Giáo trình Miễn dịch bệnh lý học (Phần 1)

ị loại bỏ nhanh chóng bởi gan. Ngược lại, phức hợp miễn dịch hoà tan có kích thước vừa hay nhỏ thì lưu hành trong máu và lắng đọng ở tổ chức. Yếu tố huyết động học: sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch giữa tổ chức được làm dễ do độ xoáy của dòng máu xảy ra nơi phân nhánh hay độ cong của hệ thống mạch thận, da và khớp, và áp lực mạch tăng cao (thận). Hoạt hoá bổ thể do phức hợp miễn dịch khởi động phản ứng viêm tại chổ nơi chúng lắng đọng hay tạo thành. Phản ứng viêm khởi động bởi các kinin, anaphylactoxin, và C3b. Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch tại tổ chức gây ra hậu quả trong suốt quá trình nơi toàn bộ kháng nguyên kết hợp với toàn bộ kháng thể, đó là vùng tương đương, thường xảy ra khoảng giữa ngày thứ 5 và thứ 15 sau khi tiếp xúc kháng nguyên. Ngược với quá mẫn typ I cần thiết có tiếp xúc với kháng nguyên trước đó thì quá mẫn typ III có thể xảy ra trong lần tiếp xúc đầu tiên 2.2. Viêm phế nang dị ứng ngoại sinh Xảy ra ở những người có tiếp xúc thường xuyên và lập lại các kháng nguyên khác nhau. Kháng nguyên hít vào sẽ tạo nên các kháng thể tuần hoàn lớp M và G và kết hợp với kháng nguyên nằm ở màng mao mạch phế nang. Phức hợp miễn dịch tạo nên hoạt hoá bổ thể và dẫn đến viêm cục bộ. Mặc dầu vai trò của dị nguyên trong viêm phế nang dị ứng ngoại sinh là rõ ràng, sự phối hợp thường xuyên của hen phế quản, hay mày đay gọi ý một quá mẫn typ I, thể hiện như sau: IgE toàn phần và đặc hiệu tăng. Tế bào mast và nồng độ histamin trong dịch rưả phế nang và cuống phổi tăng. Tăng số lượng đại thực bào phế nang bộc lộ thụ thể màng của IgE 3. Quá mẫn muộn (typ IV) Biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn là viêm da tiếp xúc (chàm tiếp xúc). Cơ chế bệnh sinh của loại quá mẫn này rất khác với các loại quá mẫn trên đây. Cơ chế không có sự tham gia của Ig cũng như bổ thể mà chỉ là tế bào lympho T và gọi là quá mẫn qua trung gian tế bào. 3.1.Cơ chế quá mẫn muộn 3.1.1.Trình diện kháng nguyên Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid kháng nguyên gắn trên phân tử MHC tự thân. Nếu sự nhận diện cần thiết, tự bản thân nó có thể cho phép hoạt hoá tê bào lympho T. Sự hoạt hoá của tế bào lympho T đòi hỏi sự hiện diện của các tín hiệu đồng kích thích chuyển đến tế bào lympho T bởi các tê bào trình diện kháng nguyên. Chỉ những tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt phân tử MHC-peptid và các yếu tố đồng kích thích đồng thời và cần thiết cho sự phát triển và biệt hoá dòng tế bào T sang những tế bào hiệu ứng. đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không xảy ra tại nơi có kháng nguyên xâm nhập mà nó xảy ra tại các cơ quan lympho ngoại vi ở đó kháng nguyên được vận chuyển đến bằng hệ thống bạch huyết. Các cơ quan lympho thứ phát chứa các tế bào trình diện kháng nguyên được chuyên môn hoá trong sự bắt giữ kháng nguyên và hoạt hoá tế bào lympho T. Mọt số loại tế bào như tế bào Langerhans (tế bào tua của da) có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển chúng đến cơ quan lympho thứ phát. 3.1.2. Hoạt hoá tế bào lympho hỗ trợ trong