Chuyên đề Bào chế và kiểm nghiệm thuốc thú y - Kỹ thuật bào chế thuốc mỡ và phương pháp kiểm nghiệm

lmitic. Trong các thuốc mỡ, acid stearic hay đ−ợc dùng lμm t−ớng dầu trong các nhũ t−ơng, tạo xμ phòng kiềm với các hydroxyd kiềm hoặc kiềm amin, có tác dụng nhũ hoá tạo thμnh nhũ t−ơng D/N. Ngoμi ra còn có tác dụng điều chỉnh thể chất của dạng thuốc. Acid oleic: Thu đ−ợc bằng cách thuỷ phân mỡ hoặc dầu béo đông, thực vật vμ tách riêng các acid béo thể lỏng bằng cách ép. Acid oleic có thể chất sánh nh− dầu mμu vμng, có mùi vị đặc biệt để ra không khí sẽ bị sẫm mμu dần. Acid oleic th−ờng lμm t−ớng dầu trong cấc nhũ t−ơng vμ đặc biệt có khả năng lμm tăng tính thấm qua da của nhiều d−ợc chất, nhất lμ khi phối hợp với propylen glycol. + Các dẫn chất của acid béo: Gồm một số các este của acid béo với alcol. Hay đ−ợc dùng lμm tá d−ợc thuốc mỡ vμ thuốc bôi xoa. 19 - Este với alcol isopropyolic: Hay gặp nhất lμ isopropyl miristat vμ palmitat. Isopropyl miristat (C17H34O2) lμ chất lỏng trong, không mμu không mùi, không tan trong n−ớc, glycerin vμ propylen, đồng tan với các chất thực vầt vμ dầu khoáng, với vaselin, lanolin vμ các alcol béo. - Este với glycerol : lμ những chất cầu tạo bởi hỗn hợp các mono, di-tri glycerid của nhiều acid béo, trong đó có monoglycerid của một acid béo chiếm tỷ lệ chủ yếu. Tính chất chung của chất nμy lμ không tan trong n−ớc, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có khả năng nhũ hoá đới với cấc chất lỏng phân cực. Vì vậy hay đ−ợc dùng lμm tá d−ợc nhũ hoá trong các thuốc mỡ nhũ t−ơng hoặc dùng phối hợp với vaselin, mỡ lợn... nhằm tăng khả năng nhũ hoá của các tá d−ợc nμy. Một trong những chất hay gặp nhất lμ glycerin monostearat. Tá d−ợc nμy hay dùng phối hợp chất diện hoạt khác nhằm tạo ra các tá d−ợc nhũ hoá thích hợp, tạo nhũ t−ong D/N nh− : Glycerin mono stearat phối hợp với xμ phòng kali stearat (tên qui −ớc lμ Galabase). Glycerin mono stearat với natro lauryl suphat (Gelacid). Hỗn hợp nμy thích hợp với pH< 7.8, nh−ng t−ơng kỵ với cấc hợp chất cation. Glycerin mono stearat với chất diện hoạt không ion hoá(Tween 80): Tá d−ợc nμy thích hợp với nhiều loại d−ợc chất anion, cation vμ không ion hoá, đồng thời không phụ thuộc vμo pH môi tr−ờng. - Este với glycol: Cấu tạo bởi một hỗn hợp mono vμ dieste của nhiều acid béo, trong đó mono este của một acíd béo chiếm tỷ lệ chủ yếu nên th−ờng qui −ớc gọi tên tá d−ợc bằng tên của chất đó. Các tá d−ợc nhóm nμy có hai loại: loại tan trong n−ớc vμ loại không tan trong n−ớc. 20 Các dẫn chất dễ tan trong n−ớc: Gồm este của các acid béo với polyethylen glycol (PEG). Các tá d−ợc nμy mang nhiều tên qui −ớc: Cremophor, Myri.. Công thức chung : R-COO-(CH2-CH2O)n-CH2CH2OH Trong đó: R lμ gốc acid béo (acid lauric, palmitic, stearic..) n: Từ 8 đến 50. Ví dụ: Polyoxyl 40 stearat lμ chất rắn giống sáp, dễ tan trong n−ớc ` Cremophor EL lμ hỗn hợp các chất thân n−ớc(khoảng 1.7% chứa ether glycerin polyglycol) vμ thân dầu (chứa chủ yếu ether của acid ricinoleic với ether