Báo cáo Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh   MỤC LỤC Khái quát I Các quy trình thẩm định II I. Khái Quát 1.Công thức viên : Lô sản xuất 30.000 viên. Thành phần nguyên liệu Tính cho 1 viên Lô 30.000 viên Paracetamol 500mg 15,00 kg Natri bicarbonat 630mg 18,90 kg Tinh bột mì (rã trong) 54mg 1,62 kg PVP K30 36mg 1,08 kg Nước tinh khiết * 0,10 ml 3,00 l Ethanol 60 0 * 0,13 ml 3,78 l Tinh bột mì (rã ngoài) 61 mg 1,83 kg Aerosil 3,7 mg 0,111 kg Talc 16,3 mg 0,489 kg Magnesi Stearat 2,5 mg 0,075 kg Khối lượng 1303 mg 39,09 kg Natri bicarbonat Tinh bột mì Nhào ẩm Tạo hạt Sấy khô Sửa hạt Paracetamol Tinh bột mì Trộn bột khô Máy nhào trộn cao tốc Máy trộn lập phương Trộn hoàn tất Máy sấy tâng sôi 45-50ºC Độ ẩm 2-3% Máy xát hạt Rây 1mm Trộn bột khô Nhào ẩm Tạo hạt Sấy khô Sửa hạt Máy nhào trộn cao tốc Dung dịch PVP 15% Dập viên Máy dập viên quay tròn Talc Aerosil M gstearat Natri bicarbonat Tinh bột mì Trộn bột khô Nhào ẩm Tạo hạt Sấy khô Sửa hạt Trộn hoàn tất Dập viên Đúng nguyên liệu Khối lượng nguyên liệu Độ mịn Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng Lượng tá dược dính Thời gian nhào ẩm Nhiệt độ, Thời gian sấy Độ ẩm cốm Cỡ rây, Phân bố kích thước hạt Tỷ trọng biểu kiến Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng Độ trơn chảy, H àm lượng Độ phân tán KLTB Độ đồng đều hàm lượng Độ cứng, Độ hòa tan Kiểm soát trong quá trình sản xuất Giai đoạn Số lượng mẫu Thông số thẩm định Chỉ tiêu đánh giá Trộn bột khô 05 ( theo sơ đồ) Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng Nhào ẩm 05 ( theo sơ đồ) Thời gian nhào ẩm Cảm quan , độ phân tán hàm lượng Sấy hạt 03 ( ngẫu nhiên) Thời gian sấy Độ ẩm hạt Sửa hạt 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Phân bố kích thước hạt Độ phân bố kích thước hạt 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Tỷ trọng biểu kiến Tỷ trọng biểu kiến Trộn hoàn tất 05 ( theo sơ đồ) Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng 100g x 03 mẫu ( ngẫu nhiên) Độ trơn chảy Tốc độ chảy 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Tỷ trọng biểu kiến Tỷ trọng biểu kiến Dập viên 20 viên x 4 lần/ lô Độ đồng đều khối lượng Độ đồng đều khối lượng 10 viên x 4 lần/ lô Độ cứng Độ cứng 06 viên x 1 lần/ lô Độ hòa tan Độ hòa tan 10 viên mỗi 30 phút KLTB KLTB 3 . Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Máy nhào cao tốc Đáy hộp trộn lập phương Các mẫu thẩm định độ phân tán hàm lượng được lấy theo sơ đồ sau : II. Một vài q uy trình thẩm định 1. Trộn bột khô: Thẩm định độ phân tán hàm lượng a) Trộn paracetamol với tinh bột: Đánh giá độ đồng nhất của khối bột trộn được dựa trên kết quả phân tích độ phân tán hàm lượng paracetamol. Kết quả được trình bày ở 2 bảng sau: Bảng 1: Đ ộ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1 giai đoạn trộn bột khô 1. Trộn bột khô 2. Nhào ẩm 3. Trộn hoàn tất Thẩm định độ phân tán hàm lượng Vị trí Hàm lượng paracetamol ( %) 3 phút 4 phút 5 phút 7 phút 1 97,56 96,45 96,78 98,76 2 98,24 99,72 99,65 98,52 3 94,15 100,05 98,76 95,84 4 101,64 98,34 100,02 96,20 5 97,51 96,72 96,85 97,76 Giá trị trung bình 97,82 98,26 98,41 97,42 SD 2,66 1,66 1,53 1,33 RSD (%) 2,72 1,69 1,55 1,37 Vị trí Hàm lượng paracetamol ( %) Lô P2 Lô P3 1 98,65 96,80 2 99,10 95,70 3 96,84 97,24 4 97,02 98,40 5 96,40 99,00 Giá trị trung bình 97,64 97,43 SD 1,18 1,31 RSD (%) 1,20 1,34 Bảng 2: Độ phân tán hàm lượng paracetamol