hạch lympho Tế bào lympho T trinh đến các hạch bằng cách thoát qua mạch được chuyên môn hoá dưói tên tiểu tĩnh mạch nội mạc (high endothelial venue). Các tế bào lympho T tuần hoàn tiếp tiục vào máu và các cơ quan lympho thứ phát cũng tạo thuận cho sự tiếp xúc giữa tế bào T và CPA của hạch. Hiện tượng này tăng đáng kể khả năng gặp gỡ giữa MHC-peptid và tế bào lympho T có thụ thể đặc hiệu. Hiện tượng này là mấu chốt để khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. tế bào T trinh gặp kháng nguyên hiện diện trên CPA sẽ ngưng di chuyển, tăng sinh và biệt hoá thành các tế bào hiệu ứng hoạt động. Ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chính của hạch lympho là tế bào tua, đại thực bào, và tế bào lympho B. Mỗi tế bào được chuyên môn hoá để bắt va trình diện kháng nguyên cho tế bào T đặc hiệu. Tế bào tua hoạt động chủ yếu như tế bào trình diện kháng nguyên, trong khi tế bào B và đại thực bào còn có một số chức năng khác trong đáp ứng miễn dịch 3.1.3. Tăng sinh và biệt hoá tế bào T Tăng sinh và biệt hoá tế bào T hoạt hoá do IL-2 do chính tế bào T hoạt hoá tiết ra. IL-2 là tác nhân chủ yếu của tăng sinh và biệt hoá t bào lympho T hoạt hoá thành những tế bào hiệu ứng 3.1.4. Biệt hoá các tế bào lympho TCD4+ Các tế bào lympho TCD4+ có thể tự biệt hoá sau khi hoạt hoá thành tế bào lympho Th1 hay Th2, có chức năng hiệu ứng khác nhau . Hai loại tế bào dưới nhóm Th biệt hoá bởi các cytokin mà tự nó sản xuất ra. Sự biệt hoá thành loại này hay loại khác tiến hành ngay từ lần đầu tiên tiếp xúc với kháng nguyên. Các cytokin sản xuất bởi các tế bào trình diện kháng nguyên là thiết yếu cho loại đáp ứng miễn dịch gây ra. Thực tế, nếu những tế bào này sản xuất IL-12 thì sự biệt hoá sẽ theo hướng Th1 và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sẽ phát triển theo miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngược lại, nếu những tế bào này sản xuất IL-4 thì sự biệt hoá theo khuynh hướng Th2 và đáp ứng miễn dịch sẽ phát triển theo hướng miễn dịch dịch thể. Trong quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng có kiểu hình Th1. 3.1.5. Tế bào hiệu ứng Cơ chế cố định của tế bào lympho T trên tế bào đích của nó là phổ biến cho tất cả loại tế bào hiệu ứng mặc dầu chức năng hiệu ứng tuỳ thuộc vào protein màng mà nó biểu lộ và các protein hoà tan mà chúng tiết sau khi gắn lên TCR với phân tử MHC-peptid hiện diện trên tế bào đích. Khi tế bào T hiệu ứng quyết định biệt hoá trong tổ chức lympho thứ cấp, thì chúng phải tìm thấy tế bào đích có phân tử MHC –peptid nhận biết đặc hiệu bởi TCR. Quá trình này diễn ra hai thì: (1): tế bào T hiệu ứng rời tổ chức lympho để vào tuần hoàn hay hệ bạch huyết. Sau cùng nhờ vào các phân tử bộc lộ trên màng tế bào, tế bào hoạt hoá phải di chuyển vào tổ chức ngoại vi nơi nó tìm thấy kháng nguyên. Tế bào T hoạt hoá đến nơi hoạt động do sự thay đổi cục bộ bề mặt tế bào nội mạc ở ổ viêm, các phân tử dính, yếu tố hoá hướng động. 3.1.6. Giải phóng các phân tử hiệu ứng Sự liên kết giữa MHC-peptid và TCR không chỉ tạo ra sự tăng ái lực tương tác giữa tế bào hiệu ứng và tế bào đích nhưng cũng làm thay đổi điện