glyceril polyglycol (83%) vμ một ít dầu thầu dầu ch−a phản ứng). Các dẫn chất không tan trong n−ớc: Đ−ợc dùng lμm tá d−ợc nhũ hoá trong các thuốc mỡ nhũ t−ơng kiểu N/D: Ethylen, glycol stearat. Các tá d−ợc nμy có thể chất giiống nh− sáp, không mùi, không vị vμ đặc tr−ng bởi một số chỉ tiêu nh− độ chảy, chỉ số acid, chỉ số iod, monoeste vμ glycol tự do. - Các alcol béo th−ờng đ−ợc phân lập từ các sáp. phần lớn ở thể rắn,khi đun chảy có thể đông tan hoặc trộn đều trong các dầu béo động, thực vật, dầu parafin,lanolin, mỡ lợn…Các alcol béo bền vững không bị biến chất, ôi khét, có thể chất mịn mμng khi lμm tá d−ợc, có tác dụng dịu với da vμ niêm mạc. Tuy bản chất các alcol béo chỉ lμ những chất nhũ hoá rất yếu, nh−ng chúng có thể lμm tăng mạnh khả năng nhũ hoá, hút n−ớc của nhiều tá d−ợc khác nh− vaselin, mỡ lợn…Vì vậy hay đ−ợc dùng lμm tá d−ợc để 21 điều chỉnh thể chất, tăng độ cứng, mịn mμng, khả năng nhũ hoá vμ tác dụng lμm dịu da của các tá d−ợc khác. Các alcol béo còn dùng phối hợp với các chất nhũ hoá diện hoạt tạo nhũ t−ơng D/N nhằm ổn định nhũ t−ơng. Các chất phân lập từ lanolin: Nhằm lμm thay đổi thể chất, tính hoμ tan, lμm tăng khả năng bền vững, tác dụng lμm dịu, hạn chế nh−ợc điểm gây dị ứng…của lanolin, ng−ời ta đã áp dụng nhiều ph−ơng pháp tinh chế nh−: Cất chân không, chiết xuất chọn lọc, kết tinh phân đoạn vμ phân lập từ lanolin nhiều chất có thể chất khac nhau dùng lμm tá d−ợc, thuốc mỡ. Ví dụ: Viscolan ( lanolin thể lỏng). Waxolan ( lanolinthể sáp). Các alcol của lanolin: cholesterol... + Hydrocarbon: Nhóm hydrocarbon hay đ−ợc dùng nhất để lμm tá đ−ợc thuốc mỡ vμ trong mỹ phẩm.Các tá d−ợc nμy thu đ−ợc bằng cách tinh chế d−ợc phẩm của quá trình ch−ng cất dầu mỏ.Các sản phẩm nμy có thể ở thể lỏng hoặc rắn không tan trong n−ớc, ít tan trong alcol, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có thể trộn lẫn bất kỳ tỷ lệ nμo với dầu, mỡ, sáp động thực vật, trừ dầu thầu dầu. Ưu điểm: Rất bền vững, không bị biễn chất, ôi khét, không bị vi khuẩn nấm mốc phá huỷ. Cấc tá d−ợc nμy trơ về mặt hoá học vì vậy không t−ơng kỵ với d−ợc chất, không bị tác dụng bởi các acid, kiềm, chất oxy hoá - khử. Các tá d−ợc nμy dễ kiếm, giá thμnh rẻ. Nh−ợc điểm: 22 Khả năng thấm rất kém, giải phóng hoạt chất chậm vμ không hoμn toμn Không có khả năng thu hút các chất lỏng phân cực Cản trở hoạt động sinh lý bình th−ờng của da. Kỵ n−ớc, vì vậy gây bẩn khó rửa sạch. Một số tá d−ợc điển hình: a.Vaselin : Cấu tạo bởi một lớp hydrocarbon no rắn vμ lỏng, thể chất mềm vμ độ nhớt thay đổi theo nhiệt độ. Có 2 loại vasselin trắng vμ vaselin vμng. loại vμng th−ờng trung tính hơn. - Vaselin trấng; Thể chất mềm, trong, mμu trắng, điểm chảy: 38- 560C - Vaselin vμng: Thể chất mềm, mμu vμng xám hoặc vμng, trong, điểm chảy: 38- 560 C. Ngoμi những −u nh−ợc điểm chung của nhóm, vaselin còn có một vμi −u nh−ợc điểm sau: có khả năng hμo tan nhiều loại d−ợc chất( tinh dầu, methol, long não…) vμ có thể trộng với nhiều loại d−ợc chất khác nhau. Tuy nhiên vaselin có chỉ số n−ớc thấp (8-10) nên khó phối hợp với các dung dịch n−ớc hoặc d−ợc chất lỏng phân cực khác với tỷ lệ lớn hơn 5%. Để tăng khả năng nhũ hoá của vaselin, th−ờng phối hợp vaselin với lanolin, alcol của lanolin, cholesterol, sáp ong, spermaceti, các alcol béo cao nh− alcol cetylic, alcol cetostearylic… hoặc các Span. Các hỗn hợp trên lμ những tá d−ợc khan, thích hợp cho thuốc mỡ kháng sinh hoặc thuốc mỡ tra mắt. 23 b. Dầu parafin (Dầu vaselin, parμin lỏng, liqui parafin) : Cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no thể lỏng. Tính chất : Chất lỏng trong, không mμu, sánh nh− dầu, hầu nh− không mùi, không vị, không có huỳnh quang d−ới ánh sáng ban ngμy. Thực tế không tan trong n−ớc vμ ethanol 960, tan trong ether vμ chloroform. Tỷ trọng : 0.830- 0.890 Dầu parafin hay đ−ợc dùng phối hợp với một số tá d−ợc khan nhằm mục đích điều chỉnh thể chất hoặc để dễ ngiền mịn các d−ợc chất rắn tr−ớc khi phối hợp với tá d−ợc trong ph−ơng pháp trộn đều đơn giản. Đ−ợc lμm pha dầu trong các thuốc mỡ nhũ t−ơng vμ mỹ phẩm. c. Parafin rắn : Cấu tạo bởi một hỗn hợp hydrocarbon no thể rắn, mμu trắng, có cấu trúc tinh thể óng ánh, sờ nhờn tay không mùi vị, chảy ở : 50-570C. - Parafin rắn không hoμ tan trong n−ớc vμ trong alcol 950, dễ tan trong ether, benzen, chloroform, dầu béo vμ tinh dầu, có thể trộn lẫn với các dầu, mỡ, sáp khi đun chảy. - Th−ờng dùng parafin rắn để điều chỉnh thể chất thuốc mỡ với các tá d−ợc cùng nhóm, tỷ lệ thay đổi 1-5%. Ngoμi ra các tá d−ợc chính thuộc nhóm hydrocarbon no nh− trên. Trong trực tế, nhất lμ trong lĩnh vực sản xuất cao xoa, mỹ phẩm, ng−ời ta còn dung một số các tá d−ợc khác nh− : + Ozokerit :Còn gọi lμ sáp mỏ hay sáp vô cơ, cấu tạo bởi một hỗn hợp hydrocarbon no có thμnh phần phức tạp. Nó có thể chất rắn giống nh− 24 sáp, mμu vμng hoặc trắng tuỳ theo mức độ tinh khiết( Loại nμy có độ chảy : 74-780). + Crezin : Lμ một chất có thể chất giống sáp, mμu vμng ngμ hoặc trăng tuỳ thuộc vμo mức độ tinh khiết (điểm chảy : 61-780). + Silicol( polysilosan,silicolemulsíon,silliconpaste) Công thức chung : R R R R si O Si O- - - - Si R R R n R Khi R lμ CH3, ta có đimethyl polysiyoxan hay dimethicol. Chất nμy ở đạng lỏng sánh nh− dầu nên còn gọi lμ dầu” silicon”, hầu nh− không mμu, kkhông mùi, không vị. Tuỳ theo mức độ trùng hiệp ( giá trị n), các sản phẩm thu đ−ợc sẽ có độ nhớt khác nhau nên mỗi sản phẩm đ−ợc đặc tr−ng bởi chữ số biểu thị độ nhớt trung bình (Cps). Ví dụ: BPC1973 qui định 5 loại dimethylcon: 20, 200, 350, 500, vμ 1000. Tỷ trọng: 0.940-0.965 (với dimethyl 20) 0.965-0.980 (với dimethyl từ 200-1000) Các chất nμy không tan trong n−ớc, alcol methylic vμ ethylic, tan trong mether vμ xylon( riêng loại có đọ nhớt thấp: 20 ,200, 350 vμ 600 tan trong benzen, amyl acetat, ether dầu hoả). Tá d−ợc silicon có một số −u điểm sau: 25 - Rất bền vững về mặt lý hoá : Độ nhớt không bị thay đổi theo nhiệt đôj, không bị oxi hóa ngay cả ở nhiệt độ cao vμ bền vững phần lớn đối với các thuốc thử hoá học trừ Cl vμ acid