Đề tài Tổng hợp một số n - Aryl / hetaryl 2 - {4 - amino - 5 - [(4, 6 - dimethylpyrimidin - 2 - ylthio)methyl] - 4h - 1, 2, 4 - triazol - 3 - ylthio} acetamide

II.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ Sản phẩm 4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto- 4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-1,2,4-triazole- 3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28]. NN N SH NH2 HO OH HO OH HO NN N SH NHO OH HO OH HO R RCHO R = HO Cl OCH3 CH3NO2 (14) (61) Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ hợp chất (57) với các benzaldehyde thế. N N CH3 N NN N SH R Cl OCH3R = (62) Theo tài liệu [13] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được sản phẩm ngưng tụ (63) theo sơ đồ sau: N N SCH2 CH3H3C N NN SH NH2 ArCHO N N SCH2 CH3H3C N NN SH N CH-Ar (63) Ar = 4-ClC6H4, 4-CH3O C6H4, 4-NO2C6H4, 2-HO-5-BrC6H3, 2-HO-5-IC6H3. II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm -NH2 và nhóm –SH ( hoặc –C=S ) II.3.3.1.Tổng hợp các triazolothiadiazole Tác giả [34] cho 3-alkyl/aryl-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione phản ứng với acid carboxylic hoặc chloride của acid carboxylic để cho ra 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazole. S Cl N NN H2N SH S Cl N N N S HN S S Cl N N N S HN O (65) (66) (64) Tác giả [35] cho 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-3-mercapto-1,2,4- triazole (64) đóng vòng với urea và thiourea cho 3-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)- 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)thione (65) và 3-(3-chlorobenzo[b]thien- 2-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)one (66). SCl N NN H2N SH S Cl N N N S HN S S Cl N N N S HN O (65) (66) (64) Tác giả [36] cho 5-(4-amino-5mercapto-4H-1,2,4-triazole-3-yl)benzene-1,2,3- triol (67) đóng vòng với các andehyde thơm cũng thu được các 5-[6-(phenyl thế)- 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]benzene-1,2,3-triol (68). N NN NH2 SHHO HO OH HO HO OH N N N SHN Ar ArCHO (67) (68) Ar = 2,3,4-OHC6H4, 2,3,4-NO2C6H4, 2,3-ClC6H4, 4-(CH3)2-C6H4 Khi đun các 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (69) với acid carboxylic có mặt POCl3 làm xúc tác thì thu được các 1,2,4-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazole (70) [37]. NN N SH NH2 Ar N O O COOH R + NN N N SAr H3C N O O Ar = 3,4-pyridyl R = H, Me, PhCH2, isobutyl, isopentyl (69) (70) Tương tự tác giả [38] thu được các dị vòng thiadiazole ngưng tụ (72) khi đun 3- furyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (71) với acid carboxylic khi có mặt POCl3. Thiourea urea O N NN NH2 SH O N NN N S Ar ArCOOH POCl3 (71) (72) Ar = 4-NH2C6H4, 3-Pyridinyl, 1-naphthylmethuyl, 3,5-(NO2)2C6H5, C6H5CH2, 3-ClC6H5, 2-NO2C6H4CH2, 2-ClC6H5, C6H5OCH2, 2-CH3OC6H4, 4-NO2C6H4 Tác giả [39] cũng thu được các triazolothiadiazole (73) với phương pháp trên. N N S CH3 N NHN NH2 S N N S CH3 N NHN RCOOH POCl3 N S R(73) II.3.3.2.Tổng hợp các triazolothiadiazine Sự đóng vòng của các hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với các α- halocarbonyl sẽ tạo các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazine tương ứng. Tác giả [40] đã tiến hành phản ứng giữa 3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-4- amino-4H-1,2,4-triazole-5-thiol (75) với (74) trong dung môi ethanol thu được 3- [(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (76). NN NR NH2 SH Ph Br O + NN N N SR PhR = Cl Cl O (75) (74) (76) Tương tự, các 6-(aryl thế)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4 ]thiadiazine (78) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [40], khi cho 3-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (77) phản ứng với các α-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO3. Cl Cl Cl NN H2N SH Cl Cl Cl N NN N S Ar ArCOCH2Br NaHCO3 (77) (78) Ar = Biphenyl, 4-Clorophenyl, 4-Methylthiophenyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl Theo tài liệu [29], phản ứng của 3-(2,4-dichloro-5-florophenyl)-1,2,4-triazole-5- thiol (79) với các phenacylbromide có mặt của CH3COONa khan trong ethanol tuyệt đối cho các hợp chất 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-6-aryl-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (80). N NNCl Cl F NH2 SH Br O R Cl Cl F N NN N S R + CH3CO2Na EtOH (79) (80) R = H, 4-OMe, 4-Cl, 4-Br, 4-Me, 2,4-Cl2 Tác giả [31] cũng đã tổng hợp thành công hợp chất (83) bằng phương pháp này khi cho (81) phản ứng với 2-bromo-4'-nitroacetophenone (82). OH N N N O2N Br O + H2N SH OH N N N S HN NO2 EtOH (81) (82) (83) Theo tài liệu [30], 4-amino-5-[(thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-4H- 1,2,4-triazole-3-thiol (84) cho phản ứng với các α-bromocarbonyl trong ethanol thu được các hợp chất 6-aryl-3-[(4-thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-7H- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (85). OR N N N NH2 SH O R N N N S N Ar ArCOCH2Br methanol (84) (85) R = SC2H5, SCH3, SO2CH3 Ar = 2-OH-benzamide, biphenyl, 2,4-dichloro-C6H3, 4-ClC6H4 Cũng bằng phương pháp này, các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu đã tổng hợp được các 1,2,4-triazolo[3,4- b][1,3,4] thiadiazine (86) khi cho (86a) phản ứng với các α-bromocarbonyl [28]. N N N SH NH2 HO OH HO OH HO N N N S NHO OH HO OH HO R RCOCH2Br (86a) (86) Cl F F Br Cl Cl F NO2 R = Tác giả [42] cũng tổng hợp thành công các 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazine (88) từ 4-amino-5-(2-furyl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-thiol (87) bằng phương pháp trên. O N NN H2N SH (87) + Br O X N N N N S O X (88) X = H, 4-F, 2,4-F2, 4-Br, 2,4-Cl2, 4-OCH3 Tác giả [43] tiến hành phản ứng của (89) với α-bromocarbonyl trong dung môi ethanol thu được (89a). NN NHO NH2 SH RCOCH2Br N N NHO N S R (89) (89a) R = Cl F FCH3 Cl ClF OCH3 Tác giả [44] đã thu được các hợp chất (93), (94) khi cho hợp chất (90) tác dụng với (91) và (92). N N S H3C N H NN S NH2 N N S H3C N H NN S N N N S H3C N H NN S N Ar CH3 N HN Ar (93) (94) ArCOCH2Br H3C O Cl N H N Ar (90) (91) (92) Với phương pháp này, tác giả [45] đã tổng hợp thành công các hợp chất (95), (96) theo sơ đồ sau : N N N N SR N N N N N N R SH NH2 N N N N SR Br Br O Br PhCOCH(Br)Tr (95) (96) R = N PH N NN H3C Cl Tác giả [46] đã tổng hợp thành công 6-(p-bromophenyl)-3-(5-methylisoxazol-3- yl)-7H-s-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98a) và 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6- phenyl-7H-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98b) từ 4-amino-5-mercapto-3-(5- methylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazole (97) cũng bằng phương pháp trên. N O N N N NH2 SH H3C N O N N N H3C N S Ar ArCOCH2Br (97) (98a-b) Ar = 4-C6H4Br (a), C6H5 (b) Bằng phương pháp này, người ta cũng đã tổng hợp 6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H- pyrazol-4-yl)-7H-[1,2,4]-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (100) từ 4-amino-3-(1,3- diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1,2,4]triazole-5(1H)-thione (99) [33]. N N Ph Ph N H N N NH2 S N N Ph Ph N H N N N S R RCOCH2X NaOAc/EtOH (99) (100) R = CH3, X = Cl R = C6H5, X = Br Tác giả [27] thu được các [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (102) khi cho các amino-1,2,4-triazole-3-thiol (101) tác dụng với phenacylbromide. NN NR NH2 O N NN H2N SH NN NR NH2 O N NN N S Ph PhCOCH2Br R = Me, CH2C6H5, CH2C6H4Cl(p), C6H5 (101) (102) Tương tự, tác giả Nguyễn Tiến Công và cộng sự [13] cũng thu được các [1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (103), (104) theo sơ đồ sau: N N CH3 CH3 SCH2 N NN SH NH2 N S N N N S N N R1 H3C H3C CH2Br O R1 O O CH2Br O R2 N S