thế màng dẫn đến sự giải phóng các phân tử hiệu ứng trực tiếp khi tiếp xúc tế bào đích. Lymphokin được tổng hợp đầu tiên là LIF (lymphocyte migration inhibiting factor) và LAF (lymphocyte activating factor) và đặc biệt là dòng tế bào bạch cầu hạt trung tính trong những giờ đầu của phản ứng quá mẫn muộn. Sau cùng, các tế bào T hiệu ứng sản xuất cytokin hoá hướng động và hoạt hoá các tế bào đơn nhân/đại thực bào và tế bào Langerhans. Ngoài ra, còn có MCP và MIF/MAF (macrophage inhibiting/activating) 3.2.Những biểu hiện của quá mẫn muộn 3.2.1.Thời gian Phản ứng quá mẫn muộn phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác nhờ vào tính chất động. Khi sự gặp lại các kháng nguyên đã mẫn cảm, phản ứng viêm bắt đầu từ 6 giờ đến 12 giờ và đạt tối đa từ 24 -48 giờ và được tái hấp thu dần sau vài ngày. 3.2.2.Lâm sàng Phản ứng quá mẫn muộn kinh điển thể hiện bằng ban đỏ ngạnh hoá , thường kèm theo và tạo thành những bọng nước đặc trung trong chàm do tiếp xúc. 3.2.3.Hình ảnh mô học Trong nhiều giờ đầu sau khi tiếp xúc lại kháng nguyên, người ta thấy sự thẩm nhuận đa dạng dồng thời các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái kiềm. Sự di tản tế bào đơn nhân quanh mạch có nguồn gốc từ tuần hoàn bắt đầu từ 12-24 giờ. Khoảng 50% tế bào lympho TCD4+ và NK; 50% đơn nhân đại thực bào/tế bào Langerhans. Sự thẩm nhuận này bắt đầu giảm từ 72 giờ. Trong một số trường hợp, người ta thấy có sự thẩm nhuận các bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mast bị lôi cuốn tại ổ viêm bởi sự sản xuất GM-CSF và IL-3 do tế bào T và IL-1 do tế bào NK. Các tế bào này giải phóng các chất trung gian, kéo dài từ 1-6 giờ đầu tiên và tuỳ theo pha sớm của miễn dịch đặc hiệu. Pha tiếp theo chừng 24 giờ và pha cuối cùng là 48 giờ. Loại thẩm nhuận này quan sát ở những trường hợp bị bệnh mày đay mạn tính. Các hoá chất trung gian giải phóng bởi tế bào có hạt ái kiềm làm tăng thấm thành mạch, tạo điều kiện cho dòng tế bào đi vào nơi viêm. Mặc khác, tăng tính thấm mạch bởi các hoá chất trung gian có lẽ có vai trò trong sự tạo xốp và các mụn nước ở chàm tiếp xúc và mày đay mạn tính. Chương 4 DỊ ỨNG THUỐC Phản ứng dị ứng là những biểu hiện bệnh lý thường cấp tính và tái diễn do sự tiếp xúc các chất lạ (kháng nguyên) gọi chung là dị nguyên (allergens) không do cơ chế trực tiếp của bệnh nguyên mà do cơ chế bệnh sinh miễn dịch gọi là dị ứng (allergy). Phản ứng có thể xảy ra rất nhanh khi tiếp xúc dị nguyên lần thứ hai (phản vệ tại chổ hay toàn thân) hoặc xảy ra muộn hơn từ 24 - 48 giờ sau (quá mẫn muộn) hoặc kéo dài hơn (u hạt). Dị ứng đã được định nghĩa từ năm 1906 do Pirquet đề xuất để chỉ phản ứng da đối với dịch nuôi cấy vi khuẩn lao ở người có nhiễm lao trước đó. Trong khi tình trạng quá mẫn nhanh hay sốc phản vệ (typ I theo Gell và Coombs) được dùng mô tả bệnh lý phản vệ xảy ra thực nghiệm do Richet và Portier (1902) cũng như các biểu hiện lâm sàng quan sát ở người trong sốc phản vệ với bệnh cảnh hô hấp, tuần hoàn và tiêu hoá .v.v. Các hội chứng lâm sàng gọi là bệnh “atopy” (1923), thường hiện diện có tính chất gia đình cho phép gợi ý yếu tố di truyền. Điểm chung nhất