Luận văn Nghiên cứu tình trạng kháng kháng sinh của một số vi khuẩn gây nhiễm khuẩn vết mổ ở bệnh nhân điều trị tại bệnh viện trung ương quân đội 108

u vàng (32,2%), tụ cầu da (14,8%) P.aeruginosa (12%), E.coli (8,9%),Acinetobacter sp (5,8%), Klebsiaella (4,7%) Enterococuus sp(2,3%), liên cầu A tan máu β (1,9%). Tỷ lệ nuôi cấy mủ dương tính trong nghiên cứu này là 72%, đây là một kết quả tương đối cao [27]. 1.5. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 1.5.1. Sự phát triển đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Trước sự tấn công của vi khuẩn, loài người cũng đã thành công trong việc tìm ra vũ khí chống lại chúng. Antibiotic (tiếng Hy Lạp) cấu tạo từ "anti" có nghĩa là "đối lại" và "biotic" có nghĩa là "sống, cuộc sống". Antibiotic có thể được coi là những chất ngay ở nồng độ thấp đã có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn một cách đặc hiệu bằng cách gây rối loạn phản ứng sinh học ở tầm phân tử. Trong tự nhiên, nhiều loại kháng sinh do các loài vi khuẩn và nấm tạo ra. Kháng sinh được phân loại theo các cách khác nhau như dựa vào cấu tạo hóa học, dựa vào cơ chế tác động, dựa vào phổ tác dụng đối với vi khuẩn... Nhờ sự ra đời của kháng sinh mỗi năm trên thế giới có hàng chục triệu người mắc các bệnh nhiễm khuẩn đã được chữa khỏi và cứu sống. Kháng sinh được coi như một vũ khí vĩ đại trong cuộc chiến của loài người nhằm chống lại vi khuẩn và các nhiễm khuẩn do chúng gây ra. 9 Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, mặc dù dùng kháng sinh điều trị nhưng tình trạng nhiễm khuẩn vẫn không được cải thiện, vi khuẩn vẫn tồn tại và phát triển, người ta gọi đó là đề kháng kháng sinh. Có những trường hợp vi khuẩn đề kháng nhưng đó là đề kháng giả (chỉ là biểu hiện bên ngoài chứ không phải do bản chất của vi khuẩn). Ví dụ, khi vi khuẩn gây bệnh nằm trong các ổ áp xe, ổ mủ... có các tổ chức hoại tử, tổ chức viêm bao bọc khiến cho kháng sinh không thể thấm tới vị trí tổn thương được hoặc chỉ một lượng nhỏ kháng sinh có thể tới vị trí đó. Trường hợp khác có thể gặp như khi vi khuẩn ở trạng thái không phát triển, do vậy nó không chịu tác động của kháng sinh... Nhiều loại vi khuẩn đề kháng tự nhiên với một số kháng sinh (tức là vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nào đó do có những tính chất về mặt cấu trúc hay sinh lý đặc biệt khiến kháng sinh đó không thể phát huy tác dụng với vi khuẩn). Một số trường hợp đề kháng tự nhiên. Nhiều loại vi khuẩn có khả năng đề kháng kháng sinh thông qua các thay đổi về mặt di truyền (đột biến, nhận được gen qui định sự đề kháng...) người ta gọi là đề kháng thu được. Các gen kháng kháng sinh có thể lan truyền từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Các gen kháng kháng sinh tạo cho vi khuẩn đề kháng bằng nhiều cách: làm giảm tính thấm của tế bào vi khuẩn ngăn cản kháng sinh thấm vào trong tế bào hay làm rối loạn hoặc ngăn cản việc vận chuyển kháng sinh vào trong tế bào (với một số kháng sinh như tetracyclin, oxacillin...); làm thay đổi đích tác động của kháng sinh làm cho kháng sinh không bám được vào các cấu trúc của vi khuẩn và do vậy, kháng sinh không phát huy được tác dụng (streptocmycin, erythromycin...); vi khuẩn tạo ra các enzym (các men) làm biến đổi hoặc phá hủy cấu trúc hóa học của kháng sinh, do vậy, kháng sinh bị mất tác dụng (như enzyme β-lactamase làm mất tác dụng của kháng sinh nhóm β-lactam...). Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thường xuất hiện sau một thời gian kháng sinh được đưa vào sử dụng. Trải qua hơn 70 năm, từ khi kháng sinh đầu 10 tiên được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn đã xuất hiện đề kháng hết lớp kháng sinh này đến lớp kháng sinh khác và trong cuộc chạy đua giữa việc tìm ra một kháng sinh mới với tốc độ gia tăng sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thì dường như lúc nào vi khuẩn cũng ở thế chủ động. Áp lực chọn lọc tự nhiên và sự đấu tranh sinh tồn ở các loài vi khuẩn đã giúp chúng nảy sinh nhiều khả năng chống lại tác dụng của kháng sinh. Một điều kiện thuận lợi cho sự phát triển các đột biến đó là do có một số lượng vi khuẩn vô cùng lớn tồn tại trong tự nhiên trong khi thời gian mỗi thế hệ lại rất ngắn. Mặt khác, nhờ có các plasmid và transposon mà vi khuẩn có thể truyền được các gen đề kháng từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác, cùng loài hoặc khác loài. Bảng 1.2. Sự phát triển đề kháng kháng sinh của vi khuẩn [15] Kháng sinh Năm sử dụng Năm phát hiện đề kháng Sulfonamid 1930 1940 Penicillin 1943 1946 Streptomycin 1943 1959 Chloramphenicol 1947 1959 Tetracyclin 1948 1953 Erythromycin 1952 1988 Vancomycin 1956 1988 Methicillin 1960 1961 Ampicillin 1961 1973 Cephalosporin 1960 Cuối những năm 1960 Tính kháng thuốc được phát triển rất nhanh ngay sau thời điểm một loại kháng sinh mới được đưa vào sử dụng. Chỉ trong 3 năm, sau khi đưa trimethoprim (TMP) và gentamicin (GEN) vào sử dụng, năm 1972 plasmid kháng thuốc có chứa gen đề kháng các kháng sinh này đã được phát hiện. Điều kỳ lạ là tại sao plasmid của vi khuẩn lại có chứa gen kháng thuốc, ví dụ 11 với TMP, một loại kháng sinh được tổng hợp nhân tạo, mà trong tự nhiên chưa có bao giờ. 1.5.2. Phân loại đề kháng kháng sinh Kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn, nhưng nếu trong môi trường có thuốc kháng sinh ở nồng độ thông dụng mà vi khuẩn vẫn không bị ức chế hoặc vẫn phát triển được, thì được coi là đề kháng. Quan điểm của các nhà lâm sàng có hai loại đề kháng: đề kháng giả và đề kháng thật [15]. * Đề kháng giả: Có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền. Ví dụ: hiện tượng đề kháng của vi khuẩn khi nằm trong các ổ áp xe nung mủ lớn hoặc có tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh không thấm tới được ổ viêm có vi khuẩn gây bệnh nên không phát huy được tác dụng, tương tự là trường hợp có vật cản làm tuần hoàn ứ trệ. Hoặc khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không nhân lên, không chuyển hoá) thì không chịu tác dụng của những thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp chất, ví dụ vi khuẩn lao nằm trong hang lao. Ngoài ra, khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm hay chức năng của đại thực bào bị hạn chế thì cơ thể không đủ khả năng loại trừ được những vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể; vì thế khi không còn thuốc kháng sinh chúng