trong lô P2 và P3, giai đoạn trộn bột khô b) Trộn natri bicarbonat và tinh bột mì : Tương tự paracetamol Vị trí Hàm lượng natri bicarbonat ( %) 3 phút 4 phút 5 phút 7 phút 1 99,30 98,43 99,21 98,42 2 98,96 96,59 97,43 96,14 3 95,24 98,24 98,54 97,20 4 99,24 95,92 96,92 96,16 5 95,82 98,88 96,34 98,05 Giá trị trung bình 97,71 97,61 97,69 97,19 SD 2,01 1,28 1,17 1,05 RSD(%) 2,05 1,31 1,20 1,08 Bảng 1 Vị trí Hàm lượng natri bicarbonat ( %) Lô P2 Lô P3 1 97,87 98,14 2 96,11 96,25 3 98,88 95,87 4 97,12 97,63 5 96,03 99,16 Giá trị trung bình 97,20 97,41 Độ lệch chuẩn 1,21 1,36 Độ lệch chuẩn tương đối (%) 1,24 1,39 Bảng 2 (lấy từ phút 4) Khi nghiên cứu xây dựng công thức , thiết bị nhào trộn sử dụng là ERWEKA. Sản xuất ở qui mô lớn người ta sử dụng máy nhào cao tốc nên phải tiến hành thẩm định lại thời gian nhào ẩm . Phương pháp : Đánh giá bằng cảm quan Độ đồng đều hàm lượng 2. Nhào ẩm: Thẩm định thời gian nhào ẩm Cảm quan Thời gian nhào ẩm Hiện tượng Hạt paracetamol Hạt natri bicarbonat < 10 phút < 8 phút Hạt tạo ra không chắc , tỉ lệ bột mịn cao 10 phút 8 phút Hạt tạo ra tơi , tỷ lệ bột mịn thấp , ít bị dính bết , đẩm bảo độ đồng đều hàm lượng > 10 phút >8 phút Hạt có xu hướng dính bết vào với nhau và vào thiết bị nhào Độ đồng đều hàm lượng Vị trí Hàm lượng paracetamol (%) Thời gian nhào trộn 10 phút Hàm lượng Na bicarbonat (%) Thời gian nhào trộn 8 phút Lô P1 Lô P2 Lô P3 Lô P1 Lô P2 Lô P3 1 98.27 97.32 97.82 98.24 99.46 100.04 2 97.94 95.21 96.46 97.54 96.41 98.64 3 96.31 96.27 97.22 99.14 97.72 97.45 4 95.99 97.98 95.11 95.87 97.01 98.41 5 98.79 98.01 98.25 96.22 96.45 96.89 Giá trị TB 97.46 96.96 96.97 97.40 97.41 98.29 SD 1.24 1.21 1.24 1.37 1.26 1.21 RSD (%) 1.27 1.24 1.28 1.40 1.30 1.23 3.Trộn hoàn tất: Thẩm định thời gian trộn  Do tỷ trọng giữa hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat có sự chênh lệch đáng kể nên cần thẩm định thời gian trộn hoàn tất để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng. Tiến hành trộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat với tá dược trơn và tá dược rã ngoài, lấy mẫu tại các thời điểm 8’, 9’, 10’, 11’ ở lô P1. Dựa vào kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng của lô P1 để lựa chọn thời gian trộn hoàn tất thích hợp cho lô P2 và P3. Vị trí Hàm lượng paracetamol (%) 8 phút 9 phút 10 phút 11 phút 1 97,46 98,50 99,80 99,40 2 99,56 100,60 97,45 100,25 3 102,10 96,14 98,75 97,89 4 92,80 94,80 96,80 96,80 5 94,80 96,80 95,90 97,50 Giá trị trung bình 97,34 97,37 97,74 98,37 SD 3,70 2,24 1,55 1,42 RSD (%) 3,80 2,31 1,59 1,44 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1 Kết quả trình bày ở bảng trên cho thấy từ phút thứ 10, độ phân tán hàm lượng của hỗn hợp bột trộn hoàn tất <2% chứng tỏ quá trình trộn hoàn tất đảm bảo độ đồng nhất. Từ đó chọn thời gian trộn hoàn tất thích hợp là 10’ cho các lô P2 và P3. Với thời gian trộn hoàn tất là 10’, cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượng với giá trị độ lệch chuẩn tương đối <2%. Vị trí Hàm lượng paracetamol (%) Lô P2 Lô P3 1 100,21 97,63 2 97,24 96,18 3 96,48 97,24 4 95,53 95,98 5 95,04 98,42 Giá trị trung bình 97,62 98,02 SD 1,84 0,92 RSD (%) 1,89 1,00 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 Tài liệu tham khảo Luận án tiến sĩ Dược học: Nguyễn Thị Hồng Hà, “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén Paracetamol giải phóng nhanh”, Hà Nội – 2011.