giũa các bệnh dị ứng là vai trò của dị nguyên và sự sản xuất IgE. Định nghĩa về atopy ngày càng trở nên khó khăn vì sự khởi động và sản xuất IgE tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như bản chất của sự kích thích, chương trình hoá di truyền, vai trò của cytokin và môi trường sống. Thực tế người ta có thể áp dụng từ này khi quá mẫn nhanh do dị nguyên tự nhiên hít vào hay ăn phải và trong trường hợp này tìm thấy sự điều hoà đáp ứng miễn dịch qua vai trò di truyền với những yếu tố sau: - IgE toàn phần cao hơn bình thường (80% trường hợp) - Sản xuất IgE đặc hiệu đối với dị nguyên trong môi trường - Thử nghiệm da (+) đối với kháng nguyên đặc hiệu - Tiền sử gia đình I. Bệnh nguyên Dị nguyên thường gặp nhất là các chất tự nhiên nguồn gốc thực vật hay động vật, có khi là chất độc; thường gặp ở môi trường chung quanh. Ngoài ra thuốc, hoá chất và vi sinh vật (ký sinh trùng) cũng có thể gây dị ứng. Người ta có thể phân biệt các nhóm dị nguyên: 1. Dị nguyên tiếp xúc qua đường hô hấp (pneumallergens) - Phấn hoa: tuỳ theo mùa hoa nở mà dị nguyên này có khác nhau (ambroisie, hoa cây phong, hoa cây thông.v.v.) - Bụi nhà: thường hỗn hợp từ nhiều nguồn khác nhau, đặc biệt là vai trò của các ký sinh trùng trong môi trường bụi (dermatophagoides pteronyssinus và D farinae) - Dị nguyên có nguồn gốc từ các súc vật nuôi trong nhà (lông và tế bào vảy chó mèo, chất thải của chúng, nấm mốc.v.v.). Ngoài ra nguồn gốc từ các động vật nuôi khác như bò, ngựa hoặc côn trùng (ong) mà dị nguyên là ở nọc của chúng phản ứng rất mạnh (chừng 15% mẫn cảm chúng và 0,8% bị sốc phản vệ). 2. Dị nguyên tiếp xúc qua đường tiêu hoá (trophallergens) Thức ăn: trứng, sữa, cá, thịt, tôm, cua, mực, đậu phụng, thơm, .v.v. Lưu ý trường hợp " giả phản vệ" do các thức ăn có chất gây giải phóng histamin (dâu tây) hay giàu tyramin/histamin 3. Dị nguyên như thuốc, hoá chất, latex (dụng cụ y tế) vă câc ch?t khâc:. có thể tiếp xúc bằng những con đường qua da và niêm mạc, tiêm truyền.v.v. 4. Dị nguyên hỗn hợp: có nhiều loại dị nguyên cùng phối hợp tuy nhiên thường do một dị nguyên chủ yếu chịu trách nhiệm về quá mẫn (QM). II. Dị ứng thuốc và dịch tễ học Theo điều tra tại Pháp thì bệnh do tai biến thuốc chiếm từ 4- 5% bệnh nhân nhập viện, trong đó do dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ 30 -40% (PNC, sulfamidelà những kháng sinh gây dị ứng thường gặp). Tại bệnh viện cứ 1/2.700 bệnh nhân bị sốc phản vệ do thuốc và tử vong chừng 500 người hằng năm. Thực hiện điều tra trong cộng đồng thì có 14,7% người có tiền sử dị ứng thuốc, trong đó chiếm tỷ lệ cao và nặng nề là PNC (1/1000 trường hợp có sử dụng PNC) Yếu tố nguy cơ: - Tuổi: hiếm gặp ở trẻ em, tăng cao dần trong lứa tuổi từ 20 - 50 tuổi - Giới: tuỳ thuộc loại khâng nguyín, có vẻ như cao ở nữ giới đối với thuốc giãn cơ, thiopental, latex, chymopapain. Yếu tố di truyền: - Đường sử dụng thuốc: đường tiêm tinh m?ch thường gây phản vệ nặng nề (PNC), tuy nhiên những đường vào khác như uống, điểm mắt, bôi qua da, đặt âm đạo đều có thể gây dị ứng. III. Cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc Những biểu hiện lâm sanìg của dị