hồi phục và phát triển lại. * Đề kháng thật: Đề kháng thật được chia thành hai nhóm là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được: - Đề kháng tự nhiên: là do cấu trúc di truyền của một số vi khuẩn khi sinh ra đã có khả năng không chịu sự tác động của một số kháng sinh nhất định, ví dụ:Pseudomonas không chịu tác dụng của penicillin hoặc Staphylococcus không chịu tác dụng của colistin. Các vi khuẩn không có vách như Mycoplasma sẽ không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách, ví dụ β-lactam. - Đề kháng thu được: do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng làm cho một vi khuẩn đang từ không trở nên có gen đề 12 kháng. Các gen đề kháng nằm trên nhiễm sắc thể hoặc/và plasmid của vi khuẩn hoặc/và trên transposon. Chúng có thể lan truyền được từ vi khuẩn nọ sang vi khuẩn kia thông qua các hình thức vận chuyển di truyền khác nhau như biến nạp, tải nạp, tiếp hợp và chuyển vị trí (transposition). 1.5.3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Có 4 cơ chế chính: - Làm thay đổi đích tác động của vi khuẩn. - Tạo ra các enzym (làm cho kháng sinh mất hoạt tính). - Làm giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất (ngăn cản kháng sinh xâm nhập vào vi khuẩn), gọi là tính không thấm. -Tạo ra các isoenzym (thay đổi đường chuyển hoá). Hình 1.2. Sơ đồ bốn cơ chế chính của sự đề kháng kháng sinh ở vi khuẩn Nguồn: Hawkey P.M. (1998) [43] Tạo ra các isoenzym Tạo ra các enzym Ngăn cản sự xâm nhập Thay đổi đích tác động Kháng sinh Bơm đẩy (Efflux) 13 Một vi khuẩn kháng kháng sinh thường do phối hợp các cơ chế riêng rẽ kể trên, ví dụ vi khuẩn Gram (-) kháng -lactam là do -lactamase cộng với giảm khả năng gắn PBP (Protein binding penicillin - Protein gắn penicillin) và giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất. Sự đề kháng ngay trong một họ kháng sinh có thể do những cơ chế khác nhau, do những quyết định (determinants) di truyền khác nhau. Những - lactamase là điển hình về sự đa dạng di truyền và chức năng.Sự đề kháng với - lactam có thể là do sinh enzym gây bất hoạt kháng sinh (tiết -lactamase), sự thay đổi đích tác động (thay đổi PBP), hay tính không thấm [47]. 1.6. Tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh Khoảng một thập kỷ trở lại đây vấn đề kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn đã được thông báo nhiều và dày đặc hơn trên các tạp chí chuyên ngành vi sinh, truyền nhiễm. Khác với trước đó, đa phần các bác sỹ rất coi nhẹ đến cụm từ “Vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh” bởi vì lúc đó các kháng sinh được kê theo kinh nghiệm có vẻ vẫn có tác dụng tốt trên hầu hết các chủng vi khuẩn gây bệnh. Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển với các bệnh truyền nhiễm còn chiếm tỷ lệ cao trong cơ cấu bệnh tật như: Nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, đường hô hấp, các bệnh lây truyền qua đường tình dục và nhiễm khuẩn bệnh viện đang là gánh nặng thực sự vì sự gia tăng chi phi do phải bắt buộc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới đắt tiền. Việc kiểm soát các loại bệnh này đã và đang chịu sự tác động bất lợi của sự phát triển và lan truyền tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn. Xu hướng kháng lại các thuốc kháng sinh thường dùng, làm cho thuốc đó không còn tác dụng trên lâm sàng, không còn tác dụng tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh. Khi đó thuốc kháng sinh đang dùng điều trị cho người bệnh không tiêu diệt được vi khuẩn gây bệnh. Việc kháng thuốc kháng sinh là một mối hiểm hoạ to lớn bởi lẽ vi khuẩn gây bệnh sẽ thoải mái 14 lộng hành, phát triển mà không còn sợ hãi trước các vũ khí của con người. Những vi khuẩn kháng thuốc sẽ nhân lên nhanh chóng, lây lan, gây bệnh trước sự bất lực của các bác sỹ. Methicillin được coi là kháng sinh hàng đầu được dùng cho điều trị các nhiễm trùng do S. aureus kháng penicillin. Tuy nhiên, ngay từ những năm đầu của thập niên 60, S. aureus kháng methicillin đã được ghi nhận, và tình trạng đề kháng này bắt đầu ngày càng nặng nề từ giữa thập niên 80. Vancomycin là kháng sinh chọn lựa hàng đầu để điều trị S.aureus kháng methicillin (MRSA), nhưng việc chỉ và sử dụng rộng rãi vancomycin có thể sẽ làm xuất hiện vi khuẩn kháng vancomycin do sự gia tăng áp lực chọn lọc đề kháng. Cho đến nay tại Hoa Kỳ đã có 3 trường hợp S.aureus kháng vancomycin (Vancomycin Resistant S.aureus: VRSA) và 24 trường hợp rải rác trên thế giới xuất hiện S. aureus giảm nhạy cảm với vancomycin (Vancomycin Intermediate S. aureus: VISA)[68]. Kết quả điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do S.aureus kháng methicillin (MRSA) là khó khăn hơn nhiều so với những kết quả từ các chủng methicillin-nhạy cảm. Sự khác biệt là ở chỗ bệnh nhân nhiễm MRSA thường nặng hơn so với những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn khác. Báo cáo đầu tiên trong một bệnh viện Anh, tụ cầu vàng kháng MRSA nhanh chóng lây lan sang các nước khác và chiếm một tỷ lệ ngày càng tăng lên của nhiễm khuẩn bệnh viện. Cũng giống như các chủng kháng penicillin, MRSA được phân lập cũng thường xuyên tạo lên các gen kháng với các kháng sinh khác. Sự lan truyền của các dòng kháng methicillin gợi nhớ đến sự xuất hiện của vi khuẩn kháng penicillin trong năm 1940. Kháng methicillin hiện nay ngày càng được công nhận trong cộng đồng và một điều đáng lo ngại là tỷ lệ tử vong ngày càng cao. 15 Fluoroquinolones ban đầu đã được giới thiệu để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram (-), trong những năm 1980. Tuy nhiên, do phổ vi khuẩn Gram (+), nó cũng đã được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do phế cầu và tụ cầu. Kháng quinolone trong S.aureus xuất hiện một cách nhanh chóng, nổi bật hơn trong số các chủng kháng methicillin. Kết quả là, khả năng sử dụng fluoroquinolones để điều trị Staphylococcusđã giảm đáng kể. Vancomycin được sử dụng như một lựa chọn thay thếtrong điều trị nhiễm khuẩn những chủng tụ cầu kháng methicillin. Kháng vancomycin lần đầu tiên được báo cáo là một chủng thuộc loài Staphylococcus haemolyticus.Năm 1997, báo cáo đầu tiên S.aureus kháng vancomycin (VISA) đến từ Nhật Bản sau đó đã được báo cáo từ các nước khác với nhiều trường hợp khác[40]. Theo báo cáo của Trung tâm Phòng chống Bệnh tật Châu Âu (ECDC), hằng năm ở Châu Âu có trên 25.000 bệnh nhân chết vì nhiễm phải vi khuẩn đa kháng thuốc. Các