Bài giảng Một số ví dụ về bệnh phân tử

1MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ BỆNH PHÂN TỬ 21. Operon 1962, Jacop – Monod nêu lên khái niệm Operon. Một operon gồm: - Một số gen cấu trúc : Gen →mRNA → (Protein) men 31. Operon - Promotor: + Điều khiển sự phiên mã của gen cấu trúc + Đứng trước gen cấu trúc đầu tiên + RNA polymerase gắn kết với Promotor → phiên mã gen cấu trúc 41. Operon Operator: - Một đoạn DNA “gối” lên đầu 3’ của promotor hoặc đôi khi đầu 5’ của gen cấu trúc đầu tiên. 51. Operon - Gen điều khiển (r- regulator gene) sự phiên mã của các gen cấu trúc của operon. + Có promotor riêng + Gen điều khiển → mRNA ngắn → protein điều khiển → gắn kết với operator – điều khiển sự phiên mã của gen cấu trúc. Gen r → chất kìm hãm (r) hoặc chất hoạt hóa (A) 6Mô hình một operon Gen cấu trúc Protein điều khiển Chuỗi phản ứng sinh hóa Chất tiền thân Sản phẩm trung gian Sản phẩm 7Operon cảm ứng Không có mặt chất tiền thân Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm hoạt động Các gen cấu trúc Không phiên mã Gen điều khiển Không liên kết 8Operon cảm ứng Có mặt chất cảm ứng (chất tiền thân) Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm bất hoạt Chất kìm hãm không liên kết với operator Sự phiên mã và giải mã Chất tiền thân V Chất trung gian Sản phẩm W Gen điều khiển Chất kìm hãm hoạt động 9Operon lac của E.coli Chất kìm hãm hoạt động Sự phiên mã và giải mã Gen điều khiển lac Không phiên mã Không có mặt lactose 10 Operon lac của E.coli Có mặt lactose Gen điều khiển lac Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm không liên kết với operator Sự phiên mã và giải mã 11 Operon kìm hãm  Bình thường Chất kìm hãm bất hoạt Chất kìm hãm không liên kết được với operator Sự phiên mã và giải mã Chất tiền thân T Chất trung gian Sản phẩm U Gen điều khiển Sự phiên mã và giải mã 12 Operon kìm hãm  Nhiều sản phẩm (U) Sự phiên mã và giải mã Gen điều khiển Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm bất hoạt Chất kìm hãm hoạt động Sản phẩm U liên kết với chất kìm hãm Không phiên mã Không liên kết 13 Operon trp của E.coli  Tryptophan thấp Gen điều khiển trp Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm bất hoạt Sự phiên mã và giải mã 14 Operon trp của E.coli  Tryptophan cao Sự phiên mã và giải mã Chất kìm hãm hoạt động Không phiên mã 15 2. Bệnh phân tử Gồm 2 nhóm: - Bệnh của phân tử không phải là men. - Bệnh của phân tử là men. 16 2. 1. Bệnh của phân tử không phải là men - Gồm các bệnh của hemoglobin (Hb), các yếu tố đông máu, protein huyết thanh, hormon Bệnh Hb: Có khoảng 100 bệnh do nhiều loại đột biến. Bệnh có tính chất chủng tộc + DT rõ rệt 17 2. 1. Bệnh của phân tử không phải là men 2.1.1. Bệnh của Hb: - Cấu tạo của Hb ở người: Hb= Globin + Hem -Globin là thành phần thay đổi: 4 chuỗi polypeptide:α,β,γ,δ. -Hem ít bị biến đổi 18 2.1.1. Bệnh của Hb: - Ở bào thai + sơ sinh (HbF) HbF : 2 chuỗi α + 2 chuỗi γ(α2 γ2) → tháng thứ 6 HbF giảm dần, thay bằng HbA - Ở người trưởng thành (HbA) HbA1 : 2 chuỗi α + 2 chuỗi β(α2β2) HbA2: 2 chuỗi α + 2 chuỗi δ(α2δ2) 19 2.1.1. Bệnh của Hb:  Cơ chế điều chỉnh sự tổng hợp Hb: Gồm 2 hệ operon có liên quan nhau: + Hệ operon 1: Các gen cấu trúc tổng hợp chuỗi β+δ và gen điều chỉnh R2 của hệ operon 2. 20 2.1.1. Bệnh của Hb: Hệ operon 2: gen cấu trúc của chuỗi γ Hai hệ operon này hoạt động liên hệ nhau. Gen cấu trúcα nằm ở hệ thống operon khác và hoạt động liên tục dù ở bào thai hay giai đoạn trưởng thành. 21 2.1.1. Bệnh của Hb: Ở bào thai người 22 2.1.1. Bệnh của Hb: Ở người lớn 23 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin - Các acid amin bị thay thế đa số thuộc chuỗi β, một số ít thuộc chuỗi α. - Gây chứng thiếu máu trầm trọng. 24 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin  Bệnh HbS – hồng cầu hình liềm - Đột biến thay thế acid amin thứ 6 của chuỗi β: Acid glutamic → valin (codon GAA/GAG → GUA/GUG ) (A → U). -DT trội không hoàn toàn: + SS: thiếu máu nặng + Ss: không có dấu hiệu trên lâm sàng (HbA + HbS) 25  Bệnh HbS – hồng cầu hình liềm HC hình liềm: HC dễ vỡ → máu có độ nhớt tăng → tắc mao mạch → nhồi máu nội tạng → chết ở tuổi nhỏ từ 3 tháng đến 2 tuổi. 26 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin  Bệnh HbS – hồng cầu hình liềm - Phổ biến ở châu Phi – nơi có nạn dịch sốt rét 27 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin  Bệnh HbC - Đột biến thay thế acid amin thứ 6 của chuỗi β: Acid glutamic → lysin. GAA/GAG → AAA/AAG GAA → AAG -Nhẹ hơn HbS -Đồng hợp tử CC: thiếu máu, tiêu huyết nhẹ, có nhiều HC hình bia + 1 ít HC nhỏ 28 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin  Bệnh HbC -Cc : không có dấu hiệu lâm sàng (nhiều HbA + HbC) -Bệnh chủ yếu ở Tây Phi và Nam Mỹ. 29 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế acid amin  Bệnh HbE -Đột biến thay thế acid amin thứ 26 của chuỗi β: Acid glutamic → lysin. Cơ chế sinh bệnh giống HbC -Nhẹ hơn HbS - Đồng hợp tử EE: HC nhỏ + gia tăng số lượng HC. -Thường gặp ở ĐNÁ và VN 30  Tính kháng sốt rét của bệnh Hb - Các bệnh HbS, HbC, HbE, HbT đều làm tăng sức đề kháng với KST sốt rét Plasmodium. Ở vùng có dịch sốt rét: DHT ít bị sốt rét + Plasmodium trong máu cũng ít hơn người bình thường. Sự thay đổi cấu trúc Hb cản trở sự phát triển của Plasmodium → Kháng được bệnh sốt rét 31 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế một vài chuỗi polypeptide  Bệnh Thalassemia (thiếu máu vùng biển – thiếu máu Cooley) -Rối loạn tổng hợp HbA → ức chế tổng hợp chuỗi αhoặcβ. -Di truyền trội không hoàn toàn. (TT nặng, Tt TB hoặc nhẹ) -Có 2 dạng: Thalassemia α + Thalassemia β 32 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế một vài chuỗi polypeptide  Bệnh Thalassemia β: (Bệnh Hb bào thai) -HC : HbF + HbA2 - Cơ chế: ức chế tổng hợp chuỗi β, tăng tổng hợp chuỗi α và γ→ HbF (α2γ2). Và có sự tăng cường tổng hợp chuỗi δ→ HbA2 (α2δ2). -Ở VN, bệnh chiếm 72 – 77% các bệnh Hb 33 2.1.1. Bệnh của Hb: Bệnh do đột biến thay thế một vài chuỗi polypeptide  Bệnh Thalassemia α: -Cơ chế: ức chế tổng hợp chuỗi α Tăng tổng hợp chuỗi γ→ (Hb Bart) γ4 Tăng tổng hợp chuỗi β→ (Hb H) β4 - Ít gặp ở VN 34 2.1.1. Bệnh của Hb:  Bệnh Thalassemia β: 35 - Đột biến các gen kiểm soát sự tổng hợp các men → rối loạn chuyển hóa bẩm sinh. - Phân loại bệnh của men theo các nhóm chất do men xúc tác và chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa acid amin, glucid, lipid. -Phân loại theo cơ chế: + Rối loạn chuyển hóa do tắc nghẽn men + Rối loạn chuyển hóa do quá sản men 2. 1. Bệnh của phân tử là men 36 Rối loạn chuyển hóa do tắc nghẽn men 2. 1. Bệnh của phân tử là men Bình thường A B C Hệ gen 1 Hệ gen 2 Men 1 Men 2 A B Hệ gen 1 Hệ gen 2 ĐB Men 1 Không tạo men 2 D Chuyển hóa phụ ĐB gây rối loạn 37 Rối loạn chuyển hóa do tắc nghẽn men 2. 1. Bệnh của phân tử là men Bệnh phenylceton niệu (PKU) - DT lặn trên NST thường - Thiếu men Phenylalanin hydroxylase → phenylalanin trong thức ăn không chuyển hóa thành tyrosin. - Quá trình chuyển hóa bị tắc nghẽn, phenylalanin tích tụ trong cơ thể, gây hại và được bài tiết theo nước tiểu dưới dạng chuyển hóa bất thường: phenylceton. - Người bệnh có tóc màu hung, da tái, mắt xanh, thể lực và trí tuệ chậm phát triển (hư hại hệ TK trung ương, IQ<20, thể lực + trí tuệ chậm phát triển). 38 Rối loạn chuyển hóa do quá sản men 2. 1. Bệnh của phân tử là men Nếu một chất mà tế bào cần được sản xuất quá mức trở thành chất đồng kìm hãm cùng với chất kìm hãm r gắn vào operator → operon bị ức chế → men không được sản xuất . Nếu men vẫn tiếp tục được sản xuất sẽ gây nên quá sản men. 39 Rối loạn chuyển hóa do quá sản men 2. 1. Bệnh của phân tử là men Chuyển hóa bình thường 40 2. 1. Bệnh của phân tử là men Rối loạn chuyển hóa Porphyrin Bệnh Porphyrin - tương tác có hại giữa KG và thuốc 41 2. 1. Bệnh của phân tử là men Bệnh Porphyrin - Một số người sau khi dùng Barbituric: viêm nhiều dây thần kinh, đau bụng, tăng huyết áp, rối loạn tâm thần, nước tiểu đỏ