đặc. - Không bị vi khẩn, nấm mốc phát triển. - Không gây kích ứng, dị ứng đối với da vμ niêm mạc tạo thμnh một lớp bao bọc lμm cho da vμ niêm mạc trở thμnh kỵ n−ớc, không thấm n−ớc nh−ng không ảnh h−ởng tới quá trình hô hấp của da. - Không có khả năng thấm qua da. Có thể trộn đều với nhiều tá d−ợc thân dầu nh−: vaselin, lanolin, cấc sáp, alcol béo cao, nh−ng không trộn đều với các dầu mỡ động thực thực vật. Do có đặc điểm nh− vậy, các silicon đ−ợc dùng lμm tá d−ợc trong cấc thuốc mỡ gây tác dụng ở bề mặt da. Đặc biệt hay đ−ợc dùng để chế cấc thuốc mỡ bảo vệ da hoặc niêm mạc, chống tác dụng của hóa chất, tia tử ngoại vμ các tác nhân gây kích ứng vμ lμm hại da.Để chế các thuốc mỡ nμy, th−ờng dùng các silicon có độn nhớt trong khoảng từ 350-1000 Cps, tỷ lệ khoảng 30% phối hợp với vaselin. Mặt khác, do có tính chất bền vững đặc biệt, các silicon đ−ợc dùng phối hợp với các tá d−ợc khan trong các công thức thuốc mỡ chứa d−ỡng chất không bền vững, dễ bị phân huỷ, chẳng hạn nh− các kháng sinh. Ngoμi ra, các silicon đ−ợc dùng lμm t−ớng dầu trong các nhũ t−ơng. Nh−ng cần chú ý lμ không dùng silicon lμm tá d−ợc cho thuốc mỡ tra mắt vì có thể gây kích ứng niêm mạc mắt. Một số ví dụ: + Tá duợc thuốc mỡ bảo vệ da: 26 Silicon 350 cps 30% Vaselin 60% Alcol cetylic 10% + Tá d−ợc t−ơng D/N: Silicon 350 cps 30g Acid stearic 11g Vaseliln 10g Dầu parafin 24g Triethanolamim 4g Nipagin 0.2g N−ớc cất vđ 100g Hoặc: Dimethylcon 1000 cps 40g Alcol cetylic 15g Natrilaurylsulfat 1g Nipagin 0.1g N−ớc tinh khiết vđ 100g 2.3.2. Tá d−ợc thân n−ớc ( Hydrophile) - Ưu điểm: + Có thể hòa tan hoặc trộn đều với n−ớc vμ nhiều chất lỏng phân cực 27 + Giải phóng hoạt chất nhanh, nhất lμ với các chất dễ tan trong n−ớc + Không cản trở các hoạt động bình th−ờng của da - Nh−ợc điểm: + Kém bền vững, dễ bị nấm mốc vμ vi khuẩn xâm nhập vì vậy trong thμnh phần th−ờng phải thêm các chất bảo quản nh−: natri benzoat, paraben, dẫn chất thủy ngân h−u cơ với nồng độ thích hợp + Dễ bị khô cứng, nứt mặt trong quá trình bảo quản vì vậy trong thμnh phần th−ờng đ−a thêm các chất háo ẩm nh− glyxerin, sorbitol, propylen glycon với nồng độ khoảng 10 – 20% - Gelpolysaccarid: Bao gồm các gel chế từ tinh bột, tinh bột biến tính, thạch, alginat. Hiện nay, sử dụng chủ yếu natrialginat, ít dùng tá d−ợc tinh bột, thạch, pectin. Tuy nhiên tinh bột biến tính còn đ−ợc dùng, ví dụ: Chế phẩm Daktarin 2% ( gel) có thμnh phần nh− sau: Miconazol 2g Tá d−ợc gel vừa đủ 100g Tá d−ợc gel: Tinh bột biến tính, natri saccarin, tween 20, alcol ethylic, glycerin, n−ớc tinh khiết, chất thơm. + Tá d−ợc điều chế từ alginat: Th−ờng dùng muối kiềm của acid alginic, đ−ợc chiết từ rong biển vì vậy dễ kiếm, giá thμnh rẻ. Nồng độ dùng từ 5 – 10%. Ví dụ: Natri alginat 5g Glycerin 10g Natri benzoat 0,2g N−ớc tinh khiết vừa đủ 100g 28 Khi dùng gel alginat cần chú ý rằng nồng độ nhớt bị thay đổi phụ thuộc vμo nhiều yếu tố nh− pH, các muối kim loại do đó thể chất cử gel cũng bị thay đổi. Các alginat bền vững trong khoảng pH