vi khuẩn kháng thuốc như MRSA, vi khuẩn tiết ESBL tăng lên rõ rệt hằng năm. Cũng theo ECDC, vi khuẩn tiết ESBL đã tăng 6 lần trong vòng 4 năm từ 2005 đến 2009. Các vi khuẩn gây bệnh thường gặp trong bệnh viện ở Việt Nam theo báo cáo của ASTS (Chương trình theo dõi kháng kháng sinh) của nước ta năm 2006 bao gồm các vi khuẩn: E.coli, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella, A.baumannii, tụ cầu vàng Cho tới nay, sau gần 10 năm cơ cấu vi khuẩn trên vẫn không thay đổi. Tuy nhiên, tại các bệnh viện lớn như Bệnh viện Bạch mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện TWQĐ 108, Bệnh viện TW Huế các vi khuẩn nêu trên đã có tỷ lệ kháng rất cao với các kháng sinh thường dùng, cụ thể là với E.coli các kháng sinh hay sử dụng để điều trị là gentamicin và cefotaxim đã bị kháng lần lượt là 51% và 50,3%. Tụ cầu vàng kháng methiciline là 41,7%, đây chính là các chủng MRSA [11]. Đặc biệt với A.baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng 16 bệnh viện hàng đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng kháng sinh đã ở mức báo động đỏ cụ thể là với hơn 3.000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện cho 3 miền Bắc, Trung, Nam trong năm 2012-2013. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có tỷ lệ kháng cao với hầu hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh viện (tỷ lệ kháng trên 70% ở 13 trên tổng số 15 loại kháng sinh được thử nghiệm). Trong đó tỷ lệ kháng với nhóm carbapenem với 2 đại diện imipenem và meropenem lần lượt là: 76,5% và 81,3%. Nhóm cephalosporin kháng trên 80%, trong đó kháng 83,9% với cefepim, 86,7% với ceftazidin, 88% với cefotaxim, 93,1% với ceftriaxone [14]. Một nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và cộng sự tại 7 phòng thí nghiệm vi sinh của 7 bệnh viện tham gia nghiên cứu: Bệnh viện Đa Khoa Đà Nẵng, Bệnh viện Đa Khoa Cần Thơ, Bệnh viện An Bình, Bệnh viện Nguyễn Tri Phương, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, Bệnh viện Nhi Đồng 1, và Bệnh viện Chấn thương chỉnh hình Trần Hưng Đạo cho thấy:trên 235 chủng S.aureus phân lập được, trong đó có 110 chủng kháng methicillin (MRSA) và 125 chủng nhạy methicillin (MSSA). Như vậy tỷ lệ MRSA trong các chủng vi khuẩn S.aureusnghiên cứu là 47%[24]. Các vi khuẩn gây bệnh cơ hội hiện đang được biết đến như P.aeruginosa đã được biết tới trong suốt lịch sử của nó dựa trên màu xanh lá cây. Sédillot năm 1850 là người đầu tiên quan sát thấy sự đổi màu của băng vết thương phẫu thuật. Các sắc tốtạo màu xanh được chiết xuất bởi Fordos vào năm 1860 và vào năm 1862 Lucke là người đầu tiên biết được sắc tố này do các sinh vật hình que tạo ra. P.aeruginosa đã không được phân lập thành công cho tới năm 1882, khi Carle Gessard báo cáo trong một ấn phẩm mang tên "On the Blue and Green - Màu sắc của Băng" sự phát triển của sinh vật từ các vết thương ở da của hai bệnh nhân có mủ màu xanh lá cây. Trong một số báo cáo bổ sung giữa năm 1889 và 1894, P.aeruginosa (Bacillus pyocyaneus) 17 được mô tả như là tác nhân gây tình trạng có mủ màu xanh lá cây trong vết thương của bệnh nhân. Một nghiên cứu của Freemannăm 1916 đã cho thấy rõ hơn về các đường lây nhiễm phổ biến của