Bài giảng Glucocorticoid - Lạm dụng và xử trí các biến chứng cai

1 GLUCOCORTICOID LẠM DỤNG VÀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CHỨNG CAI BS. TRẦN HỮU HIỀN CAO HỌC NỘI 2014 – 2016 ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH NỘI DUNG 2  Lịch sử thuốc corticocoid  Cấu trúc tuyến thượng thận  Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận  Cơ chế tác động, cấu trúc, liều tương đương của corticoid  Tác dụng của glucocorticoid  Chỉ định của glucocorticoid  Tác dụng phụ của glucocorticoid  Kém phát triển ở trẻ em do GC  Loãng xương do GC  Cai GC LỊCH SỬ THUỐC CORTICOID 3 1855 – Bệnh Addison 1856 – Vai trò của tuyến thượng thận cho sự sinh tồn 1930 – Cấu trúc tuyến thượng thận 1932 – Hội chứng Cushing 1949 – Hench và cộng sự (sử dụng corticoid trong viêm khớp dạng thấp) 1952 – Phát hiện ra aldosterone Cấu trúc tuyến 4 thượng thận Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008 Trục hạ đồi – tuyến 5 yên – tuyến thượng thận J. Larry Jameson, editor. Harrison’s Endocrinology. 2nd Edition. 2010 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOID 6 7 Quá trình sinh tổng hợp glucocortic oid Dao động nồng độ ACTH và glucocorticoid 8 (11-OHCS) trong huyết tương cả ngày J Clin Endocrinol Metab.1971;32:266 Tác dụng của glucocorticoid: ức chế miễn 9 dịch và kháng viêm Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition Cơ chế kháng viêm của corticoid 10 Tác dụng của glucocorticoid: 11 chuyển hóa  - Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói. - Ở gan: tạo glucose từ acid amin và glycerol, chuyển glucose thành glycogen. - Tăng dự trữ mỡ và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng tròn (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi.  - Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thể mineralcorticoid) và tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận (thụ thể GC) Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Dược lực và liều tương đương các thuốc 12 corticoid Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition 13 CHỈ ĐỊNH DÙNG GLUCOCORTICOID Điều trị thay thế khi thiếu hormone 14 Suy vỏ thượng thận mạn tính (nguyên phát và thứ phát) Suy vỏ thượng thận cấp tính Tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Điều trị viêm 15  Viêm khớp dạng thấp  Lupus ban đỏ hệ thống  Hội chứng thận hư  Hen phế quản  COPD Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Điều trị nhiễm khuẩn 16  Viêm phổi do Pneumocystis carinii trong bệnh AIDS  Viêm màng não do Haemophilus influenza loại B  Viêm gan virus  Tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm khuẩn  Sốc nhiễm trùng Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Bệnh ác tính 17  Bệnh Hodgkin  Bệnh bạch cầu cấp dong lymphô  Đa u tủy  U não nguyên phát  Nôn do hóa trị  Phù não do di căn  Bệnh giảm tiểu cầu  Phá hủy hồng cầu tự miễn Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Các bệnh khác 18  Sốc phản vệ  Mày đay  Bệnh huyết thanh  Viêm loét đại tràng  Bệnh Crohn  Bệnh u hạt  Bệnh về da và mắt  Bệnh viêm đa cơ  Tổn thương cột sống và đột quỵ  Chống thải ghép cơ quan Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC 19  Suy giảm miễn dịch  Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp glucose ("đái tháo đường steroid"); thận trọng ở những người có bệnh đái tháo đường  Mỏng da, dễ bầm tím  Giảm canxi do giảm hấp thu canxi ở ruột*  Loãng xương do steroid: giảm mật độ xương (loãng xương, hoại tử xương, nguy cơ gãy xương cao hơn, lành xương chậm hơn) *Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4 TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC 20  Tăng cân do tăng lắng đọng chất béo ở tạng và thân người (béo phì) và kích thích sự thèm ăn  Tăng cortisol máu với việc sử dụng kéo dài và / hoặc quá nhiều (còn được gọi là hội chứng Cushing ngoại sinh)  Suy giảm trí nhớ và sự chú ý*  Suy thượng thận (nếu sử dụng trong thời gian dài và dừng lại đột ngột mà không giảm liều)  Thoái hóa cơ (phân giải protein), yếu cơ, giảm khối lượng cơ bắp và sửa chữa  U mỡ (lipomatosis) trong khoang ngoài màng cứng** *Neurology 47 (6): 1396–402 **Endocrinol. Metab. 