Đề tài Tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital

át triển: Theo quy hoạch phát triển ngành công nghiệp hoá dược nước ta, giai đoạn từ nay đến năm 2015 sẽ tập trung đầu tư những dự án điều tra tổng thể nguồn nguyên liệu tự nhiên; nhà máy sản xuất hoá dược vô cơ và tá dược thông thường; nhà máy chiết xuất hoá dược có nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng hợp; nhà máy liên doanh tá dược cao cấp; nhà máy sản xuất thuốc kháng sinh (giai đoạn 1); nhà máy sản xuất sorbitol… Giai đoạn 2016-2025 sẽ tập trung vào các loại thuốc kháng sinh; vitamin; thuốc hạ nhiệt giảm đau; thuốc tim mạch, tiểu đường, chống lao, chống sốt rét, mất trí nhớ, điều chỉnh thể trọng; thuốc phòng dịch… Tập trung vào các dự án đầu tư như mở rộng công suất nhà máy sản xuất sorbitol lên 20.000 tấn/năm; xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh giai đoạn 2; đầu tư xây dựng nhà máy sản xuất một số thuốc giảm sốt, giảm đau chống viêm thông dụng như paracetamol, aspirin…; nhà máy sản xuất vitamin C công suất 1.000 tấn/năm. Phần II. THIẾT KẾ QUY TRÌNH TỔNG HỢP PHENOBARBITAL : 2.1 .Tổng quan về phenobarbital 2.1.1. Tên: -Tên chung: phenobarbital -Tên riêng: Luminal Eskabarb Solfoton Talpheno -Tên khoa học: 5-etyl-5-phenylpyrimidine-2, 4,6 (1 H, 3 H, 5 H)-trione hay: 5-Ethyl-5-phenyl-2, 4,6 (1 H ,3 H ,5 H )-pyrimidinetrione (1 H, 3 H, 5 H)-pyrimidinetrione -Công thức: Công thức phân tử: C12H12N2O3 Phân tử khối: 232,24 2.1.2.tính chất vật lý: -Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng , không mùi .Vị hơi đắng. -Độ tan: Rất kho tan trong nước,xấp xỉ 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l nước, hơi tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, tạo thành hợp chất tan trong nước và hydroxyd , carbonat kiềm và amoniac. -Điểm nóng chảy: 175-179c -pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung dịch) -Nhập P: 1,47 (thực nghiệm xác định giá trị) 1,36 (tính toán giá trị) -ion hóa liên tục pK a: 7.4 -Điểm sôi: 138-140 (12 torr) 138-140 (12 Torr) -Mật độ : 1.352 g/cm3 1,352 g/cm3 2.1.3.Tính chất hóa học: Phenobarbital tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan 2.1.4.Tác dụng dược lý:[2] Dược lý và cơ chế tác dụng: Phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc nhóm các barbiturat. Phenobarbital và các barbiturat khác có tác dụng tăng cường và/ hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acid gama aminobutyric (GABA) ở não; điều này cho thấy chúng có những điểm tương đồng với các benzodiazepin. Tuy nhiên, các barbiturat khác với các benzodiazepin ở tính chọn lọc kém hơn; với các barbiturat, ngoài tác dụng ức chế chọn lọc lên synap, chỉ cần tăng liều nhẹ cũng gây ức chế không chọn lọc. Phenobarbital và các barbiturat khác làm giảm sử dụng oxygen ở não trong lúc gây mê, có lẽ chủ yếu thông qua việc ức chế hoạt động của neuron. Các tác dụng này là cơ sở của việc sử dụng các barbiturat để đề phòng nhồi máu não khi não bị thiếu máu cục bộ và khi tổn thương sọ não.  Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô. Tuy vậy, với cùng một nồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương, không phải tất cả các mô đều bị ảnh hưởng như nhau. Hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rất nhiều; liều thuốc gây ngủ và an thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim và cơ trơn. Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đến gây mê. Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh trung ương, nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở kháng sau synap ở một số synap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều hơn; điều này giải thích vì sao tác dụng chống co giật và tác dụng ức chế của thuốc lại kéo dài.  Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác). Phenobarbital làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh ở trẻ sơ sinh, ở người bệnh tăng bilirubin huyết không liên hợp, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật trong gan, có thể do cảm ứng glucuronyl transferase, một enzym liên hợp bilirubin.  Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp các mô, nhất là ở não, do thuốc dễ tan trong mỡ. Thể tích phân bố là 0,5 - 1 lít/kg. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6 ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em từ 1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanh hơn nhiều so với người lớn (40 - 50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ở người bệnh bị suy gan hoặc suy thận thì dài hơn rất nhiều. Phải sau 15 - 21 ngày mới đạt trạng thái cân bằng động của thuốc. Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấp thu hoàn toàn ở ruột già. Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt mức tối đa trong vòng 30 phút. Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn một chút. Dùng theo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ. Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan. Thuốc đào thải chủ yếu theo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%) và dạng thuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo phân. Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh nên có ảnh hưởng đến chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom P450. Tác dụng: Chống co giật và an thần, gây ngủ. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén 15 mg, 50 mg, 100 mg; dung dịch tiêm 200 mg/1 ml; dung dịch uống 15 mg/5 ml; viên đạn. Chỉ định Ðộng kinh (trừ động kinh cơn nhỏ): Ðộng kinh cơn lớn, động kinh giật cơ, động kinh cục bộ. Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ. Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan. Chống chỉ định Người bệnh quá mẫn với phenobarbital. Người bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn. Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin. Suy gan nặng. Thận trọng Người bệnh có tiền sử nghiện ma túy, nghiện rượu. Người bệnh suy thận. Người bệnh cao tuổi. Không được ngừng thuốc đột ngột ở người bệnh mắc động kinh. Dùng phenobarbital lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc. Người mang thai và người cho con bú (xem phần dưới). Người bệnh bị trầm cảm.  -Thời kỳ mang thai  Phenobarbital qua nhau thai. Các bà mẹ được điều trị bằng phenobarbital có nguy cơ đẻ con bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so với bình thường. Dùng phenobarbital ở người mang thai để điều trị động kinh có nguy cơ gây nhiều dị tật bẩm sinh cho thai nhi (xuất huyết lúc ra đời, phụ thuộc thuốc). Nguy cơ dị tật bẩm sinh càng cao, nếu thuốc vẫn được dùng mà không cắt được động kinh. Trong trường hợp này, cân nhắc giữa lợi và hại, vẫn phải cho tiếp tục dùng thuốc nhưng với liều thấp nhất đến mức có thể để kiểm soát các cơn động kinh. Nếu người mẹ không bị động kinh, nhưng có dùng phenobarbital trong thời kỳ mang thai, nguy cơ về dị tật ít thấy, nhưng tai biến xuất huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh còn là vấn đề đáng lo ngại. Chảy máu ở trẻ sơ sinh cũng giống như chảy máu do bị thiếu hụt vitamin K và điều trị khỏi bằng vitamin K. Ðể đề phòng chảy máu liên quan đến thiếu hụt vitamin K, cần bổ sung vitamin K cho mẹ (tiêm 10 - 20 mg/ngày) trong tháng cuối cùng của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh (tiêm 1 - 4 mg/ngày trong 1 tuần). Ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng barbiturat trong suốt ba tháng cuối thai kỳ có thể có triệu chứng cai thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu suy hô hấp ở trẻ sơ sinh mà mẹ dùng phenobarbital lúc chuyển dạ và nếu cần thì phải điều trị ngay ngộ độc thuốc phenobacbital quá liều. Trẻ đẻ thiếu tháng rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của phenobarbital, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc trong trường hợp dự báo đẻ non. -Thời kỳ cho con bú Phenobarbital được bài tiết vào sữa mẹ. Do sự đào thải thuốc ở trẻ bú mẹ chậm hơn, nên thuốc có thể tích tụ đến mức nồng độ thuốc trong máu trẻ có thể cao hơn ở người mẹ và gây an thần cho trẻ. Phải thật thận trọng khi bắt buộc phải dùng phenobarbital cho người cho con bú. Phải dặn các bà mẹ cho con bú mà uống phenobarbital, nhất là với liều cao, chú ý theo dõi con mình xem có bị tác dụng ức chế của thuốc hay không. Cũng nên theo dõi nồng độ phenobarbital ở trẻ để tránh mức gây độc. Tác dụng không mong muốn (ADR) Thường gặp, ADR >1/100 Toàn thân: Buồn ngủ. Máu: Có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi. Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích thích, lú lẫn (ở người bệnh cao tuổi). Da: Nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi). Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Cơ - xương: Còi xương, nhuyễn xương, loạn dưỡng đau cơ (gặp ở trẻ em khoảng 1 năm sau khi điều trị), đau khớp. Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin. Da: Hội chứng Lyell (có thể tử vong). Hiếm gặp, ADR <1/1000 Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu hụt acid folic. Hướng dẫn cách xử trí ADRPhải giảm liều phenobarbital ở người bệnh cao tuổi, người bệnh có tiền sử bệnh gan hay bệnh thận. Nếu tiêm phenobarbital vào tĩnh mạch thì phải tiêm thật chậm (dưới 60 mg/phút). Tiêm quá nhanh có thể gây ức chế hô hấp. Cần dành đường tiêm tĩnh mạch cho cấp cứu trạng thái động kinh cấp, chỉ nên tiến hành tại bệnh viện và theo dõi thật chặt chẽ. Khi có bất cứ tác dụng phụ nào phải ngừng dùng phenobarbital ngay. Do tác dụng cảm ứng của phenobarbital lên cytochrom P450, nồng độ trong huyết tương của vitamin D2 và D3 (và cả calci), ở người bệnh được điều trị chống co giật liều cao, dài ngày, có thể bị giảm thấp. Người bệnh điều trị bằng phenobarbital phải được bổ sung vitamin D (ở trẻ em 1200 - 2000 đvqt mỗi ngày) và acid folic để phòng bệnh còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống co giật. Liều lượng và cách dùng Cách dùng Phenobarbital có thể uống, tiêm dưới da, tiêm bắp sâu và tiêm tĩnh mạch chậm. Ðường tiêm dưới da gây kích ứng mô tại chỗ, không được khuyến cáo. Tiêm tĩnh mạch được dành cho điều trị cấp cứu các trạng thái co giật cấp, tuy vậy tác dụng của thuốc cũng bị hạn chế trong các trường hợp này (thuốc được lựa chọn trong trạng thái động kinh là diazepam hoặc lorazepam). Khi tiêm tĩnh mạch, người bệnh phải nằm bệnh viện và được theo dõi chặt chẽ. Thuốc phải tiêm chậm vào tĩnh mạch, tốc độ không quá 60 mg/phút.  Ðể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, 120 mg bột natri phenobarbital khan được hòa tan trong 1 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn. Ðể tiêm tĩnh mạch, 120 mg bột natri phenobarbital khan cần được hòa tan trong 3 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn. Nếu đã dùng dài ngày, phải giảm liều phenobarbital dần dần để tránh các triệu chứng cai thuốc khi người bệnh đã nghiện. Khi chuyển sang dùng thuốc chống co giật khác, phải giảm liều phenobarbital dần dần trong khoảng 1 tuần, đồng thời bắt đầu dùng thuốc thay thế với liều thấp. Liều lượng Liều lượng tùy thuộc từng người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết tương 10 microgam/ml gây an thần và nồng độ 40 microgam/ml gây ngủ ở đa số người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết tương lớn hơn 50 microgam/ml có thể gây hôn mê và nồng độ vượt quá 80 microgam/ml có khả năng gây tử vong. Tổng liều dùng hàng ngày không được vượt quá 600 mg. Ðường uống (tính theo phenobarbital base): Liều thông thường người lớn: Chống co giật: 60 - 250 mg mỗi ngày, uống 1 lần hoặc chia thành liều nhỏ. An thần: Ban ngày 30 - 120 mg, chia làm 2 hoặc 3 lần mỗi ngày. Gây ngủ: 100 - 320 mg, uống lúc đi ngủ. Không được dùng quá 2 tuần điều trị mất ngủ. Chống tăng bilirubin huyết: 30 - 60 mg, 3 lần mỗi ngày. Liều thông thường trẻ em: Chống co giật: 1 - 6 mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều. An thần: Ban ngày 2 mg/kg, 3 lần mỗi ngày. Trước khi phẫu thuật: 1 - 3 mg/kg. Chống tăng bilirubin - huyết: Sơ sinh: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu khi mới sinh. Trẻ em tới 12 tuổi: 1 - 4 mg/kg, 3 lần mỗi ngày. Ðường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch). Liều thông thường người lớn: Chống co giật: 100 - 320 mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600 mg/24 giờ Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch 10 - 20 mg/kg, lặp lại nếu cần. An thần: Ban ngày, 30 - 120 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần. Trước khi phẫu thuật: 130 - 200 mg, 60 đến 90 phút trước khi phẫu thuật. Gây ngủ: 100 - 325 mg. Liều thông thường trẻ em: Chống co giật: Liều ban đầu: 10 - 20 mg/kg, tiêm 1 lần (liều tấn công hoặc liều nạp). Liều duy trì: 1 - 6 mg/kg/ngày. Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch chậm (10 - 15 phút) 15 - 20 mg/kg. An thần: 1 - 3 mg/kg, 60 - 90 phút trước khi phẫu thuật. Chống tăng bilirubin huyết: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh. Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường. Ở những người bệnh này có thể phải giảm liều. Tương tác thuốc  -Phenobarbital là chất cảm ứng mạnh cytochrom P450 enzym tham gia trong chuyển hóa của rất nhiều thuốc.  -Phenobarbital làm giảm nồng độ của felodipin và nimodipin trong huyết tương. Cần xem xét chọn lựa một thuốc chống tăng huyết áp khác hay một thuốc chống động kinh khác.  -Phenobarbital có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai theo đường uống, khi được dùng đồng thời, do làm tăng chuyển hóa ở gan. Cần áp dụng biện pháp tránh thai khác; nên chọn biện pháp cơ học.  -Phenobarbital và doxycyclin dùng đồng thời: Nửa đời của doxycyclin ngắn lại, khiến nồng độ doxycyclin trong huyết tương giảm. Cần tăng liều doxycyclin hoặc chia uống ngày hai lần.  - Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: Phenobarbital làm giảm tác dụng của các corticoid. Cần chú ý điều này, đặc biệt ở người mắc bệnh Addison và người bệnh được ghép tạng.  -Phenobarbital và ciclosporin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của ciclosporin bị giảm khi có mặt phenobarbital. Cần tăng liều ciclosporin trong khi điều trị bằng phenobarbital và cần giảm liều ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital.  -Phenobarbital và hydroquinidin và quinidin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng chống loạn nhịp của quinidin bị giảm. Cần theo dõi lâm sàng, điện tim, nồng độ quinidin trong máu. Cần điều chỉnh liều quinidin. Phenobarbital và levothyroxin: Người bệnh có tiền sử giảm chức năng giáp có nguy cơ bị suy giáp. Phải kiểm tra nồng độ T3 và T4. Phải chỉnh liều levothyroxin trong và sau trị liệu bằng phenobarbital.  -Phenobarbital và acid folic: Nồng độ phenobarbital trong huyết tương giảm có thể làm giảm tác dụng của acid folic. Phải điều chỉnh liều phenobarbital khi dùng bổ sung acid folic.  -Phenobarbital và theophylin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của theophylin bị giảm. Cần điều chỉnh liều theophylin trong khi điều trị bằng phenobarbital.  -Phenobarbital và các thuốc chống trầm cảm ba vòng: Các thuốc chống trầm cảm loại imipramin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các cơn co giật toàn thân. Cần phải tăng liều các thuốc chống động kinh. Phenobarbital và acid valproic: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng an thần của phenobarbital tăng lên. Cần giảm liều phenobarbital khi có dấu hiệu tâm thần bị ức chế.  -Phenobarbital và các thuốc chống đông dùng đường uống: Tác dụng của thuốc chống đông bị giảm. Phải thường xuyên kiểm tra prothrombin huyết. Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông trong khi điều trị bằng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ngừng dùng phenobarbital.  -Phenobarbital và digitoxin: Tác dụng của digitoxin bị giảm.  -Phenobarbital và disopyramid: Tác dụng chống loạn nhịp của disopyramid giảm do nồng độ disopyramid trong huyết tương bị giảm. Phải điều chỉnh liều disopyramid.  -Phenobarbital và progabid: Nồng độ trong huyết tương của phenobarbital tăng.  -Phenobarbital và carbamazepin: Nồng độ trong huyết tương của carbamazepin giảm dần nhưng không làm giảm tác dụng chống động kinh.  -Phenobarbital và các thuốc trầm cảm khác, thuốc kháng H1, benzodiazepin, clonidin, dẫn xuất của morphin, các thuốc an thần kinh, thuốc giải lo...: làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.  -Phenobarbital và phenytoin: Nồng độ trong huyết tương của phenytoin thay đổi bất thường. Các triệu chứng ngộ độc phenytoin có thể xảy ra khi ngừng dùng phenobarbital. Khi đồng thời dùng phenytoin thì nồng độ phenobarbital trong máu có thể tăng lên đến mức ngộ độc.  -Phenobarbital và các thuốc chẹn beta (alprenolol, metoprolol, propranolol): Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của các thuốc chẹn beta bị giảm.  -Phenobarbital và methotrexat: Ðộc tính về huyết học của methotrexat tăng do dihydrofolat reductase bị ức chế mạnh hơn.  -Phenobarbital và rượu: Rượu làm tăng tác dụng an thần của phenobarbital và có thể gây hậu quả nguy hiểm. Phải tránh dùng rượu khi sử dụng thuốc. Ðộ ổn định và bảo quảnDung dịch natri phenobarbital trong nước nói chung không bền vững. Thuốc trong polyethylen glycol hoặc propylen glycol thì bền vững hơn. Không được dùng dung dịch để tiêm nếu có tủa. Tránh để các ống thuốc tiêm tĩnh mạch ra ánh sáng. Tương kỵ Các dung dịch natri phenobarbital không được dùng lẫn với các dung dịch acid vì có thể làm tủa phenobarbital. Các dung dịch phenobarbital để tiêm không phù hợp về mặt vật lý và/hay hóa học với nhiều thuốc khác. Quá liều và xử trí  Liều gây độc của các barbiturat rất dao động. Nói chung, phản ứng nặng xảy ra khi lượng thuốc uống vào nhiều hơn liều thường dùng gây ngủ 10 lần. Tử vong thường xảy ra khi nồng độ phenobarbital trong máu cao hơn 80 microgam /ml.  Khi uống quá liều barbiturat, hệ thần kinh trung ương bị ức chế từ mức ngủ đến hôn mê sâu rồi tử vong; hô hấp bị ức chế có thể đến mức có nhịp thở Cheyne - Stockes, giảm thông khí trung tâm và tím tái; giảm thân nhiệt rồi sốt, mất phản xạ, tim nhanh, huyết áp tụt, thiểu niệu. Ðồng tử thường hơi co nhưng nếu ngộ độc nặng thì lại giãn. Người bệnh bị quá liều nặng thường có hội chứng choáng điển hình: Thở chậm, trụy mạch, ngừng hô hấp, và có thể tử vong. Các biến chứng viêm phổi, phù phổi, suy thận có thể gây tử vong. Các biến chứng khác như suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, nhiễm khuẩn đường tiết niệu cũng có thể xảy ra. Phải điều trị và theo dõi người bệnh tại khoa cấp cứu. Ðiều trị quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ, nhất là giúp cho đường thở thông và nếu cần thiết thì hô hấp viện trợ và cho thở oxy. Cách điều trị được ưa dùng nhất trong cấp cứu ngộ độc phenobarbital là dùng nhiều liều than hoạt, đưa vào dạ dày qua ống thông đường mũi. Than hoạt làm tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê. Không nên rửa dạ dày hoặc hút dạ dày trừ khi chắc chắn là thuốc mới được uống (trong vòng 4 giờ); cần chú ý không để người bệnh hít vào phổi các chất chứa trong dạ dày. Nếu người bệnh có chức năng thận bình thường thì có thể gây lợi niệu và kiềm hóa nước tiểu để làm tăng đào thải phenobarbital qua thận. Nếu người bệnh bị ngộ độc nặng, vô niệu hay bị sốc thì nên thẩm phân phúc mạc hay lọc máu thận nhân tạo. Thông tin qui chế Phenobarbital có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999. Thuốc hướng tâm thần.2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển:[4] C12H12N2O3 P.t.l: 232,2 Phenobarbital là acid 5- ethyl - 5 - phenylbarbituric, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C12H12N2O3, tính theo chế phẩm đã làm khô. Định tính Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A và B. Nhóm II: B,C và D. A. Xác định điểm chảy (Phụ lục 5.19) của chế phẩm và của hỗn hợp đồng lượng chế phẩm với phenobarbital chuẩn. Điểm chảy của chế phẩm và của hỗn hợp phải ở khoảng 176oC. Sự khác biệt về điểm chảy của 2 mẫu trên không được quá 2oC. B. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 3.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồngngoại của phenobarbital chuẩn. C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4). Bản mỏng: Silicagel GF254. Dung môi khai triển: là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc - ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80). Dung dịch thử: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) để được 100 ml. Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 0,1 g phenobarbital chuẩn trong ethanol96% (TT) để được 100 ml. Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 àl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 18 cm. Quan sát ngay bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính của sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử phải giống nhau về vị trí và kích thước với vết chính của sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu. D. Phản ứng đặc trưng của barbiturat có hydro ở nhóm NH không bị thay thế (Phụ lục 7.1). Độ trong và màu sắc của dung dịch Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch natri hydroxyd 2 M và 6 ml nước. Dung dịch phải trong (Phụ lục 5.12) và màu không được đậm hơn màu mẫu V6 (Phụ lục 5.17, phương pháp 2). Giới hạn acid Đun sôi 1,0 g chế phẩm với 50 ml nước trong 2 phút, để nguội rồi lọc. Thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (CT) vào 10,0 ml dịch lọc, dung dịch có màu vàng cam. Để chuyển sang màu vàng, thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N sửdụng không được quá 0,1 ml. Tạp chất liên quan Không được quá 0,5%. Xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4). Bản mỏng: Silicagel GF254. Dung môi khai triển: Là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc - ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80). Dung dịch thử: Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) và pha loãng đến 100 ml bằng cùng dung môi. Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 0,5 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng ethanol 96% (TT). Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20 àl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Quan sát ngay bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm, phun thuốc thử diphenylcarbazon thuỷ ngân (TT). Để khô bản mỏng ngoài không khí, phun dung dịch kali hydroxyd trong ethanol (TT) vừa mới pha. Sấy bản mỏng ở 100 - 105oC trong 5 phút, quan sát ngay tức khắc. Khi quan sát dưới ánh sáng tử ngoại hoặc sau khi phun thuốc thử, bất cứ vết phụ nào trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử không được đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu. Mất khối lượng do làm khô Không được quá 1,0% (Phụ lục 5.16). (1,000 g; 100 - 105oC; 2 giờ). Tro sulfat Không được quá 0,1% (Phụ lục 7.7, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm. Định lượng Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong 5 ml pyridin (TT), thêm 0,5 ml dung dịch thymolphtalein (CT) và 10 ml dung dịch bạc nitrat 8,5% trong pyridin. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol đến khi có màu xanh. Song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol tương đương với 11,61 mg C12H12N2O3. Bảo quản Trong chai lọ kín. Chế phẩm Cồn thuốc phenobarbital. Viên nén phenobarbital. Tác dụng và công dụng An thần, chống co giật. 2.1.6. Ứng Dụng:[5] Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác). Điều trị vàng da sơ sinh, chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan. 2.2 NHỮNG PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PHENOBARBITAL [7] 2.2.1 Phương pháp thứ nhất : phenyletylmalonicesterdiethyl dả phản ứng với ure trong môi trường của ethoxidenatri. 2.2.2 Phương pháp thứ hai:           Trong phương pháp thứ hai, phản ứng cũng tương tự như phương pháp đầu tiên nhưng natrimetoxit đã được sử dụng thay vì ethoxide natri. 2.2.3 phương pháp thứ ba:  Trong phương pháp thứ ba, malonate được ankyl hóa hai lần trong môi trường cơ bản . TrongLần đầu tiên, malonate được alkyl hoá với clorua etyl, và trong lần thứ hai nó được alkyl hoá với clorua phenyl. Đã xảy ra phản ứng ethylphenylmalonate với guanidine và cyclization xảy , sau đó nhóm imino được thủy phân để trở thành oxy và phenobarbital được tạo thành . 2.2.4 phương pháp thứ tư: Trong phương pháp thứ tư, ethylphenylmalonate đã được tổng hợp như trong phương pháp thứ ba. Tiếp đó là phản ứng của cyanoguanidine và decarboxyl-ated, được thủy phân, kết quả tạo ra phenobarbital. 2.2.5 phương pháp thứ năm: Trong phương pháp thứ năm, ethylphenylmalonate đã phản ứng với diethyloxalate tong môi trường của ethoxide natri và acid sulfuric. Các sản phẩm ethylphenyloacetate được nung nóng ở 175° C và điều kiện này đươc giữ cho đến khi carbon monoxide hoàn toàn hết, ta thu được diethylphenylmalonate và được alky-lated với ethyliodide trong môi trường của ethoxide natri. Các sản phẩm phản ứng là diethyl ethylphenylmalonate phản ứng với urê trong môi trường của ethoxide natri. Phản ứng cyclization đã diễn ra, ngưng tụ ta được phenobarbital. 2.2.6 phương pháp thứ sáu: Trong phương pháp thứ sáu, phản ứng Knovenagel được sử dụng bởi ngưng tụ cyclohexa-none với cyanoacetat và olefinic trung gian được tạo thành. Sau đó nó được alkyl hoá với ethyl halogen và được cô đặc với urê hoặc cyanoguanidin