P.aeruginosa dẫn đến nhiễm trùng cấp tính hoặc mãn tính. P.aeruginosa là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễmkhuẩn bệnh viện.Chúng gây nên những bệnh lý với nhiều mức độ khác nhau như viêm phổi, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn huyết nặng với tỷ lệ tử vong khá cao. Ở Mỹ, theo báo cáo của hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia, P.aeruginosađứng thứ hai trong số tất cả các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện liên quan đến bệnhviêm phổi. Tỷ lệ P.aeruginosa gây nhiễm khuẩn bệnh viện đã tăng dần trong những năm gần đây trên thế giới và cả Việt Nam. Cùng với sự gia tăng về tỷ lệ nhiễm khuẩn là sự gia tăng về khả năng kháng kháng sinh, đặc biệt là kháng với carbapenem. Theo báo cáo mới nhất của CDC ước tính ở Hoa Kỳ, hơn hai triệu người bị bệnh mỗi năm, trong đó có ít nhất 23.000 người chết do vi khuẩn kháng kháng sinh và có khoảng 51.000 ca nhiễm bệnh liên quan đến P.aeruginosa. Trong đó có hơn 6.000 (13%) là đa kháng thuốc, với khoảng 400 ca tử vong do nhiễm trùng [29]. Theo một kết quả nghiên cứu tại Vương quốc Anhcủa Pitt TL (2003), 50% số chủng P. aeruginosa kháng gentamicin, 39% kháng ceftazidime, 32% khángpiperacillin và 30% kháng ciprofloxacin [64]. P.aeruginosa là một vi khuẩn có mặt ở khắp mọi nơi, trong nhiều môi trường khác nhau, có thể được phân lập từ các nguồn sống khác nhau, bao gồm cả thực vật, động vật và con người.Khả năng của P.aeruginosa tồn tại trên nhu cầu dinh dưỡng tối thiểu và chịu đựng một loạt các điều kiện vật lý đã cho phép sinh vật này tồn tại trong cả hai môi trường cộng đồng và bệnh viện. Trong bệnh viện, P.aeruginosa có thể được phân lập từ các thiết bị hô hấp trị liệu, thuốc sát trùng, xà phòng, chậu rửa, giẻ lau sàn, thuốc men, và vật 18 lý trị liệu và các hồ thủy liệu pháp... nơi mà vi khuẩn này phát triển trên cả bể bơi, bồn tắm, đất, rau quả P.aeruginosacó tỷ lệ đề kháng cao nhấtđối với các fluoroquinolones, tỷ lệ đề kháng với ciprofloxacin và levofloxacin từ 20 đến 35%.Tỷ lệ cao nhất được báo cáo cho các chủng phân lập được từ những bệnh nhân điều trị trong ICU.P.aeruginosa phân lập từ bệnh nhân ICU cũng có xu hướng tỷ lệ kháng β-lactamcao hơn đối với các bệnh nhân mới nhập viện.Trong số các aminoglycosid, hầu hết các nghiên cứu đã tập trung vào gentamicin, với tỷ lệ kháng từ 12 đến 22%.Tỷ lệ kháng thấp hơn đối với tobramycin và amikacin trong hầu hết các nghiên cứu[62]. Nghiên cứu từ năm 2001 đến 2006 củaBrooklyn N.Y cho thấy, tỷ lệ không nhạy cảmcủaP.aeruginosa phân lập được dao động trong khoảng 27- 29% đối với cefepime, 30-31% đối với imipenem, 23% đối với meropenem và 41-44% cho ciprofloxacin. Không chỉ là tỷ lệ kháng thuốc cá nhân hoặc nhóm thuốc một mối quan tâm, nhưng sự phổ biến của các chủng đa kháng thuốc (kháng với ba hoặc nhiều nhóm thuốc) là một thách thức nghiêm trọng hơn điều trị. Một giám sát quốc gia của 13.999 chủng P.aeruginosa phân lập từ bệnh nhân ICU cho thấy kháng đa thuốc tăng đáng kể, từ 4% năm 1993 lên 14% vào năm 2002. Để so sánh, một nghiên cứu giám sát ICU đánh giá trên 37.000 chủng P.aeruginosa phân lập 1997-2002 và báo cáo tỷ lệ nhiễm của các chủng đa kháng từ 13% đến 21%. Báo cáo của Flamm và cộng sự đánh giá tỷ lệ đa kháng của P. aeruginosalà khác nhau, 23-26% trong số 52.000 chủng thuộc loài P.aeruginosaphân lập tại Hoa Kỳ từ 1999 đến 2002. Tỷ lệ cao nhất của các chủng đa kháng thuốc đã được quan sát giữa các phân lập từ bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới, trong khi đó tỷ lệ thấp nhất được quan sát giữa các phân lập từ bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên[67]. 