kết quả đề tài nghiên cứu đã cải thiện hơn so với nghiên cứu của Sofia [84] công bố nhiệt độ đun nóng chảy là 110 - 130 oC, nhưng Sofia chưa nghiên cứu phối hợp với chất diện hoạt PLX, chỉ sử dụng chất mang PVP K30, dùng PEG 200 với vai trò là chất làm dẻo. 4.2.4. Lựa chọn HPTR và đánh giá độ ổn định. Đề tài đã thực hiện bào chế HPTR theo 03 phương pháp dung môi, phun sấy và nóng chảy. Kết quả cho thấy, HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy đơn giản hơn và cho độ hòa tan tốt hơn đạt trên 80% trong 0,5 giờ đầu và trên 90% trong 1,0 giờ đầu. HPTR bào chế theo phương pháp dung môi cho độ hòa tan đạt tối đa là 83% trong 1 giờ đầu và 91,12% sau 5 giờ. HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy cho độ hòa tan đạt tối đa là 73,24% sau 0,5 giờ đầu và 88,24% sau 1,0 giờ đầu. Phương pháp bào chế HPTR theo phương pháp nóng chảy dễ thực hiện, dược chất không bị ảnh hưởng bởi dung môi, chi phí sản xuất thấp, năng suất cao hơn, không tốn thời gian và nhân công. Đặc biệt là sản phẩm không chứa dung môi tồn dư và các tạp chất có trong dung môi mà vẫn đạt được độ hòa tan mong muốn, FDP là dược chất ít bị phân hủy bởi nhiệt độ, có độ ổn định tốt tại nhiệt độ nóng chảy để bào chế HPTR. Với các mục tiêu bào chế HPTR đặt ra, đề tài lựa chọn được phương pháp nóng chảy để điều chế HP