ứng thuốc rất đa dạng, có thể tổn thương ở một số cơ quan như da, tế bào máu, gan, thận, phổi hoặc toàn thân như sốc phản vệ, viêm mạch, hội chứng lupus) Các dị nguyên là những bán KN (hapten) có trọng lượng phân tử thấp (TLPT < 3000 Da) như vậy đa số chúng không sinh miễn dịch tuy nhiên khi vào cơ thể hapten sẽ gắn liên kết đồng hoá trị với một protein của cơ thể và có tính sinh miễn dịch. Thuốc hầu như ít có hoạt tính trong môi trường dịch thể nhưng thường chuyển hoá tại gan và có hoạt tính mạnh hơn, chủ yếu là các sản phẩm oxy hoá (aldehyde, quinone, sulfoxide) có thể gắn với các gốc NH2 của axit amin. Tính chất và kiểu đáp ứng miễn dịch phụ thuộc bản chất của dị nguyên, đường vào, liều lượng và cơ địa. Một số trường hợp chủ yếu do đáp ứng miễn dịch dịch thể liên quan tế bào B, tương bào, các loại Ig) trong khi một số trường hợp khác thì chủ yếu là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò tế bào T và lymphokin. Sự kết hợp giữa KN và KT dẫn đến tổn thương tổ chức, tuy nhiên không phải hoàn toàn đã rõ ráng trong mọi bệnh lý. Tổn thương trong dị ứng thuốc có đầy đủ theo phân loại của Gell và Coombs 1.Cơ chế phản vệ và dị ứng (QM typ I): KT trong cơ chế phản vệ khám phá năm 1967 do Ishizaka, được mô tả như một chất hoạt tính reagin, không thuộc các lớp Ig đã biết (M, D, A, G). Sau này Johansson và Bennich phát hiện ở một người bị đa u tuỷ và đặt tên IgE. IgE có cấu trúc đơn phân như IgG nhưng nặng hơn (PM 190.000 Da) do nhiều gốc đường hoá và cầu disulfur, nồng độ huyết thanh rất thấp (vài nanogram ở người bình thuờng cho đến vài chục mg/ml huyết thanh ở người dị ứng. IgE có thời gián bán sống ngắn chỉ 2-3 ngày trong huyết thanh và trong tổ chức thì dài hơn (2-3 tuần sau). Khi dị nguyên xâm nhập vào đường máu ở người nhạy cảm thì sốc phản vệ xảy ra trong khi phản ứng khu trú cục bộ thì gọi là dị ứng. Từ lâu, người ta cũng đã nhận biết vai trò của di truyền ảnh hưởng nồng độ IgE toàn phần. Những đứa trẻ sinh ra có nồng độ IgE tăng cao ở máu cuống rốn có liên quan đến chàm thể tạng và cơ địa dị ứng sau này. Những tế bào sản xuất IgE khu trú tại các tổ chức lympho niêm mạc của mũi, thanh quản, cuống phổi và đường tiêu hoá gây nên những triệu chứng lâm sàng tại chổ. Bảng 4.1. Hoá chất trung gian của phản ứng quá mẫn týp I Hoá chất trung gian Hoạt tính sinh học Hoá chất trung gian có sẳn Histamin Co cơ trơn Tăng tính thấm thành mạch Ngứa Serotonin Co mạch Co thắt cơ trơn ECF -A, NCF-A Hoá hướng động PAF Tụ tập tiểu cầu Tổng hợp chất trung gian tiểu cầu Hoá chất trung gian mới Prostaglandin Ảnh hưởng trương lực cơ trơn và mạc máu. Tụ tập tiểu cầu. Leucotrien C và D Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch Leucotrien B Hoá hướng động (+) với BCTT và BCAT Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch Bradykinin Giãn mạch, tăng tính thấm, gây đau 2. Cơ chế ly giải tế bào ( QM typ II) Phản ứng QM II tham gia chủ yếu vào cơ chế loại bỏ vi khuẩn và KN lạ, đầu tiên với sự hổ trợ của IgM và IgG và sau đó là IgG. Các KT tham gia với các chức năng sau: - Trung hoà độc tố (uốn ván, bạch hầu, bệnh than) - Tăng cường thực bào qua hiện tượng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể - Thu hút bạch cầu tại ổ viêm nhờ hoạt hoá bổ thể (C3a, C5a) - Ly giải vi khuẩn bằng phức hợp C5b-9 hoặc các enzym Có thể gặp kiểu QM này trong dị ứng PNC do các phân tử thuốc gắn lên các hồng cầu sẽ kết hợp với KT và dẫn đến ly giải hồng cầu, ngoài ra chúng có thể gây giảm tiểu cầu và bạch cầu qua các cơ chế trên. Bảng 4.2. Phản ứng dị ứng quá mẫn týp II do thuốc Tế bào Loại thuốc Giảm tiểu cầu Sedormide, cephalotin, phenylbutazon, quinin, sulfamide Giảm Bạch cầu hạt Sulfamide, amidopyrin, chlorpromazin, hydroxychloroquin, anticonvulsivant, tolbutamide Quinin, PAS, PNC, cephalotin, a Methyl dopa, phenacetin Tan máu vở hồng cầu 3.Cơ chế kiểu phản ứng Arthus (Quá mẫn typ III) Sự liên kết giữa KN và KT dẫn đến sự tạo thành phức hợp miễn dịch nhằm: - Trung hoà trực tiếp KN đặc biệt là vai trò của IgM - Opsonin hoá - Ngăn cản sự xâm nhập của các kháng nguyên vi sinh vật hoặc lectin ở thức ăn nhờ IgA tiết ở niêm mạc đường tiêu hoá - Phá huỷ một số ký sinh trùng ( ấu trùng) nhờ IgE và tế bào ái toan, đại thực bào Tuy nhiên sự tạo thành PHMD đồng thời gây phản ứng viêm, tăng thấm thành mạch và thẩm nhuận tổ chức (BCTT, ĐTB, tế bào lympho..) dẫ đến sự hoạt hoá hàng loạt phản ứng sản xuất hoá chất trung gian nhằm mục đích loại bỏ KN. Bình thường đáp ứng miễn dịch sẽ ngừng hẳn khi KN không còn hiện diện, mạng lưới anti idiotyp ức chế sản xuất kháng thể bởi tế bào B. -Yếu tố thuận lợi cho sự lắng đọng PHMD Kích thước của PHMD: PHMD có kích thước từ 500.000 - 900.000 Da ưa thích lắng đọng ở các tổ chức ái tính. Kích thước này phụ thuộc tỷ lệ KN/KT, IgM/IgG; ái tính của KN, khả năng gắn bổ thể, trọng lượng phân tử, bản chất hoá học. Dĩ nhiên, nồng độ của PHMD và tốc độ loại bỏ của hệ thống miễn dịch. Chất hoạt mạch: PHMD có thể bám vào vách mạch và làm tăng tính thấm do các hoá chất có thể tiết ra do tiểu cầu và BACK. Mặc dầu thực nghiệm không phải bao giờ cũng gây được tổn thương tổ chức ở thỏ không mẫn cảm được tiêm PHMD thụ động. Tuy nhiên nếu dùng đồng thời histamin và serotonin thì có thể gây tổn thương tổ chức. Kết quả này chứng tỏ sự lắng đọng của PHMD liên quan vai trò của hoá chất trung gian . Sự giải phóng histamin bởi tiẻu cầu có thể làm dễ bởi hoạt hoá bổ thể, tuy nhiên cũng có thể xảy ra mà không cần có bổ thể do PAF - acether tiết ra bởi tế bào có hạt ái kiềm. Yếu tố giải phẩu và huyết động : PHMD có khuynh hướng lắng đọng ở nơi có tốc độ máu chảy xoáy, sự lắng đọng tại cầu thận dễ dàng có lẽ do lỗ lọc lớn ở màng cơ bản (d=40 nm) làm cho PHMD dễ dàng đi qua. Màng cơ bản chủ yếu cấu tạo sơi collagen và những glycoprotein như laminin có ái lực với LPS của vi khuẩn và cấu trúc KN. Cơ chế phản ứng Arthus có vai trò trong bệnh huyết thanh: PHMD tạo thành trong trường hợp thừa KN sẽ lắng đọng tại tổ chức, hoạt hoá bổ thể và giải phóng các enzym tiêu đạm, protein kiềm và cuối cùng là tăng sinh lớp tế bào nội mạc mạch máu, đặc biệt ở cầu thận (streptomycin, PNC, cephalosporin, hydantoine) 4. Cơ chế quá mẫn qua trung gian tế bào Đáp ứng miễn dich qua trung gian tế bào không có sự tham gia của các globulin miễn dịch mà do tế bào lympho T đặc hiêụ đã mẫn cảm với KN (như vậy nó khác với Arthus do Ig), sự tiếp xúc giữa chúng sẽ giải phóng lymphokin . Có thể chuyển loại đapï ứng miễn dịch này bằng cách chuyển tế bào lympho sang con vật khác với hai điều kiên: (1) tế bào chuyển phải là tế bào sống (2) có sự phù hợp phân tử MHC giữa tế bào con vật cho và con vật nhận (vật thuần chủng hoặc sinh đôi cùng trứng). Vai trò của tế bào Th giới hạn MHC lớp II, tuy nhiên, chuyển tế bào T vào con vật nhận đã chiếu tia cũng không cho phép phản ứng xảy ra ngay cả khi chuyển tế bào tuỷ xương giàu tế bào (kể cả ĐTB). Lymphokin: có vai trò điều biến hoạt động miễn dịch như IL-2; MIF (ức chế ĐTB); MAF (hoạt hoá ĐTB, macrophage activating factors); CF (hướng động bạch cầu, chemotaxis factors). Các lymphokin có tác dụng phản ứng viêm quá mẫn muộn Kiểu QM này có vai trò trong viêm da do dị ứng thuốc hoặc một số chất khác như mỹ phẩm, chromat.v.v.). 5. Một số cơ chế khác - Nhạy cảm ánh sáng (photosensibilisation) gồm 2 hiện tượng phototocity) (chlorothiazid, sulfamid, phenothiazin) hoặc photoallergy (promethazin, sulfamid, phenothiazin) - Giải phóng histamin không do dị ứng (cơ chế giải phóng hạt, hoạt hoá bổ thể gây phản ứng giả phản vệ) : thuốc cản quang iod (1 tử vong/40.000 người), thuốc phiện, polymyxin, aspirin và kháng viêm không steroid, thuốc mê và vancomycin Bảng 4.2. Những biểu hiện lâm sàng của một số dị ứng thuốc Da Ban đỏ, mày đay, chàm, ban xuất huyết, ban đa dạng, nhạy cảm ánh sáng, HC Stevens Johnson, Lyell.v.v. (các kháng sinh, sulfamid, aspirin) Máu Tan máu (methyldopa, PNC, PAS BC giảm (sulfamid, tobutamid, chloramphenicol) TC giảm (quinin, sulfamid, phenylbutazon) Gan Ly giải tế bào gan Viêm gan ứ mật (chlorpromazin, methyltestosteron, thiouracil) Thận Viêm thận kẻ (cấp tính do dị ứng kháng sinh, mãn tính do dị ứng phenacetin) PhổiHen phế quản (PNC, aspirin, enzym) Viêm phổi kẻ (nitrofuran, amiodaron, sulfamid, methotrexat) Toàn thân Sốc phản vệ (PNC, vitamin B, thuốc tê tại chổ Bệnh huyết thanh, viêm mạch (kháng sinh, sulfamid, hydantoin) Hội chứng lupus (hydralazin, procainamid, INH Sốt (quinidin, thiuoracil, sulfamid, kháng sinh) IV. Chẩn đoán Chẩn đoán xác định dị nguyên dựa vào hỏi tiền sử là chủ yếu (dị nguyên đường hô hấp, đường tiêu hoá, qua da. Hỏi về nơi xuất hiện (tiếp xúc với dị nguyên ); liên quan mùa; sử dụng thức ăn hay dùng thuốc; liên quan nghề nghiệp (hoá chất, phẩm nhuộm, dung môi.v.v.). và các kết quả xét nghiệm đã làm nếu có. 1. Thử nghiệm da (in vivo): đưa dị nguyên qua da trong điều kiện kỹ thuật đã chuẩn hóa. Đọc kết quảï sau vài phút, xuất hiện ban đỏ và phù. Cơ chế do dị nguyên và IgE liên kết nhau trên tế bào mast có ở da, có thể tối đa sau 15 -20 phút và mất đi sau vài giờ. Dung dịch KN pha loãng căn cứ vào định lượng thường 100-1000 lần. - Prick test: Dị nguyên đưa vào cơ thể bằng rạch da ở mặt trước cẳng tay hoặc ở lưng. - Tiêm trong da: 0,03 - 0,05 ml dịch chiết tiêm trong da 2. Thử nghiệm in vitro 3 - Định lượng BCAT: Số lượng tương đối 5-7% (>400 tế bào /mm ). Tuy nhiên không đặc hiệu vì có thể tăng trong nhiễm ký sinh