từ 4 – 10 - Gel dẫn chất cellulose: Ngμy nay các dẫn chất của cellulose đ−ợc sử dụng lμm tá d−ợc trong kỹ thuật bμo chế các dạng thuốc rất phong phú. Để lμm tá d−ợc thuốc mỡ, th−ờng dùng các dẫn chất thân n−ớc, tr−ơng nở trong n−ớc tạo thμnh hệ keo nh−: Methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), natricarboxy methyl cellulose (Na CMC), hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), hydroxy propyl cellulose (HPC) Ngoμi các −u điểm chung của nhóm, các tá d−ợc gel từ dẫn chất cellulose còn có −u điểm lμ khá bền vững, có thể tiệt khuẩn mμ không bị biến đổi thể chất vμ có thể điều chỉnh pH bằng các dung dịch đệm. Vì vậy, có thể lμm tá d−ợc cho các thuốc mỡ tra mắt. Tuy nhiên, các tá d−ợc nayg dễ bị nhiễm khuẩn, vì vậy th−ờng cho thêm các chất bảo quản trong thμnh phần. Mặt khác, cũng cần chú ý rằng dẫn chất cellulose có thể gây t−ơng kỵ với một số chất nh−: Phenol, clocresol, resorcin, tanin, natriclorid, bạc nitrat, các muối kim loại nặng Dẫn chất cellulose có thể tạo phức với paraben, lμm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn nh− natri sulphađimidin, nitrofunazon, mercurocrom, oxiquinolein sulphat, thimerosal Nồng độ methyl cellulose vμ CMC th−ờng dùng từ 2 – 5%. Na CMC từ 2 – 7%. Còn HPMC do tạo gel có độ trong tốt vì vậy đ−ợc sử dụng trong các chế phẩm dùng cho nhãn khoa. - Gel carbomer ( carbopol, carboxypolymethylen, carboxyvinyl polymer). Tá d−ợc nμy lμ sản phẩm trùng hợp cao phân tử cảu acid acrylic, có công thức chung: - CH2- CH - COOH n 29 Tính chất: Bột trắng không tan trong n−ớc nh−ng tr−ơng phồng trong n−ớc tạo gel, có pH acid vμ độ nhớt không cao. Th−ờng trung hòa các gel với các kiềm, hay dùng hơn cả lμ mono, di vμ triethanolamin. Các gel nμy có độ nhớt cao hơn, đặc hơn, thích hợp cho tá d−ợc thuốc mỡ. Nồng độ dùng carbopol lμm tá d−ợc gel th−ờng từ 0,5 – 5%, tùy theo loại carbopol vμ thμnh phần cấu tạo công thức chế phẩm. USP 23 ghi 6 loại carbopol khác nhau: TT Loại carbopol Độ nhớt (cps) 1 910 Gel 15 trong n−ớc đã trung hòa 3000 - 7000 2 934 Gel 0,5%: 30500 – 39400 3 940 Gel 0,5%: 40000 – 60000 4 934P Gel 0,5%: 29400 – 39400 5 941 Gel 0,5%: 4000 – 11000 6 1342 Gel 0,5%: 9500 – 26500 Ví dụ công thức tá d−ợc carbopol nh− sau: Carbopol 0,5 – 5% Môn, di, triethanolamin vđ Glycerin hoặc propylen glycol 10 - 20% Alcol ethylic hoặc isopropylic 10 - 20% Chất lμm thơm vđ N−ớc cất vừa đủ 100% - Tá d−ợc Polyethylen glycol (PEG hoặc macrogol, carbowax) Polyethylen glycol la sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylen oxyd, có công thức chung: OHCH2-(CH2OCH2)n-CH2OH Tùy theo mức độ trùng hợp, có các PEG với phân tử l−ợng khác nhau, tính chất, thể chất khác nhau. 30 TT PEG n TLPT Tỷ trọng LD20chuột cống, uống 1 200 4 190-210 1,124 28,9ml/kg 2 300 285-315 1,125 31,7ml/kg 3 400 8,2-9,1 380-420 1,125 43,62ml/kg 4 600 12,5-13,9 570-630 1,126 38,1 ml/kg 5 1000 950-1050 1,117 42,0g/kg 6 1500 29-36 1400-1600 1,210 44,18g/kg 7 4000 68-84 3500-4500 1,212 Trên 50g/kg 8 6000 158-204 6000-7500 1,212 Trên 50g/kg Về thể chất: các PEG 200, 300 vμ 400 thể lỏng, sánh PEG 600,1000 vμ 1500 giống nh− sáp PEG từ 2000 trở lên thể chất rắn Các PEG có khả năng hòa tan nhiều d−ợc chất ít tan do đó cải thiện đ−ợc độ tan vμ tốc độ hòa tan cũng nh− khả năng giải phóng của nhiều d−ợc chất ít tan. Vì vậy, PEG đ−ợc sử dụng khá rộng rãi trong kỹ thuật các dạng thuốc. Để lμm tá d−ợc thuốc mỡ, th−ờng phối hợp các PEG nh− sau: 31 Loại PEG Tỷ lệ % phối hợp 4000 50 40 - - - 35 - 1500 - - 30 50 - - 50 1000 - - - - 100 - - 400 50 60 70 - - 65 50 300 - - - 50 - - - * Thμnh phần thuốc mỡ PEG ghi trong D−ợc điển Mỹ 23 nh− sau: PEG 3350 400g PEG 400 600g Khi cần hút một l−ợng n−ớc lớn hoặc các chất lỏng phân cực, ng−ời ta phối hợp PEG với alcol béo cao hoặc với các chất nhũ hóa thích hợp. Chẳng hạn nh−: * Công thức 1 PEG 400 PEG 4000 aa 47,5g Alcol cetylic 5,0g * Công thức 2 PEG 400 40g PEG 4000 50g Span 40 1g 32 N−ớc tinh khiết 9g * Cũng có thể phối hợp PEG lμm tá d−ợc nhũ t−ơng D/N, ví dụ: PEG 4000 20g Alcol stearylic 34g Glycerin 30g Natri laurylsulfat 1g N−ớc tinh khiết vừa đủ 100g Khác với một số tá d−ợc thân n−ớc khác, các tá d−ợc PEG bền vững, có thể bảo quản lâu, không bị thủy phân, oxy hóa, ôi khét. Bản thân các PEG cũng có tác dụng sát khuẩn vì vậy ít bị vi khuẩn vμ nấm mốc lμm hỏng. Tuy nhiên, PEG có thể gây t−ợng kỵ với một số hoạt chất. Chẳng hạn nh− PEG lμm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn nh− các phenol, PEG, nhất lμ các ion kim lọai có thể lμm tăng quá trình oxy hóa khử một số d−ợc chất dễ bị oxy hóa khử, lμm giảm hoặc không còn tác dụng của các d−ợc chất nμy. Mặc dù PEG có khả năng giải phóng họat chất nhanh, nh−ng không có khả năng thấm qua da lμnh nên ít dùng lμm tá d−ợc cho thuốc mỡ hấp thu, thấm sâu, mμ chỉ dùng lμm các tá d−ợc thuốc mỡ có tác dụng tại chỗ. Ngoμi ra, do có tính háo ẩm mạnh, tá d−ợc PEG có thể lμm cho da bị khô khi bôi thuốc trong thời gian dμi. Vì vậy, không dùng thuốc mỡ chế với tá d−ợc PEG cho những ng−ời da khô hoặc các bệnh chμm, vẩy nênTuy nhiên, để khắc phục nhựơc điểm nμy, ng−ời ta có thể phối hợp tá d−ợc PEG với 10% lanolin, 10% n−ớc hoặc 5% alcol cetylic. 33 2.3.3. Tá d−ợc hấp phụ ( tá d−ợc khan, tá d−ợc hut, tá d−ợc nhũ hóa) Nhóm tá d−ợc nμy có khả năng hút n−ớc, dung dịc n−ớc hoặc các chất phân cực để tạo thμnh nhũ t−ơng dạng N/D. Ưu điểm: - Khá bền vững, có thể hút n−ớc vμ các chất lỏng phân cực. - Có thể phối hợp với nhiều loại d−ợc chất kỵ n−ớc cũng nh− các dung dịch d−ợc chất. - Giải phóng hoạt chất t−ơng đối nhanh so với tá d−ợc thân dầu. - Có khả năng thấm sâu. Nh−ợc điểm: - Trơn nhờn, khó rửa sạch. - Có thể cản trở tới hoạt động sinh lý của da. Một số loại điển hình: + Lanolin khan: Lμ một tá d−ợc nhũ hóa thiên nhiên, khan, có khả năng hút n−ớc mạnh do nhũ t−ơng N/D. + Hỗn hợp của lanodinvμ các dẫn chất của lanodin với vaselin. Ví dụ: Tá d−ợc khan dùng cho thuốc mỡ tra mắt đ−ợc ghi trong nhiều D−ợc điển(chẳng hạn BP), có thμnh phần nh− sau: Dầu parafin 10% Lanolin khan 10% Vaselin trung tính 80% 34 Tùy theo điều kiện thời tiết, bản chất vμ nồng độ của d−ợc chất, có thể giảm tỷ lệ dầu parafin, tăng l−ợng vaselin. Cũng có thể thay dầu parafin bằng một l−ợng parafin rắn ở những vùng khí hậu nhiệt đới. + Hỗn hợp vaselin với cholesterol vμ các sterol khác: + Hỗn hợp vaselin với cholesterol vμ các sterol khác: Ví dụ: Vaselin phối hợp với 1 – 5% cholesterol tạo thμnh hỗn hợp tá d−ợc với tên gọi lμ Euserin có thể hút đ−ợc 200% n−ớc vμ có thể dùng lμm tá d−ợc cho thuốc mỡ tra mắt. Vaselin thân n−ớc có thμnh phần nh− sau: Cholesterol 30g Alcol stearylic 30g Sáp trắng 80g Vaselin 860g Hoặc hỗn hợp tá d−ợc thân n−ớc ghi trong BP 93: Sáp trắng 20g Parafin rắn 30g Alcol cetostearlic 50g Vaselin 900g Sáp nhũ hóa ( BP93) Alcol cetostearylic 90g Natri laurylsulfat 10g 35 N−ớc tinh khiết 4ml Từ sáp nhũ hóa có thể chế ra thuốc mỡ nhũ hóa có thể hút n−ớc vμ các chất lỏng phân cực để tạo nhũ t−ơng N/D: Sáp nhũ hóa 30% Dầu parafin 20% Vaselin 50% Cũng có thể tạo ra tá d−ợc khan hút cả dầu lẫn n−ớc, ví dụ: Natri laurylsulfat 1g PEG 1500 35g PEG 4000 40g Propylen glycol 24g 2.3.4. Tá d−ợc nhũ t−ơng hoμn chỉnh Ưu điểm: + Giải phóng hoạt chất t−ơng đối nhanh + Dễ bám thμnh lớp mỏng trên da va niêm mạc, không cản trở hoạt động sinh lý bình th−ờng của da ( loại nhũ t−ơng D/N) + Mịn mμng về thể chất, hình thức đẹp + Thấm sâu Nh−ợc điểm: 36 + Độ bền nhiệt động kém, dễ bị tách lớp do bị ảnh h−ởng của nhiều yếu tố nh−: Nhiệt độ môi tr−ờng, độ ẩm không khí, vi khuẩn vμ nấm mốc + Cần phải có chất bảo quản vì dễ bị vi khuẩn vμ nấm mốc phát triển. + Loại nhũ t−ơng D/N dễ rửa sạch bằng n−ớc nh−ng loại N/D khó rửa sạch Để điều chế tá d−ợc nhũ t−ơng, cần dùng các tá d−ợc đóng vai trò t−ớng dầu, các tá d−ợc, n−ớc tinh khiết, dịch chiết n−ớc, dung dịch n−ớclμm t−ớng n−ớc vμ các chất nhũ hóa. Tùy thuộc vμ bản chất vμ số l−ợng các chất nhũ hóa, tá d−ợc tạo thμnh các cấu trúc kiểu nhũ t−ơng N/D vμ D/N. T−ớng dầu th−ờng dùng lμ: - Các dầu, mỡ, sáp vμ các dẫn chất dầu, mỡ, sáp. - Các acid béo vμ các alcol béo cao - Hydrocarbon no - Silicon T−ớng n−ớc: - N−ớc tinh khiết - Propylen glycol - Glycerin - PEG 300, 400 - Dung dịch n−ớc hoặc chất lỏng phân cực. 37 Chất nhũ hóa: + Cho nhũ t−ơng N/D - Lanolin vμ dẫn chất - Sáp ong, spermaceti - Alcol béo cao nh− alcol cetylic, alcol cetostearylic - Chất nhũ hóa tổng hợp với HLB từ 3-6 - Xμ phòng đa hóa trị + Cho nhũ t−ơng D/N: - Các xμ phòng kiểm nh−: Kali, natri, amin ( th−ờng kết hợp trong thμnh phần gồm các acid béo với kiềm hóa trị một hoặc kiềm amin nh− mono, di hoặc triethanolamin để tạo ra xμ phòng kiềm) - Các alcol sulfat: natrilaurylsulfat, natri cetlysulfat - Các chất diện hoạt cation: cetrimit, bezalkonium clorid - Diện hoạt động không ion hóa: Tween 20, 40, 80 Một số ví dụ: - Lanolin ngậm n−ớc lμ tá d−ợc nhũ t−ơng N/D - Cold cream USP XVI có thμnh phần nh− sau: Sáp este cetyl 125g Sáp trắng 120g Dầu parafin 560g Natri borat 5g 38 N−ớc cất 180gml Tá d−ợc nμy cũng thuộc nhóm nhũ t−ơng N/D - Một vμi nhũ t−ơng N/D khác: Alcol cetylic 15g Lanolin khan 35g Vaselin 30g N−ớc tinh khiết 20g Hoặc Acid oleic 5g Dầu lạc 320g Lanolin 80g Dung dịch calci hydroxd vđ 1000g Hoặc Sáp ong trắng 8g Spermaceti 10g Span 80 5g Dầu lạc 52g Dầu thầu dầu 5g N−ớc tinh khiết 20g - Một số nhũ t−ơng D/N 39 + Thuốc mỡ thân nứơc (USP XXIII) Methylparaben 0,25g Propylparaben 0,15g Natri laurylsulfat 10g Propylen glycol 120g Alcol stearylic 250g Vaselin 250g N−ớc tinh khiết 370ml + Cream n−ớc (BP 93) Thuốc mỡ nhũ hóa 30% Clorocresol 0,1% N−ớc tinh khiết 69,9% + Tá dựơc nhũ t−ơng D/N dùng chất nhũ hóa xμ phòng kiềm: Acid stearic 140g Dung dịch natri hydroxyd 30% 30g Glycerin 280g N−ớc tinh khiết 550ml Hoặc Acid stearic 24g Triethanolamin 1g 40 Glycerin 13g N−ớc tinh khiết 62g + Tá d−ợc nhũ t−ơng D/N dùng chất nhũ hóa diện hoạt: Alcol cetylic 17g Vaselin 25g Tween 80 7g Glycerin 15g N−ớc tinh khiết vđ 100g Hoặc Alcol stearylic 15g Sáp ong 8g Tween 80 3,75g Span 80 1,25g Sorbitol 7,5g N−ớc tinh khiết vđ 100g Hoặc Cetomacrogol 700 3g Cetomacrogol 1000 2g Alcol cetostearylic 10g Vaselin 20g 41 Dầu parafin 5g N−ớc tinh khiết 60g Điều chế tá d−ợc nhũ t−ơng D/N th−ờng tiến hμnh trên nguyên tắc nh− sau: Đun chảy các tá d−ợc t−ớng dầu, hòa tan chất nhũ hóa tan trong dầu, đun nóng khoảng 65-700C. Đun nóng t−ớng n−ớc lên cao hơn khoảng 3-50C, hòa tan các chất nhũ hóa, chất bảo quản.. Sau đó phối hợp, khuấy trộn cho tới khi nguội. III. kỹ thuật điều chế  sản xuất thuốc mỡ 3.1. Điều chế thuốc mỡ bằng ph−ơng pháp hòa tan 3.1.1. Điều kiện áp dụng - D−ợc chất: Hòa tan trong tá d−ợc hoặc trong một dung dịch trong gian, có thể trộn đều hoặc hòa tan với tá d−ợc - Tá d−ợc: Thân dầu, thân n−ớc vμ tá d−ợc khan Cấu trúc của chế phẩm tạo thμnh th−ờng lμ kiểu dung dịch ( đa phần ở dạng dung dịch keo) vμ hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể. 3.1.2. Các giai đoạn chính 3.1.2.1. Chuẩn bị d−ợc chất: Trong một số tr−ờng hợp, d−ợc chất rắn có tốc độ hòa tan chậm, có thể lμm tăng tốc độ hòa tan bằng cách xay, nghiền. 3.1.2.2. Chuẩn bị tá d−ợc Nếu lμ hỗn hợp tá d−ợc, cần phải phối hợp vμ lọc, tiệt khuẩn nếu cần. Chẳng hạn: Tá d−ợc có thể lμ hỗn hợp tá d−ợc thân dầu nhóm 42 hydrocarbon: vaselin, dầu parafin, vμ parafin rắnlúc đó cần đun nóng chảy, lọc. Nếu tá d−ợc thân n−ớc nh− PEG cũng cần phối hợp, đun chảy n−ớc Nếu lμ tá d−ợc tạo gel, cần có thời gian ngâm nguyên liệu tạo gel trong môi tr−ờng phân tán để gel đồng nhất. 3.1.2.3. Phối hợp d−ợc chất với tá d−ợc Nói chung có thể hòa tan ở nhiệt độ th−ờng hoặc đun nóng cho giảm thời gian thao tác. Cần chú ý rằng có một số d−ợc chất dễ bị bay hơi, thăng hoa ở nhiệt độ cao, vì vậy dụng cụ, thiết bị hòa tan cần phải có nắp đậy kín. Điển hình nhất lμ khi sản xuất cao xoa. D−ợc chất Tá d−ợc Hòa tan Kiểm nghiệm bán thμnh phẩm Xử lý tuýp Đóng tuýp Kiểm nghiệm thμnh phẩm Đóng gói Sơ đồ tóm tắt điều chế – sản xuất thuốc mỡ bằng ph−ơng pháp hòa tan 3.1.2.4. Một số ví dụ: a. Tá d−ợc thân dầu: - Cao sao vμng 43