N N N S N N O H3C H3C O R2 R1= 3-NO2, 4-NO2, 4-H, 4-Br R2= H, Br (103) (104) II.3.3.3. Tổng hợp các triazolothiadiazepine Các α-bromochalcone thu được từ phản ứng tách HBr của RCOCHBrCHBrR1, khi tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (105). N N N R2 N S R1 R R = Ph; R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = H, Me, Et, Pr, 4-MeC6H4OCH2, 4- ClC6H4OCH2, 2-MeC6H4OCH2, 2-ClC6H4OCH2; R = R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = Et, 2-MeC6H4OCH2; R = Ph; R1 = 4-MeC6H4; R2 = Et, Ph. (105) Theo tài liệu [25], người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine (105) bởi phản ứng giữa triazole tương ứng với acetylacetone. Các cetone acetylenic với nhóm thế 5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với 1,2,4-triazole trong dung môi ethanol cho sản phẩm Michael (106), rồi sau đó (106) được chế hóa với acid sulfuric đặc cho ra sản phẩm 6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]- 1,3,4-thiadiazepine (107). Thiadiazepine (107) còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa dẫn xuất chứa dị vòng của α-bromochalcone. Ví dụ, 5-nitro-2-thienyl, với aminotriazole sử dụng natri acetate làm xúc tác. NN NR S NH2 COR1 H S NO2 NN N N S R1 S NO2 R (106) (107) R = Me, Et, Ph, R1=Ph N N N N S CH3H3C H3C MeO (104) Phản ứng của 2-bromopropennone với dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazol-5-thione, kết quả thu được dẫn xuất 6-(3-arylsydnonyl)-8-aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazepine. Theo tài liệu [47], dưới tác dụng của vi sóng, phản ứng của aminotriazolthione với các dẫn xuất chalcone cho sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (108). N N N HN S R Ar2 Ar1 R = N N N N CH2 NN SH3C SCH2N OCH2 N OCH2 CH3 (108) Theo tài liệu [25], một dãy các các hợp chất 7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6- phenylbenzo-pyrano-1,2,4-triazolo[3,4-n]benzothiadiazepine được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu triazole với (E)-6-chloro-3-(4-chlorobenzylidine)flavanone và (E)- 6-chloro-3-(4-methoxy-benzylidine)flavanone trong toluene, xúc tác pyperidine. III. Giới thiệu về hợp chất amide Hóa học dị vòng ngày càng được các nhà khoa học quan tâm và không ngừng nghiên cứu nhằm nâng cao hoạt tính sinh học quý báu với mục đích phục vụ cho sản xuất và đời sống của con người. Tổng hợp các hợp chất amide từ những hợp chất dị vòng là một trong những hướng nghiên cứu đang được nhiều nhà khoa học quan tâm. Một số sản phẩm được sử dụng làm thuốc có tên thương mại: Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó như: Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen, Codoliprane, Algeisedal, Di- Ar1 = 4-H3COC6H4 Ar2 = C6H5, 4-BrC6H4 Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau. Acetazolamide với tên thương mại Diamox, là một được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tăng huyết áp vô căn nội sọ, lợi tiểu. Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê nhóm amide được sử dụng gây tê da, gây tê trong phẩu thuật cần giảm đau lâu. Theo tài liệu [49], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide (109) từ chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh giá chống lại tế bào thần kinh có thể giải phóng serotoin hoạt tính của 5-HTP gây ra hành vi co giật ở chuột. RNH2 + ClCOCH2Cl RNHCOCH2Cl OHO CH3 O + OO CH3 ORNHCOCH2 R= N S N S N S Axetone K2CO3 CHCl3 (109) Với phương pháp tổng hợp đơn giản hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole (110) được tác giả [50] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm trên các vi sinh vật khác nhau. Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E. coli, Albicans và Aspergillus niger nồng độ 50 và 100μg/ml bằng phương pháp đổ dĩa. Những kết quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao. NS NH2 Axetone K2CO3,+ Cl C CH2Cl O Clorofom N S H N C CH2Cl O K2CO3, N S H N C H2 C O R R= NH HN O N N H NHN NHN N NH HN NH (110) attachment of different amine (R) Theo tài liệu [51] một số amide của 2-ankylpyridine-4-cacboxylic acid và 2- alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau: N NX R1 COOH SOCl2 N NX R1 COCl N S NH2 R2 N NX R1 CONH N S R2 NH2 R3 N NX R1 CONH R3 R1= H, tert-butyl R2= H, 4-CH3, 5-CH3 R3= 2-Br, 3,5-Br-4-OH, 3-OCH3, 3,5-OCH3, 5-Br-2-OH, 3,4-Cl X= H, Cl (111) (112) Một số amide (113) của 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic và 5-amino-1,2,4- triazole-3-ylacetic acid được tác giả [52] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm... Đặc biệt theo tài liệu [12] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide (113) chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh học quý báu: Hoạt tính kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao, chống HIV, chống ung thư. NHN N H2N O OH 1. ROH/SOCl2 2. NaOAc NHN N H2N O OR NHN N H2N O N R'' R' R= CH3, C2H5 R'R''NH Et3N R'= Bn, iPr R''= H (113) n n n n= 0, 1 CH3 C NH N N O S H2 C C O NH O Ar CH3 C H N N N O SH O Cl C H2 C H N Ar O R= a: C6H5- b: 2-Cl-C6H4- c: 3-Cl-C6H4- d: 4-Cl-C6H4- e: 2-NO2-C6H4- f : 3-NO2-C6H4- g: 4-NO2-C6H4- h: 2-OC2H5-C6H4- i: 4-OC2H5-C6H4- j: 4-Br-C6H4- k: 3-CH3-C6H4- l: 4-CH3-C6H4- m: 2-OCH3-C6H4- n: 3-OCH3-C6H4- o: 4-OCH3-C6H4- p: 2,4-(Cl)2-C6H3- q: 2,4-(CH3)2-C6H3- r: 2-NO2-4-Cl-C6H3- s: 2-Cl-4-NO2-C6H3- (113) Với những kết quả nghiên cứu nêu trên đã cho chúng ta thấy được tầm quan trọng của pyrimidine và các dẫn xuất của nó. Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol đã thu hút sự chú ý đáng kể của các nhà hóa học và dược học bởi các hoạt tính dược lý và sinh lý cao của chúng. Hợp chất không chỉ thể hiện tác dụng kháng virus, kháng khuẩn, chống ung thư và chống viêm, chống co giật, thuốc chống trầm cảm mà còn là hợp chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ. Sau sự tổng hợp thành công của 5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)metyl] -1,2,4-triazole-3-thiol và một số dẫn xuất có chứa dị vòng thiadiazine [13] có hoạt tính sinh học cao cũng như ứng dụng quan trọng của các hợp chất amide trong thực tiễn. Chúng tôi quyết định chọn đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Đây là hướng nghiên cứu mới với hi vọng sẽ tạo ra những amide hoạt tính sinh học cao phục vụ đời sống sản xuất của con người. Đối với bản thân, đề tài là một cơ hội để học hỏi, phát triễn kĩ năng thực nghiệm, nghiên cứu, đồng thời khẳng định khả năng phong phú trong việc tổng hợp và ứng dụng hợp chất amide thế của 4-amino-5((4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl)- 1,2,4-triazole-3-thiol. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM I. Sơ đồ thực nghiệm Từ thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và cuối cùng tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide. NH2 NH2 CH3 CH3 O O + 1. HCl/C2H5OH, t oC 2. K2CO3 N N CH3 CH3 SH 1. ClCH2COOC2H5 2. N2H4 N N CH3 CH3 SCH2CONHNH2 1. CS2/ KOH 2. N2H4 N N CH3 CH3 SCH2 N NN SH NH2 (N1) (N4) (N3) (N5 - 8) NHArC O ClH2CN N CH3 CH3 SCH2 N NN SCH2 NH2 NHArC O S Ar= N5: 4-CH3-C6H4- N6: 4-NO2-C6H4- N7: C6H5- N8: C7H4NS- (benzo[d]thiazol-2-yl) II. Tổng hợp II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (N1) a) Phương trình phản ứng H2N NH2 S H3C O O CH3 + + HCl N N H3C CH3 S N N H3C CH3 SH .HCl + 2H2O (N1.HCl) 2 N1.HCl + K2CO3 2N1 + 2KCl + H2O + CO2 b) Hóa chất - 38g thiourea - 61ml acetylacetone (d = 0,97g/ml) - 75ml HCl đặc - Ethanol tuyệt đối - K2CO3 - 1g Al2O3 c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mol) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml HCl đặc và 1g Al2O3, lắc cho thiourea tan hết. Cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mol), rồi đun hồi lưu trong 20 phút. Để nguội, lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được 59,5g (hiệu suất 85%) hợp chất N1.HCl. Sản phẩm là tinh thể màu vàng. Chuyển hóa N1.HCl sang dạng tự do N1. Hòa tan 59,5g N1.HCl vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng K2CO3 ~ 25g). Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh. Kết tinh trong nước. d) Kết quả Thu được 32,2g (hiệu suất 54%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy gần 215oC (tài liệu [17] N1 có nhiệt độ nóng chảy 212-214oC). II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) Chia làm 2 giai đoạn: II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) a) Phương trình phản ứng N N SH CH3H3C N N SCH2COOC2H5 CH3H3C KClClCH2COOC2H5 K2CO3 (N2) KHCO3 Acetone (N1) b) Hóa chất - 14g N1 - 12,6ml ethyl monochloroacetate (d = 1,15g/ml) - 13,8g K2CO3 - 160ml acetone c) Tiến hành Cho 14g (0,1mol) N1 cùng với 12,6g K2CO3 và 160ml acetone vào một bình cầu dung tích 500ml. Thêm 12,6ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 10 giờ với nhiệt độ máy khuấy 120oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối lạnh bão hòa. Sau đó, hỗn hợp được cho vào phễu chiết. Chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether (khoảng 25ml). Cô quay đuổi dung môi, ether và ethyl monochloroacetate dư. d) Kết quả Thu được 18,1g chất N2 là chất lỏng, sánh màu vàng. II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) a) Phương trình phản ứng N N H3C CH3 SCH2COOC2H5 N N H3C CH3 SCH2CONHNH2 N2H4+ + C2H5OH (N3)(N2) toC b) Hóa chất - 18,1g N2 - 9,5g hydrazine 80% (d = 1,03g/ml) - Ethanol tuyệt đối c) Cách tiến hành Hòa tan 18,1g (0,08mol) N2 vào 25ml ethanol và thêm vào 9,5ml hydrazine 80% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất bớt dung môi. Để nguội, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi rồi làm lạnh lại thu được sản phẩm. Lọc sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Gộp sản phẩm thu được cả 2 lần. Để khô ở nhiệt độ phòng, kết tinh trong ethanol. d) Kết quả Thu được 10,7 hợp chất N3 (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 168-169oC (theo tài liệu [1] thì N3 có nhiệt độ nóng chảy là 167-168oC). II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol (N4) Chia làm 2 giai đoạn: II.3.1. Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N4’) a) Phương trình phản ứng CS2+N N H3C CH3 S NH O NH2 N N H3C CH3 S NH O NH S S K + KOH + H2O (N3) (N4') b) Hóa chất - 8,48g N3 (0,02mol) - 2,24 KOH khan - 2,4ml CS2 (d = 1,266g/ml) - 95ml ethanol - Diethyl ether c) Cách tiến hành Hòa tan 8,48g N3 (0,04mol) vào 95ml ethanol. Vừa cho 2,24g KOH khan vừa khuấy liên tục đến tan. Cho từ từ 2,4 ml CS2 vào hỗn hợp trên. Khuấy liên tục trong 1 giờ. Lọc chất rắn và rửa lại bằng diethyl ether. d) Kết quả Thu được 7,04g N4’ là chất rắn màu vàng. II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol (N4) a) Phương trình phản ứng N N H3C CH3 S NH O NH S S K + 2N2H4 N N CH3 CH3 SCH2 N NN S NH2 K N N CH3 CH3 SCH2 N NN S NH2 K + CH3COOH N N CH3 CH3 SCH2 N NN SH NH2 + CH3COOK (N4') (N4) + N2H5+HS- + H2O b) Hóa chất - 7,04g N4’ - 2,75ml hydrazine 80% (d = 1,03g/ml) - CH3COOH - Ethanol c) Cách tiến hành Đun 7,04g N4’ đến tan hết trong bình cầu 100ml. Sau đó cho thêm 2,75ml hydrazine 80% vào bình cầu và đun hồi lưu trong 4h. Hỗn hợp thu được mang làm lạnh rồi trung hòa bằng CH3COOH đến pH ~ 6-7. Lọc lấy phần rắn. Kết tinh trong ethanol. d) Kết quả Thu được 1,47g hợp chất N4 (hiệu suất 23%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 197-198oC, phù hợp tài liệu [13] N4 có nhiệt độ nóng chảy là 197-198oC. II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) a) Phương trình phản ứng N N CH3 SCH2 N NN SH NH2 (N4) + H3C Cl-CH2-C-NH O to N N H3C H3C S H2C N N N NH2 S CH2 C O NH CH3 (N5) CH3 + HCl b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,275g (0,0015mol) 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide - Acetone c) Cách tiến hành Hòa tan 0,45g N4 (0,0015mol) và 0,207g K2CO3 bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 100ml. Thêm 0,275g 2-cloro-N-(p- tolyl)acetamide. Lắc đều cho hỗn hợp tan hết. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh trong hỗn hợp rượu - nước (tỉ lệ 2:1). d) Kết quả Thu được 0,61g (hiệu suất 91%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 156- 157oC. II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) a) Phương trình phản ứng N N CH3 SCH2 N NN SH NH2 (N4) + H3C Cl-CH2-C-NH O to N N H3C H3C S H2C N N N NH2 S CH2 C O NH NO2 (N6) NO2 + HCl b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,322g (0,0015mol) 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng 2-chloro- N-(4-nitrophenyl)acetamide. Kết tinh trong etanol. d) Kết quả Thu được 0,63g (hiệu suất 89%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 196- 197oC. II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) a) Phương trình phản ứng N N CH3 SCH2 N NN SH NH2 (N4) + H3C Cl-CH2-C-NH O to N N H3C H3C S H2C N N N NH2 S CH2 C O NH (N7) + HCl b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,255g (0,0015mol) 2-chloro-N-phenylacetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng 2-chloro- N-phenylacetamide. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu– nước. d) Kết quả Thu được 0,534g (hiệu suất 83%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 200 - 201oC II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) a) Phương trình phản ứng N N CH3 SCH2 N NN SH NH2 (N4) + H3C Cl-CH2-C-NH O to N N H3C H3C S H2C N N N NH2 S CH2 C O H N (N8) N S N S +HCl b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,34g (0,0015mol) N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloroacetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng N- (benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloroacetamide. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu – đioxan. d) Kết quả Thu được 0,656g (hiệu suất 90%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 198 -199oC. III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống đo dùng mao quản với dung môi truyền nhiệt là glixerol tại phòng thí nghiệm Hoá Hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.3. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR Phổ 1H-NMR, của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. III.4. Thăm dò hoạt tính sinh học Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm được thực hiện tại Viện Hóa học các Hợp chất Thiên nhiên viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ - THẢO LUẬN I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (N1) I.1. Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [13] phản ứng khép vòng pyrimidine xảy ra như sau: H3C H3C O O + 2H NH2 C S NH2 H2N NH H3C H3C OH S NH2 N H3C H3C OH S NH NH S H3C H3C - H2O H3C H3C OH OH NH2 NH2 H3C H3C OH OH S NH N H3C H3C OH2 S NH2 NH H3C H3C OH2 OH S - H2O N NH S H3C H3C - 2H N N SH H3C H3C Phản ứng tạo vòng pyrimidine ở trên gồm hai giai đoạn: cộng hợp nucleophile và tách loại nước. Trong đó, tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai đôi điện tử trên nitơ đã tấn công vào hai carbon của nhóm carbonyl. Hợp chất N1 có nhiệt độ nóng chảy gần 215oC, phù hợp với số liệu mà tài liệu [17] đã công bố. Tinh thể N1 có dạng hình kim, màu vàng sáng, tan ít trong nước dễ tan trong ethanol. I.2. Phân tích phổ Kết quả trên phổ IR của hợp chất N1 cho thấy các pic hấp thụ tại:  ν = 3188cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H .  ν = 3034cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết =C-H thơm .  ν = 2914cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 2548cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết S