Giáo trình Miễn dịch bệnh lý học (Phần 2)

g tổn thương tim phổi vẫn là tiên lượng sống của xơ cứng bì . II. Lâm sàng 1. Phân loại § Thể giới hạn ở da: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở các đầu chi (không có tổn thương ở đoạn phía trên khuỷ tay và đầu gối) và tổn thương ở mặt). Có tiên lượng nói chung là tốt, nhưng vẫn đe doạ một tăng áp lực động mạch phổi và kém hấp thu sau 10 năm. Hội chứng CREST xuất hiện tham gia vào thể giới hạn da. § Thể da lan toả: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở thân và đoạn phía trên của chi (trên khuỷ tay và khớp gối). Tổn thưởng nội tạng nặng thường thấy ở thận, tim , phổi . Liên quan các bíến chứng của bệnh có thể xảy ra trong những năm đầu tiên. Xơ cứng bì khu trú hay dạng mảng, dạng dãi, dạng giọt (mảng sắc tố da ánh xa cừ (nacré) lõm ở thân). Có thể xảy ra toàn thân, không kèm theo tổn thương hệ thống và đóng góp vào dạng da đơn thuần: không tạo nên phần đóng góp vào xơ cứng bì. 2 Lâm sàng 2.1. Triệu chứng da: cho phép khẳng định chẩn đoán. Ở giai đoạn sớm tổn thương da thường đặc trưng phản ứng viêm với phù nề, tăng sắc tố, da lang (leucomelanodermic), ngứa, xơ cứng bì lan toả dẫn đến thẩm nhuận và trơ da (fixité). Da trở nên cứng và ngạnh hoá, tổn thương da hạn chế sự mềm mỏng và linh hoạt của tổ chức, đặc biệt sự linh hoạt của cử động gấp bàn tay, ngón tay tiến triển cứng lại khó gấp và khó mở rộng miệng. Với sự tăng các nếp gấp lan toả quanh miệng và da căng ở trán, má và mũi, khuôn mặt có hình ảnh khô khan (pincé) và da sáp hoá (cireux) cho hình ảnh đặc trưng. Tổn thương cứng ngón tay ( sclerodactylie). Sau nhiều năm tiến triển, teo da có thể xuất hiện. Giãn mạch (télangiectectasies) có thể dát trên khuôn mặt, thân và tay ở dạng mảng. Về mặt tổ chức học, người ta quan sát tổn thương sớm lớp bì, tổn thương dưới da do sản xuất quá nhiều collagen (typ I và III) cũng như các chất nền ngoại bào như các tế bào xơ non có thể kèm theo quanh những tổn thương thẩm nhuận viêm quanh mạch. Những sản phẩm nền ngoai bào không những chỉ là những sản xuất bất thường mà còn sản xuất quá thừa thải. Hiện tượng can xi hoá dưới da có thể phát triển với tổn thương da và bài tiết các bột vôi. Tổn thương chủ yếu ở bàn tay và có thể bội nhiễm . 2.2. Tổn thương mạch: Hội chứng Raynaud hiện diện trong khoảng 95% trường hợp, gồm có 3 giai doạn tiến triển: giại đoạn với tình trạng xanh xao tại chổ, rồi tím do sung huyết với cảm giác kiến bò, đau. Cơ chế Raynaud: co mạch/nghẽn động mạch nhỏ/khử Hb/sản xuất các hoạt mạch do thiếu oxy/ dãn mạch Trong xơ cứng bì hệ thống hội chứng Raynaud thường lan toả và có thể tổn thương ở tay, chân, mũi và tai. Bệnh thường nặng khi tiếp xúc lạnh và xúc động và có thể làm nặng thêm sự thiếu máu: các tổn thương chuyển sang hoại tử, đôi khi kéo dài. Hiện tượng co mạch là một đặc trưng của bệnh. Soi mao mạch có thể thấy bờ hoang vắng và phì đại mao mạch. Bệnh lý vi mạch có thể dẫn đến hoại tử loét các chi dưới và phải loại bỏ. 2.3 Biểu hiện của khớp Đau khớp thường xảy ra sớm, thoáng qua, không có vị trí đặc biệt. Có thể có phá huỷ khớp không đối xứng nhưng vẫn có tình trạng viêm đa khớp xa và đặt ra vấn đề chẩn đoán gían biệt viêm đa khớp dạng thấp. Những dấu hiệu về da và mạch cho chẩn đoán dễ dàng. Hội chứng canal carpien thường gặp và đôi khi gợi ý, điều trị tại chổ không đặc hiệu. Các viêm bao hoạt dịch gân cơ thường gặp ở thể da lan toả với cảm giác lạo xạo (cảm giác lớp da thuộc mới) và có những hạt dưới da gân cơ. Tình trạng tiêu xương các đầu chi (acro osteolyse) với sự phá huỷ các nhú của các xương ngón tay và chân là dấu hiệu gợi ý. Tổn thương cơ với đau cơ và tăng enzym creatin phosphokinase và aldolase từ 2-3 lần. Bệnh cảnh viêm đa cơ có thể xảy ra. 2.4. Tổn thương đường tiêu hoá: tổn thương thực quản thường xảy ra 95%, và sớm ở cả hai thể lâm sàng của xơ cứng bì hệ thống, gây khó nuốt, phản xạ môn vị. Điển hình là giảm nhu động, và giảm trương lực cơ vòng thực quản. Chúng có thể dẫn đến viêm thực quản. hiếm hơn là teo hẹp thực quản và chuyển sang loạn sản “thực quản Barrett”. Cơ chế bệnh sinh có vẻ như khởi đầu do mạch máu giãn dẫn đến tổn thương do thần kinh. rồi xơ hoá và teo cơ. Tổn thương ruột ít xảy ra, nó thường gây táo bón, từng đợt giả tắc ruột và nôn và chuyển sang kém hấp thu, đôi khi gây chán ăn. Hiếm gặp hơn là bệnh tạo kén hay xuất huyết tiêu hoá. Tổn thương đại tràng hiếm gặp, nhưng tổn thương hậu môn trực tràng là thường xảy ra và gây đại tiện không tự chủ. 2.5. Tổn thương tim: khó thở, đau ngực thường không điển hinh, hồi hộp và diễn diến suy tim xảy ra trong thể tiến triển, chú ý ở thể da lan toả. Có thể phát hiện bằng chụp nhấp nháy cơ tim (scintigraphie) và cắt lớp cơ tim bằng émission de positon cho thấy tổn thương 100% trường hợp. Siêu âm hệ thống cho thấy bất thường khoảng 70% trường hợp. Những tổn thương này chỉ có biểu hiện lâm sàng 25%, nhưng là yếu tố làm tăng tử vong. Tổn thương cơ tim là tổn thương chủ yếu, dẫn đến thiếu máu cục bộ và các mạch vành. Lúc đầu có hồi phục nhưng về sau gây xơ hoá cơ tim. Tràn dịch màng ngoài tim chừng 20-40% trường hợp, thường không triệu chứng 90%. Ngược lại tràn dịch với thể tích > 200ml thì hiếm gặp và tiên lượng xấu do biến chứng chèn ép tim . Những rối loạn về nhịp và dẫn truyền có thể xảy ra. 2.6. Tổn thương phổi: Điển hình là một viêm phổi kẻ và xơ phổi chủ mô. Được phát hiện do khó thở đôi khi kèm theo ho. Ran nổ ở đáy phổi. Phim X quang và cắt lớp cho thấy tổn thương phổi kẻ, giúp chẩn đoán gián biệt viêm phổi, và có thể định bằng dung dịch rửa phế nang. Thăm dò chức năng phát hiện hội chứng hạn chế thông khí. Hội chứng tăng áp lực phổi có thể thứ phát sau xơ phổi lan toả, nhưng tăng áp lực phổi cũng có thể tiên phát, chú ý ở thể da giới hạn của xơ cứng bì nhiều năm. Biểu hiện bằng khó thở, đau ngực có thể dẫn đến suy tim phải (phản ứng tĩnh mạch cổ, phù chi dưới) Chú ý tình trạng giảm khuếch tán CO và siêu âm tim doppler cho phép đánh giá tăng áp phổi kỳ tâm thu (bình thưòng < 30 mmHg). Chỉ có thông catherte mới cho phép xác định giá trị tăng áp và khả năng hồi phục với thuốc giãn mạch. 2.7. Tổn thương thận: có nguyên nhân do rối loạn mạch. những cơn xơ cứng bì thận đặc trưng bởi sự xuất hiện cơn tăng huyết áp ác tính đột ngột và nhanh và suy thận sẽ tiến triển dần. Những biến chứng này giúp tiên lượng ngắn, xảy ra chủ yếu ở thể da lan toả. Sử dụng lợi tiểu dè dặt và corticoid ở liều cao bị kết tội (incrimine). III. Thăm dò cận lâm sàng 1. Miễn dịch học: kháng thể kháng nhân (ANA); chú ý kháng hạt nhân trong 90-95%. Kháng thể kháng tâm động (centromere) là 30-60% trường hợp xơ cứng bì giới hạn da. Kháng thể anti-topoisomerase I (anti Scl 70) hiện diện trong 1/3 trường hợp với thể da lan toả, ở nhóm này người ta cũng nhắc đến anti polymerase. 2. Xét nghiệm chẩn đoán tổn thương nội tạng Bảng 9.1. Xét nghiệm chẩn đoán Raynaud Soi mao mạch, tìm dấu hiệu phì đại mao mạch, hoang hoá mạch. KhớpXQ, viêm khớp phá huỷ, tiêu xương phì đại Can xi hoá XQ Tiêu hoá Đo áp lực thực quản, trương lực cơ vòng, nhu động Nội soi TQ-DD –TT pH dịch trào ngược Tắt ruột giả Kém hấp thu: phân mỡ, D-xylose Test thở : đánh giá ứ đọng vi khuẩn cộng sinh Tổn thương tim ECG, Holter ECG: rối loạn nhịp và dẫn truyền Siêu âm tim – Doppler: màng tim, chức năng thất, áp lực phổi kỳ tâm thu Chụp nhấp nháy tim bằng thallium Chụp vi mạch đồng vị với technetium xem chức năng thất Tổn thương phổiXQ: tổn thương chủ mô, hội chứng phổi kẻ Thăm dò chức năng phổi, hội chứng giới hạn thông khí, mất bù khi gắng sức, khuếch tán CO (tổn thương mach) Cắt lớp vi tính phổi có tổn thương kẻ Dung dịch rửa phế nang phé quản phổi giúp chẩn đoán gián biệt viêm phổi nhiễm khuẩn BCTT> 3%, L>15% và/ hay BCAT > 0,5% Thận Creatinin máu. Protein niệu IV.Sinh lý bệnh học Bênh nguyên cho đến nay vẫn chưa rõ. Cơ chế bệnh sinh xơ cứng bì chủ yếu là sự thay đổi ở mạch máu, tình trạng tăng sinh và xơ hoá (subintimal) với vai trò của tế bào nội mô, tế bào đơn nhân và tế bào xơ. Sự tích luỹ các tổ chức xơ ở da và các cơ quan khác, chủ yếu là collagen dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc và chức năng. Co tiểu động mạch, vi tiểu động mạch và sự thẩm nhuận lớp áo trong cơ có thể dẫn đến tắt nghẽn mạch, giải thích sự xuất hiện của hội chứng Raynaud, cũng như tổn thương nội tạng, đặc biệt là tổn thương thận và tim. Tổn thương khởi đầu có vẻ như là khu trú vùng lân cận các tế bào nội mạc: có sự thay đổi sớm gồm các khoảng tế bào, không bào hoá các bào tương, tăng sinh lớp cơ bản với sự xuất hiện tế bào lympho. Sự tăng sinh của lớp cơ bản chủ yếu ở mao tĩnh mạch có vẻ như là hậu quả của sự chết tế bào trong lớp ngoại vi. Sau đó, sự bất thường của nhân với sự phá huỷ màng tế bào. Sự gia tăng các yếu tố VIII-vWF và endothelin 1 cũng như giảm enzym chuyển đổi angiotensin cho thấy vai trò tổn thương nội mạc mạch máu. Endothelin 1 có vai trò chủ yếu, có tác dụng không chỉ co mạch mà còn tăng phân bào và tăng tiền sợi xơ. Những thay đổi về sản xuất chất hoạt mạch thuận lợi cho những cơn co mạch dẫn đến tổn thương thiếu máu cục bộ và sự phân bố máu, sản xuất các dẫn xuất chất oxy gây tổn thương mạch và gián tiếp làm sản xuất các tự kháng thể. Những đợt tấn công của các chất oxy hoá tạo nên mối liên kết bệnh lý giữa các hệ thống. Hiện tượng tự tiêu tế bào (apoptose) là một trong các hiện tượng sớm nhất của bệnh. Chúng có thể dẫn đến tình trạng nhiễm độc các sản phẩm oxy hoá, hoạt động phá huỷ của nhũng tự kháng thể đối với tế bào nội mô hay tế bào diệt tự nhiên (NK cells). Sự thay đổi của tế bào nội mô sẽ tạo thuận cho sự ngưng tập tiểu cầu và thẩm nhuận của tế bào đơn nhân. Điều này được giải thích trong tổn thương mạch và xơ hoá của xơ cứng bì hệ thống bởi sự tiếp xúc trực tiếp ế bào và bởi sự sản xuất các hó chất trung gian hoà tan: nồng độ huyết thanh các TNF-α và IL-4 tăng. Thực nghiệm cho thấy TNF-α và IL-4 và Il-1β do các tế bào dơn nhân trong máu sản xuất: IL-4 tái tổ hợp gây tăng sinh sợi xơ non và tiết IL-6 do tế bào xơ non trong môi trường nuôi cấy. IFN-γ làm giảm sản xuất collagen bởi tế bào xơ non. Sự sản xuất IFN-γ do tế bào đơn nhân trong máu giảm trong xơ cứng bì hệ thống in vitro. Xơ hoá da và hệ thống dẫn đến những hiện tượng không hoàn toàn biết rõ dẫn đến sự hoạt hoá xơ non và sản xuất quá nhiều collagen và các chất nền ngoại bào khác nhau. Giả thuyết đưa ra là sự chọn lọc dòng tế bào xơ non quá mẫn kháng lại hiện tượng tự tiêu tế bào, nhưng có sự tăng nhạy cảm với TGF-β. Một yếu tố tăng sinh khác có vẻ như có vai trò trong xơ cứng bì: CTGF (connective tisue growth factor) sản xuất quá nhiều bởi tế baò xơ non dưới tác dụng của TGF-β. Biểu hiện tự miễn của lâm sàng và sinh học của xơ cứng bì có vẻ như phản ứng tế bào được thấy trong mảnh ghép chống vât chủ mạn tính. Ưu thế ở phụ nữ sau khi sinh. Trong một số trường hợp có thể khởi phát sau khi máu mẹ có tế bào của thai con. Những tế bào bán dị gen (semi-allogenic) thường được loại bỏ bởi hệ thống miễn dịch của mẹ sau khi sinh. Đôi khi, tồn tại sự dung nạp giữa các allen lớp I và II của MHC người mẹ và của tế bào con, những tế bào này không bị loại bỏ mà vẫn có trong mẹ, tạo nên những microchimere (chimere: sinh vật ghép như đầu sư tử mình người -nhân sư). Nếu tế bào con là những tế bào có thẩm quyền miễn dịch thì chúng có thể nhận biết những kháng nguyên HLA có trên tế bào mẹ như là kháng nguyên lạ. Sự nhận biết này dẫn đến sự hoạt hoá té bào con và có thể dẫn đến sự tấn công thầm lặng những tế bào mẹ như là phản ứng mảnh ghép chống vật chủ mạn tính. Tuy nhiên vai trò chính xác của microchimere vẫn còn là giải thuyết bởi vì được thấy cả ở người lành và một số bệnh lý khác. V. Điều trị Chẩn đoán thực hiện rộng rãi bởi tiền sử và thăm dò chức năng và gián biệt những trường hợp bệnh lý khác như tiếp xúc hoá chất độc, xơ bì phù niêm (scleromyxedema). Nhiều phương pháp điều trị cơ bản đã được đề nghị nhưng không thực sự được chứng minh là hoàn toàn có hiệu quả. Gần đây D- pénicillamin được đánh giá lại: những kết quả ở liều thấp tương tự như những kết quả có được ở liều điều trị đã hạn chế những lợi ích của nó. Hiện nay chất ức chế miễn dịch không cho thấy kết quả. Cyclophosphamide đang được đánh giá trong viêm phế nang phổi. Sử dụng liều cao của chất ức chế miễn dịch cũng được đánh giá trong những thể nặng. Ngoài ra, còn có những điều trị triệu chứng hiệu quả nhằm cải thiện tiên lượng sống. Bảng 9.2.Điều trị triệu chứng Hội chứng Raynaud Chống lạnh cũng như tất cả những biện pháp chống thiếu oxy tổ chức Ức chế can xi Prostacyclin truyền dịch Tổn thương thận Ức chế enzym chuyển (đôi khi sử dụng liều cao) Tổn thương tim Ức chế can xi (nifedipine, nicardipine) Ức chế enzym chuyển Tổn thương phổiViêm phế nang: Cyclophosphamide (đang đánh giá) *Tăng áp lực phổi: Thở oxy Kháng đông Ức chế can xi Ức chế enzym chuyển Prostacyclin truyền dịch Chất đối kháng endotheline (bosentan) Ghép phổi Tổn thương tiêu hoá Ăn bữa nhỏ Ức chế bơm proton Prokinetic: dompéridone, érythromycine, somatomédine Kháng sinh điều trị bội nhiễm Nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch Tổn thương khớpCử động các khớp Kháng viêm không steroid Corticoid không quá 10mg/ngày Chà xát (infiltration) các dẫn xuất corticoid Chương 10 SUY GIẢM MIỄN DỊCH I. Ðịnh nghĩa Suy giảm miễn dịch là một trạng thái mà trong đó cơ thể không sinh được đáp ứng miễn dịch hoặc chỉ sinh được một đáp ứng miễn dịch yếu không thể đáp ứng được với yêu cầu của cuộc sống bình thường. Cụ thể là không chống lại được các vi sinh vật gây bệnh, hậu quả là cơ thể dễ bị nhiễm trùng nặng, đi đến tử vong. Nguyên nhân của suy giảm miễn dịch có thể do bẩm sinh (suy giảm miễn dịch tiên phát) hoặc mắc phải (suy giảm miễn dịch thứ phát), làm cho các loại tế bào có thẩm quyền miễn dịch không còn khả năng phản ứng với các kháng nguyên nữa. II. Suy giảm miễn dịch tiên phát 1. Định nghĩa Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay tiên phát xảy ra do những bất thường mang tính di truyền ở trên bất kỳ một yếu tố nào của hệ thống miễn dịch như các lympho bào, các đại thực bào và các yếu tố của bổ thể. 2. Phân loại - Suy giảm tiên phát ngay từ tế bào gốc chung cho cả 2 dòng tế bào lympho B và T nên được gọi là suy giảm miễn dịch nặng phối hợp (sevre combined immunodeficiency-SCID). - Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho T với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớm làm cho tế bào lympho T không trưởng thành, không biệt hóa được (bệnh Di George) và bệnh do rối loạn hoạt hóa của các tế bào lympho T đã trưởng thành. - Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho B với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớm (bệnh Bruton) và bệnh của quá trình biệt hóa khi có rối loạn tổng hợp các kháng thể. - Suy giảm tiên phát dòng tế bào thực bào và sự tổng hợp bổ thể 3. Một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát tiêu biểu 3.1. Suy giảm miễn dịch nặng phối hợp - SCID 3.1.1. Mô tả Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phức tạp do có bất thường trong sự phát triển từ các tế bào gốc dòng lympho hay bất thường ở các giai đoạn sớm của quá trình biệt hóa thành tiền tế bào lympho T và tiền tế bào lympho B. Đặc trưng của bệnh là giảm nặng về số lượng cả tế bào lympho lẫn số lượng kháng thể dịch thể. 3.1.2. Bệnh sinh Hiện nay, người ta phân biệt được 2 thể SCID chính: SCID di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính và SCID liên kết với nhiễm sắc thể thường. SCID xuất hiện ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái (tỷ lệ 3/1) do có hơn 50% trường hợp di truyền qua 1 gen duy nhất nằm trên nhiễm sắc thể X. Những trường hợp còn lại chịu sự kiểm soát của các gen lặn nằm trên các nhiễm sắc thể thường. Do đó, cơ chế bệnh sinh có thể do tổn thương bẩm sinh ở nhiều khâu khác nhau trong quá trình biệt hóa tế bào. 3.1.3. Lâm sàng Vào các tháng đầu tiên ngay sau khi sinh, trẻ xuất hiện từng đợt viêm tai, viêm phổi, ỉa chảy, nhiễm trùng da, nhiễm trùng máu. Lúc đầu trẻ lớn bình thường, nhưng khi đã có biểu hiện ỉa chảy hoặc nhiễm trùng thì trẻ sẽ bị còi cọc nhanh. Nhiễm trùng thường do các vi sinh vật cơ hội như Canđia albicans, thủy đậu, sởi, virus hợp bào và cả BCG. Các nhiễm trùng nầy là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong, ít có trẻ nào sống qua năm thứ 2. 3.1.4. Miễn dịch Các biểu hiện suy giảm miễn dịch của bệnh là: - Giảm số lượng các tế bào lympho. - Không có đáp ứng kiểu quá mẫn chậm. - Không có đáp ứng thải bỏ mô ghép. - Nồng độ các globulin miễn dịch giảm và không có khả năng tạo kháng thể khi kích thích bằng kháng nguyên. - Tuyến ức thường rất nhỏ (<1g) chứa rất ít tế bào lympho, không phân biệt được ranh giới giữa vùng vỏ và vùng tủy. - Hạch lympho thưa thớt các nang lympho và tế bào. Hạch hạnh nhân, mảng Peyer rất nhỏ hoặc không có. 3.1.5. Hướng điều trị Điều trị bằng ghép tủy hoặc tế bào gốc, liệu pháp bù đắp Ig hoặc xử lý gen cho bào thai vì hiện nay việc chẩn đoán bệnh trước khi sinh là việc hoàn toàn có thể thực hiện được. 3.2. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào lympho T (Hội chứng Di George) 3.2.1. Mô tả Trẻ mắc hội chứng nầy không có hoặc có rất ít tế bào lympho T trong máu, trong hạch và lách (lách và hạch vẫn có các trung tâm mầm và tương bào). Nồng độ Ig trong máu vẫn bình thường, đáp ứng tạo kháng thể sơ phát với kháng nguyên vẫn xảy ra nhưng đáp ứng thứ phát thì không xảy ra. Trẻ không có biểu hiện của các phản ứng quá mẫn chậm. Mổ tử thi không thấy có tuyến ức. 3.2.2. Bệnh sinh Hội chứng Di George hình như không phải là một bệnh di truyền mà chỉ là một tật bẩm sinh. Nguyên nhân của hội chứng là do rối loạn hình thành các túi thanh quản số 3 và số 4 trong giai đoạn sớm (khoảng tuần thứ 5, thứ 6) của sự phát triển bào thai, dẫn đến thiểu sản hoặc bất sản tuyến giáp, tuyến cận giáp. Ngoài ra bệnh nhân còn có biểu hiện khuyết tật các cấu trúc được hình thành trong cùng giai đoạn nầy gồm các dị tật bẩm sinh của mạch máu, hẹp hoặc chít thực quản, thông liên nhĩ hoặc liên thất,... 3.2.3. Lâm sàng Biểu hiện gợi ý cho chẩn đoán hội chứng là các cơn thiếu hụt can xi khi trẻ mới đẻ. Xuất hiện ở cả trẻ nam lẫn nữ, một số ít trường hợp gặp ở nhiều trẻ trong cùng một gia đình. Một số trẻ có tổn thương nhẹ và chúng lớn lên bình thường (hội chứng Di George một phần). Nhưng đa số trẻ bị hội chứng toàn bộ nên rất dễ bị tử vong vì bệnh nhiễm trùng do các vi sinh vật cơ hội gây ra. Điển hình nhất là nhiễm Candida albicans ở lưỡi và da, ngoài ra còn bị viêm phổi do một loại đơn bào Pneumocystis carinii và các bệnh do vi rut rất nguy kịch. 3.2.4. Miễn dịch Nét đặc trưng về phương diện suy giảm miễn dịch của hội chứng này là: - Nồng độ globulin miễn dịch toàn bộ trong huyết thanh gần như bình thường nhưng có giảm IgA và tăng IgE. - Tỷ lệ tế bào lympho T giảm và có tăng tương đối tỷ lệ tế bào lympho B. Tuy vậy, tỷ lệ tế bào T hỗ trợ và T ức chế vẫn bình thường. - Phản ứng chuyển dạng tế bào lympho cũng như phản ứng quá mẫn chậm bị thay đổi tùy theo mức độ tổn thương tuyến ức. Nếu tuyến ức vẫn còn thì vẫn thấy tiểu thể Hassall, mật độ tế bào tuyến ức vẫn bình thường, vẫn phân biệt được vùng vỏ và vùng tủy của tuyến. - Các nang lympho trong hạch bình thường nhưng vùng phụ thuộc tuyến ức của hạch và lách bị thay đổi (thưa thớt tế bào lympho). 3.2.5. Hướng điều trị: ghép tuyến ức bào thai. 3.3. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào lympho B (bệnh Bruton) 3.3.1. Mô tả Bệnh xuất hiện ở trẻ nam, trong máu, tủy xương, lách, hạch không có các tế bào lympho B và tương bào. Huyết thanh không phát hiện được các Ig, do vậy còn có tên gọi khác là bệnh vô gamma globulin huyết bẩm sinh có liên quan với giới tính nam. 3.3.2. Bệnh sinh Là một bệnh di truyền, gen bị tổn thương nằm trên đoạn gần nhánh dài của nhiễm sắc thể X. Trên đa số bệnh nhân, tế bào lympho B hoàn toàn vắng mặt nhưng tế bào lympho T vẫn bình thường, thậm chí còn tăng. Không thấy tương bào trong tủy xương và các cơ quan khác. Điều nầy cho thấy có một sự thiếu hụt "vi môi trường" cần thiết cho sự hình thành các tế bào lympho B nhưng cơ chế thì chưa rõ. 3.3.3. Lâm sàng Nhờ có IgG của mẹ truyền qua nên trong 6-9 tháng đầu trẻ phát triển bình thường. Sau thời gian nầy trẻ hay bị nhiễm trùng (thường là nhiễm các vi khuẩn ngoại bào, gây sốt như phế cầu, liên cầu, Haemophilus,...): viêm tai giữa, viêm phổi, viêm da mủ và có thể bị viêm não-màng não do Echovirus. Trái lại, các bệnh như nấm, ký sinh trùng, vi rut, các vi khuẩn nội bào thì mức độ cảm nhiễm vẫn như người bình thường. Mặc dù bị nhiễm trùng mạn tính nhưng đứa trẻ vẫn lớn lên bình thường ngoại trừ một số trường hợp nặng. 3.3.4. Miễn dịch - Số lượng tế bào lympho T toàn bộ thường tăng nhưng tỷ lệ các tiểu quần thể tế bào lympho T vẫn bình thường ở phần lớn bệnh nhân. - Không có hoặc có rất ít tế bào lympho B có SIg mặc dù trong tủy xương số lượng các tế bào lympho tiền B vẫn bình thường. - Không thấy tương bào nên không phát hiện được IgM, IgA, IgD, IgE. Nồng độ IgG chỉ khoảng dưới 50mg%. Khi tiêm kháng nguyên đặc hiệu không gây được đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu. - Hạch hạnh nhân không có tế bào lympho B bị teo nhỏ (bình thường có rất nhiều tế bào B tại đây, dấu hiệu chẩn đoán quan trọng) 3.3.5. Hướng điều trị Tiêm globulin gamma tinh chế có thể tránh được các nhiễm trùng sinh mủ. 3.4. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào thực bào và bổ thể 3.4.1 Suy giảm miễn dịch do tế bào thực bào Suy giảm chức năng miễn dịch do tế bào thực bào có thể phân thành 2 nhóm: - Do thiếu sản xuất bạch cầu (giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền), - Do mất chức năng thực bào như tế bào thực bào không phản ứng với chất hóa hướng động (hội chứng Chediak-Higashi-Steibrrink), tế bào thực bào không tiêu hóa được vi khuẩn sau khi đã thực bào do không tạo ra được peroxyde, gốc anion superoxyde và các oxy đơn bội (bệnh u hạt mạn tính ở trẻ con) . Điều trị hiện nay chủ yếu dựa vào kháng sinh. 3.4.2. Suy giảm miễn dịch do bổ thể Các bệnh gây thiếu hụt yếu tố bổ thể trong máu đều có tính di truyền. Điểm đáng lưu ý là thiếu hụt C3 thường hay mắc các bệnh nhiễm trùng giống như trường hợp thiếu hụt kháng thể. Ngược lại, thiếu hụt các yếu tố từ C5 đến C9 lại hay bị viêm màng não do não mô cầu và các bệnh do lậu cầu. Thiếu hụt C2 thấy phổ biến hơn cả (khoảng 1% dân số bị thiếu hụt C2 dị hợp tử). III. Suy giảm miễn dịch thứ phát 1. Suy giảm miễn dịch thứ phát do suy dinh dưỡng Suy dinh dưỡng do thiếu ăn, đặc biệt là các trường hợp thiếu protein-calo thường đi kèm với các bệnh nhiễm trùng, đây là một vấn nạn ở các nước nghèo. Những nghiên cứu về khả năng đáp ứng miễn dịch của trẻ bị suy dinh dưỡng protein -calo, nhất là ở giai đoạn cuối cho thấy suy giảm cả đáp ứng miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào. Cụ thể: da mỏng, dễ nứt (do vậy dễ nhiễm các vi sinh vật ngoài da), độ acid dịch vị giảm (dễ nhiễm phẩy khuẩn tả), nồng độ IgA tiết ở các dịch tiết giảm, nồng độ IgG, IgM, IgE huyết thanh bình thường nhưng đáp ứng tạo kháng thể đặc hiệu với các vaccin giảm, bổ thể toàn phần giảm, khả năng tạo interferon giảm, chức năng của các tế bào thực bào giảm, giảm tỷ lệ lympho T và giảm phản ứng da kiểu tuberculin. Thiểu dưỡng các vitamin và nguyên tố vi lượng tuy ít gặp hơn nhưng cũng có thể gây thiểu năng miễn dịch. Đáng chú ý là các trường hợp thiếu vitamin A, thiếu acid folic, sắt và kẽm (thiếu kẽm thường kèm theo thiểu sản tuyến ức ở trẻ con). Suy dưỡng tạo điều kiện thuận lợi cho sự nhiễm trùng và ngược lại, nhiễm trùng lại dẫn đến hậu quả biếng ăn, kém hấp thu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn điều hòa năng lượng dẫn đến suy kiệt. Đôi khi không thể phân biệt được đâu là nguyên nhân và đâu là hậu quả. 2. Suy giảm miễn dịch thứ phát do thuốc 2.1. Các steroid Gồm glucocorticoid và các dẫn xuất của no,ï có tác dụng ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng rất đa dạng nhưng chủ yếu là tác dụng lên đại thực bào làm giảm cả về số lượng lẫn khả năng thực bào của các tế bào nầy. Các corticoid cũng ức chế trực tiếp các tế bào lympho, phong bế quá trùnh tổng hợp IL-2 là chất có tác dụng tăng cường hoạt động lên các tế bào NK và tế bào lympho Tc. Corticoid còn làm giảm bạch cầu hạt ái toan, làm tăng bạch cầu hạt trung tính, giảm sự mất hạt của các tế bào bạch cầu hạt ái kiềm và làm giảm bổ thể trong máu. 2.2. Các thuốc khác 2.2.1. Các thuốc chống chuyển hóa Thuốc chống chuyển hóa như 6-mercaptopurin, dẫn xuất thường được dùng nhất là azathioprin (Imurel). Cơ chế tác dụng của nó là ức chế enzym xúc tác chuyển đổi axit inosinic thành axit adenylic tiền thân của guanin và adenin nên có tác dụng ức chế sự phân bào. Azathioprin tác dụng chủ yếu trên tế bào lympho T nhưng cũng tác dụng lên cả tế bào gốc tạo máu nữa. Methotrexat cũng là một thuốc chống chuyển hóa nhưng có tác dụng phong bế sự tổng hợp acid folic bằng cách ức chế dihydro-folat reductase xúc tác việc chuyển axit dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, do đó phong bế sinh tổng hợp DNA