trùng, bệnh hệ thống, ung thư hay bệnh ác tính về máu, nhiễm nấm Aspergilus.v.v. - IgE toàn phần: định lượng IgE trong máu hay trong dịch thể sinh học bằng cách kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIST, PRIST) hoặc bởi ELISA. tuy nhiên nồng độ IgE trong máu rất thấp và thay đổi theo giới, tuổi; không ổn định và không đặc hiệu. Tuy nhiên nghiên cứu ở quần thể không chọn lọc cho thấy có mối tương quan giữa nồng độ IgE và tình trạng dị ứng (dị ứng hô hấp) nhưng về phương diện ca ïthể thì giá trị tiên lượng thấp. Một giá trị IgE cao ở máu cuống rốn hay từ ngày thứ năm trở đi cho thấy dự báo cơ địa dị ứng ở trẻ. Nồng độ thay đổi theo tuổi: <10 IU/ml trước 3 tháng tuổi; <200IU/trước 1 năm; người trưởng thành <300 IU/ml. 20% người dị ứng có IgE < 150IU/ml. TCYTTG khuyến cáo định lượng IgE toàn phần không sử dụng định hướng chẩn đoán dịị ứng - IgE dặc hiệu (test RAST): định lượng IgE đặc hiệu bằng các kỹ thuật miễn dịch cho phép xác định các kháng thể IgE đặc hiệu với một hệ thống dị nguyên có trước (Phadiatop*). Tìm thấy mối tương quan giữa IgE và các test da (+), test kích thích và tế bào giải phóng histamin - Test giải phóng histamin: histamin phần lớn nằm trong BCAK dạng bất hoạt. Các BCAK của người có cơ địa dị ứng có thể giải phóng histamin khi có KN . Histamin định lượng bằng kỹ thuật miễn dịch 3.Test kích thích: cho bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên qua hô hấp hoặc đường tiêu hoá hoặc đường tiêm với liều thấp nhất. Test được thực hiện trong điều kiện chuẩn hoá và bảo đảm an toàn cho bệnh nhân. V. Một số dị ứng thuốc 1. PNC và dẫn xuất: Dị ứng PNC gây sốc ph?n vệ chiếm tỷ lệ 10% và trong số này đã tử vong 10%. Ngoài ra, những biểu hiện dạng chàm da hay dị ứng đường hô hấp cũng hiện diện ở dị ứng PNC Biểu hiện lâm sàng thay đổi: sốc phản vệ, mày đay, bệnh huyết thanh, rối loạn máu, hay thận, hen, biểu hiện da, . Chàm do tiếp xúc và hen do PNC là bệnh có thể gặp trong bệnh cảnh nghề nghiệp. Chẩn đoán dựa trên test da (+) với dị nguyên benzylpenicilloyl (50%) và RAST (+). Do đó test da âm tính không cho phép loại bỏ chẩn đoán dị ứng PNC Xử trí: trong trường hợp dị ứng PNC thì bản thân phải nhớ hoặc thầy thuốc lưu ý trong sổ y bạ ( dấu dị ứng PNC) để tránh sử dụng nhóm b lactamin trong tương lai. Mặc dầu có dị ứng chéo giữa PNC và cephalosporin nhưng người ta cũng thường thay PNC bằng cephalosporin khi bị dị ứng. 2 Thuốc mê và thuốc tê: Thuốc tê loại amid (xylocain) ít gây dị ứng hơn loại dẫn xuất ester (benzocain), lưu ý phản ứng độc hoặc do các chất phụ gia như paraben, sulfide Na. sự kết hợp sử dụng nhiều loại thuốc như adrenalin, kháng viêm không steroid, kháng sinh, có vẻ như toạ thuận cho dị ứng với thuốc tê. Ngoài ra, hiện tượng phù Quinck hoặc phù dưới da cũng được nhắc đến trong tai biến nhổ răng. Xử trí: có thể sử dụng thử nghiệm kích thích ngay tại bệnh viện với liều tiêm dưới da tăng dần hoặc tiêm bắp dung dịch thuốc tê 1-2% nồng độ dùng tại chổ 3 Thuốc giãn cơ: thuốc được sử dụng cùng với thuốc mê trong phẫu thuật và chịu trách nhiệm 50 - 51% tai biến phản vệ hoặc giả phản vệ trong gây mê toàn thân, chừng 80% t