11 (3): 86–90 TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC 21  Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần)  Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt  Chậm tăng trưởng, chậm dậy thì  Tăng axit amin huyết tương, tăng hình thành urê, giảm nitơ  Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu  Đục thủy tinh thể KÉM PHÁT TRIỂN Ở TRẺ EM DO GC 22 TẦM VÓC THẤP (SHORT STATURE) 23 Ở TRẺ EM  Cơ chế: ức chế tác dụng phát triển xương và sụn của somatomedin  Khắc phục:  Hạn chế kê đơn glucocorticoid cho trẻ em  Chỉ dung liều thấp trong thời gian ngắn  Nếu phải dung kéo dài thì dùng liều cao, cách ngày thay thế liều hằng ngày giảm rõ rệt các tác dụng phụ ở trẻ* *Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Sep;25(3):699-717. Ảnh hưởng đến phát triển não bộ 24 Dùng glucocorticoid (GC) nhiều lần của mẹ lúc mang thai làm tăng nguy cơ sinh non, ảnh hưởng xấu đến tăng trưởng thai nhi và giảm chu vi vòng đầu. Acta Paediatr. 2011 Mar;100(3):364-9 Ảnh hưởng đến phát triển não bộ 25 Thai nhi tiếp xúc nhiều với GC trong giai đoạn phát triển quan trọng của não có thể làm thay đổi hệ viền (chủ yếu là vùng hải mã - hippocampus), dẫn đến ảnh hưởng lâu dài đối với nhận thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối hợp của hệ thống thần kinh thực vật. Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109. Ảnh hưởng đến phát triển não bộ 26  Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn tính ở trẻ đẻ non, đặc biệt là dexamethasone, đã được chứng minh là gây ra sự suy giảm phát triển thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não.*  Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethasone sau khi sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh.**  Như vậy, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, có đủ bằng chứng để khuyên thận trọng việc sử dụng GC trong giai đoạn chu sinh *Neonatology. 2010;98(4):289-96. **J Pediatr. 2007 Apr;150(4):351-7. Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109. LOÃNG XƯƠNG DO GC 27 CƠ CHẾ LOÃNG XƯƠNG DO GC 28  Glucocorticoid tăng tái hấp thu xương, làm giảm sự hình thành xương, làm giảm hấp thu canxi ở ruột, thận và làm tăng bài tiết canxi.  Điều trị glucocorticoid được liên quan nguy cơ đáng kể cho sự mất xương, gãy xương và gãy xương xảy ra ở các giá trị mật độ chất khoáng trong xương cao hơn xảy ra ở sau mãn kinh bị loãng xương. ĐÁNH GIÁ LOÃNG XƯƠNG DO GC 29  Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2,5-7,5 mg (dùng hàng ngày) hoặc tương đương với liều này.*  Lâm sàng: loãng xương do GC cũng giống như các nguyên nhân khác của bệnh loãng xương. Thông thường, không có biểu hiện lâm sàng cho đến khi có một vết nứt.  Bất cứ bệnh nhân dùng bất cứ liều glucocorticoid với thời gian ≥3 tháng cần đánh giá  Đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng cho gãy xương  Mật độ khoáng xương (DXA) của hông và cột sống  Đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D *J Bone Miner Res. 2001 Jan;16(1):104-12. DỰ PHÒNG LOÃNG XƯƠNG DO GC 30  Liều và thời gian điều trị GC càng thấp và càng ngắn càng tốt, bởi vì ngay cả liều thay thế có thể gây ra mất xương.  Bệnh nhân cần được khuyến khích các bài tập chịu trọng tải để chống lại sự mất xương và teo cơ.  Bệnh nhân nên tránh hút thuốc, uống rượu quá mức và có biện pháp để ngăn ngừa té ngã.  Đối với bệnh điều trị GC kéo dài với thời gian ≥3 tháng, nên bổ sung canxi và vitamin D: 1.200 mg canxi nguyên tố hàng ngày, tổng cộng chế độ ăn uống bổ sung, và 800 IU vitamin D mỗi ngày.* *Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Nov;62(11):1515-26 LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ 31 LOÃNG XƯƠNG DO GC  Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, lựa chọ hàng đầu là bisphosphonates.  Nên chọn alendronate* hoặc risedronate** uống mỗi tuần. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả ở phụ nữ và nam giới của hai thuốc này so với các bisphosphonates khác .  Axit zoledronic tiêm tĩnh mạch là lựa chọn cho bệnh nhân không dung nạp được bisphosphonates uống *J Rheumatol. 2009 Aug;36(8):1705-14 **Arthritis Rheum. 1999 Nov;42(11):2309-18. LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ 32 LOÃNG XƯƠNG DO GC  Hormone cận giáp không là thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị hoặc phòng ngừa bệnh loãng xương do glucocorticoid vì chi phí cao và sự sẵn có của các thuốc khác.  Estrogen không còn được coi là một loại thuốc hàng đầu phòng chống loãng xương sau mãn kinh. Bởi vì:  Các thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh đã cho thấy sử dụng lâu dài kết hợp estrogen-progestin uống không làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành như đã được mong đợi dựa trên các nghiên cứu quan sát.*  Ngoài ra, liệu pháp phối hợp làm tăng nguy cơ ung thư vú, đột quỵ, và huyết khối tĩnh mạch. *JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33. CAI GLUCOCORTICOID 33 ĐÁNH GIÁ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN 34 THƯỢNG THẬN (HPA) Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ GC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN 35 CÓ KHẢ NĂNG SUY GIẢM TRỤC HPA  Bất cứ ai đã nhận được một liều glucocorticoid tương đương với hơn 20 mg prednisone một ngày trong hơn ba tuần  Bất cứ ai đã nhận được một liều buổi tối / trước đi ngủ prednisone trong một vài tuần  Bất kỳ bệnh nhân có xuất hiện dạng Cushing CÁC YẾU TỐ CẦN ĐÁNH GIÁ KHI 36 CAI GC  Các yếu tố tuổi tác, bệnh đồng phát, mức độ nguy hiểm và khả năng bùng phát của bệnh nền  Các bệnh phải ổn định để giảm liều dần đến liều thích hợp  Các yếu tố tâm lý  Nếu thời gian dung thuốc dưới 3 tuần có thể ngừng đột ngột  Dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều tháng vẫn phải giảm liều trước khi ngưng Ann Intern Med. 1976 Mar;84(3):304-15. CHỈ ĐỊNH CAI GC 37  Tác dụng phụ, chẳng hạn như bệnh loãng xương cột sống thắt lưng hoặc tăng huyết áp, trở nên nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được bằng thuốc  Hai biến chứng cần ngưng GC hoặc giảm với liều sinh lý, chứ không giảm dần:  Loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc chống loạn thần  Herpesvirus gây ra viêm loét giác mạc, có thể nhanh chóng dẫn thủng giác mạc và mù lòa vĩnh viễn CHẾ ĐỘ GIẢM LIỀU GC 38  5-10 mg / ngày mỗi 1-2 tuần từ một liều ban đầu trên 40 mg prednisone hoặc tương đương cho mỗi ngày.  5 mg / ngày mỗi 1-2 tuần ở liều prednisone giữa 40 và 20 mg / ngày.  2,5 mg / ngày mỗi 2-3 tuần ở liều prednisone giữa 20 và 10 mg / ngày.  1 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone giữa 10 và 5 mg / ngày.  0,5 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone từ 5 mg / ngày xuống. SO SÁNH GIẢM LIỀU PREDNISOLONE KÉO DÀI 39 VÀ GIÁN ĐOẠN Ở TRẺ EM MẮC HC THẬN HƯ  Một thử nghiệm đánh giá 46 trẻ em bị hội chứng thận hư và được điều trị với liều cao prednisolone (60 mg /m2 mỗi ngày)  Giảm liều dần được thực hiện hơn tám tuần hoặc năm tháng.  29 trẻ trong nhóm giảm liều ngắn nhận 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, tiếp theo là 40 mg / m2 mỗi ngày ba ngày một tuần trong bốn tuần. Prednisolone sau đó đã bị dừng.  17 trẻ trong nhóm giảm liều dài nhận được 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, 60 mg / m2 mỗi ngày cách ngày trong bốn tuần, sau giảm dần bằng 10 mg / m2 mỗi ngày mỗi bốn tuần qua năm tháng.  Kết quả: số bệnh nhân bị tái phát với các hội chứng thận hư trong vòng sáu tháng sau khi giảm liều cao hơn đáng kể ở nhóm giảm liều nhanh chóng. J Pediatr. 1988 Jan;112(1):122-6.