19 Các tác giả Hoàng Doãn Cảnh, Vũ Lê Ngọc Lan và cộng sự đã tiến hành khảo sát tỷ lệ kháng kháng sinh và xác định khả năng sản xuất carbapenemase từ 28 chủng P.aeruginosa phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm tạiViện Pasteur TP Hồ Chí Minh. Kết quả cho thấy có48,2% bệnh nhânnhiễmP.aeruginosalà những bệnh nhân lớn tuổi, chủ yếu từ 50 tuổi trở lên. P.aeruginosa kháng lại tất cả các loại kháng sinh với tỷ lệ khá cao (trên 40%),đặc biệt một tỷ lệ kháng khá cao với IPM (46,2%). Chỉ một tỷ lệ nhỏ kháng lại CS(10,7%) và 17,9% số chủng P.aeruginosa có khả năng sản xuất carbapenemase kháng lại cáckháng sinh thuộc nhóm carbapenem[2]. Thuốc kháng sinh được coi là một giải pháp cho loài người trong điều trị các bệnh do nhiễm vi khuẩn. Nhờ có thuốc kháng sinh mà chúng ta có thể kiểm soát được nhiều dịch bệnh. Tuy nhiên, hiện nay con người đang sử dụng kháng sinh chưa thật hợp lý, chính điều này đang dẫn nhanh tới tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn. 1.6.1. Tình hình nghiên cứu tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL và mức độ đề kháng kháng sinh 1.6.1.1. Tình hình nhiễm vi khuẩn sinh ESBL trên thế giới ESBL là một vấn đề được quan tâm trên toàn thế giới. Hiện tượng ESBL bắt đầu xuất hiện ở Tây Âu nơi các kháng sinh β-lactam phổ rộng được sử dụng đầu tiên trên lâm sàng. Sau đó không lâu ESBL đã được phát hiện ở Mỹ và Châu Á. Vi khuẩn sinh ESBL lần đầu tiên phát hiện ở Châu Âu vào năm 1983 ở Đức và Anh [50, 54]. Vụ dịch lớn đầu tiên xảy ra ở Pháp vào năm 1986 trên 54 bệnh nhân tại 3 khoa Hồi sức cấp cứu và lây truyền sang khoa khác [60]. Vào những năm 1990, 25 - 35% trường hợp nhiễm trùng bệnh viện do K. pneumoniae phân lập tại Pháp có sinh ESBL. Tại miền Bắc nước Pháp, tỷ lệ K.pneumoniae có sinh ESBL giảm từ 19,7% vào năm 1996 xuống còn 7,9% 20 vào năm 2000. Cũng vào năm 2000 có 30,2% Enterobacter aerogenes được phân lập có sinh ESBL. Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy, tỷ lệ vi khuẩn K.pneumoniae được phân lập có sinh ESBL có thể thấp hơn một số vùng thuộc Tây Âu, nhưng lại tăng ở Đông Âu. Có những thay đổi về địa lý trong sự xuất hiện của ESBL tại các nước thuộc Châu Âu. Trong một quốc gia, sự xuất hiện cũng thay đổi từ bệnh viện này sang bệnh viện khác [60]. Theo một nghiên cứu được tiến hành ở 24 đơn vị săn sóc đặc biệt ở phía vùng Tây và Bắc Âu cho thấy, trong tổng số 433 chủng vi khuẩn phân lập được, có 25% chủng Klebsiella sppcó mang ESBL [30]. Một nghiên cứu khác, thực hiện ở hơn 100 đơn vị chăm sóc đặc biệt tìm thấy tỷ lệ hiện mắc của Klebsiella spp. có mang ESBL thay đổi từ 3% (Thụy Điển) đến 34% (Bồ Đào Nha). Còn ở Thổ Nhĩ Kỳ, trong 193 chủng Klebsiella spp phân lập được, tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL là 58% [60]. Ở Hà Lan, một nghiên cứu thực hiện tại 11 phòng thí nghiệm cho thấy tỷ lệ chủngE.colivà K. pneumoniaecó ESBL thấp hơn 1% [54]. Ở Mỹ, theo NNISS (National Nosocomial Infections Surveillance System), so sánh năm 2003 với giai đoạn 1998 - 2002 cho thấy tỷ lệ kháng thuốc của P.aeruginosa tăng 9% với quinolon, tăng 20% với các cephalosporin thế hệ 3 và tăng 15% với imipenem; tỷ lệ kháng thuốc của K.pneumoniae tăng 47% với các cephalosporin thế hệ 3 [57]. Theo một nghiên cứu tại một đơn vị chăm sóc đặc biệt ở Bắc Mỹ, tỷ lệ K.pneumoniae giảm nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 3 khoảng 13%. Năm 1989, chủng K.pneumoniae sinh TEM-10 phát hiện được ở Mỹ, sau đó xuất hiện các chủng sinh TEM-12, TEM-26, SHV. Mới đây CTX-M cũng gặp ở Mỹ, Canada . Còn tại các nước khu vực Mỹ Latin, 45% K.pneumoniae và 8,5% E.coli sinh ESBL [30, 54]. Ở các Bệnh viện của Nam Phi, năm 1998-1999 có 36,1% chủng 21 K. pneumoniae sinh ESBL. ESBL xuất hiện ở Nam Phi chủ yếu là loại TEM và SHV, còn nhiễm trùng bệnh viện do P.aeruginosabiểu lộ GES-2 [45]. Ở Australia khoảng 5% K.pneumoniae có sản xuất ESBL phân lập được ở các bệnh viện. Tại Châu Á, cũng có sự thay đổi về tỷ lệ K.pneumoniae vàE.coli có sản xuất ESBL giữa các nước. Cụ thể là 4,8% ở Hàn Quốc, đến 8,5% ở Đài Loan, 12% ở Hồng Kôngvà 23,3% ở Indonesia [35,58]. Tại Trung Quốc, năm 1988 phân lập được K.pneumoniae sinh SHV-2, đến năm 1994 các vi khuẩn khác sinh SH-2 cũng đã được báo cáo. Năm 1997-1998 tại Bệnh viện Bắc Kinh, trong số các mẫu cấy máu phân lập được có 27%E.coli và K.pneumoniaesinh ESBL. Nghiên cứu quốc tế của Girlich D và cộng sự năm 2005 cho thấy,có khoảng 5-8% E.coli sinh ESBL ở Hàn Quốc, Nhật Bản, Malaysia, Singapore. Tỷ lệ 12-24% E.coli sinh ESBL ở Thái Lan, Đài Loan, Philippine, Indonesia. Tại Nhật Bản, K.pneumoniae sinh ESBL chiếm tỷ lệ 5%, còn tỷ lệ chung của Châu Á thay đổi từ20-50% tùy theo hoàn cảnh mỗi nước[41, 60]. Theo kết quả nghiên cứu MYSTIC về vấn đề sử dụng kháng sinh ở Ấn Độ năm 2000 - 2001, có gần 60% trực khuẩn Gram (-) sinh ESBL [48]. Theo chương trình giám sát xu hướng đề kháng kháng sinh trên toàn thế giới (SMART) năm 2003, tình hình vi khuẩn tiết ESBL có tỷ lệ phân bố theo khu vực như sau: K.pneumoniae ở Châu Á - Thái Bình dương (18%), Châu Âu (11%), Trung Đông (20%), Mỹ (7%). E. coli tiết ESBL ở vùng Châu Á - Thái Bình dương (17%), Châu Âu (5%), Trung Đông (13%), Châu Mỹ Latin (10%) và Mỹ (3%) [25], [26], [59]. Nghiên cứu SMART từ năm 2002 đến năm 2006 đã cho thấy E.coli và K.pneumoniae phân lập từ các nhiễm khuẩn ổ bụng vùng Châu Á - Thái Bình dương có tỷ lệ sinh ESBL ngày càng gia tăng [35]. 22 Hình 1.3. Tỷ lệ sinh ESBL theo SMART 2002 - 2006 Nguồn: Chen WY, Jang TN, Huang CH, Hsueh PR (2009)[35]. 1.6.1.2. Tình hình nhiễm ESBL tại Việt Nam Tại Việt Nam theo số liệu của chương trình quốc gia giám sát độ nhạy cảm với kháng sinh (Antibiotic Susceptibility Testing Surveillance - ASTS), cùng Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Bạch Mai (2005) và dữ liệu từ các bệnh viện nhiều nơi gửi về. Báo cáo tại Hội thảo khoa học lần thứ I GARP-Việt Nam cũng nêu rõ: qua chương trì