Giáo trình Miễn dịch học thú y

1 Chương 1 KHÁI NIỆM VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH I. Đại cương Sinh vật sống trong môi trường và buộc phải trao đổi tích cực với môi trường đó để tồn tại, phát triển và sinh sản. Sự trao đổi này là cần thiết song chính nó cũng thường xuyên mang lại cho sinh vật các nguy cơ đe dọa đến sự sống còn. Để thoát được các nguy cơ này, trong quá trình tiến hóa của sinh vật đã hình thành và hoàn thiện dần một hệ thống để bảo vệ cho mình, đó chính là hệ thống miễn dịch. Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ. Đáp ứng miễn dịch bao gồm miễn dịch đặc hiệu và miễn dịch không đặc hiệu. Sự phân chia này hoàn toàn không có nghĩa là 2 loại đáp ứng miễn dịch này tách biệt với nhau, mặc dù chúng có nhiều điểm khác nhau. Để thực hiện chức năng bảo vệ cơ thể, hai loại đáp ứng miễn dịch bổ túc cho nhau, lồng ghép vào nhau, khuyếch đại và điều hòa hiệu quả của chúng. Trong lịch sử tiến hóa của hệ miễn dịch, các đáp ứng miễn dich không đặc hiệu được hình thành rất sớm và phát triển, đến lớp động vật có xương sống thì các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu tự nhiên và thu được mới được hình thành. II. Miễn dịch không đặc hiệu (nonspecific immunity) còn có các tên gọi khác như miễn dịch tự nhiên (natural immunity) hay miễn dịch bẩm sinh (innate immunity). 1. Khái niệm Miễn dịch không đặc hiệu hay miễn dịch tự nhiên là khả năng tự bảo vệ sẵn có và mang tính di truyền. Đó là khả năng tự bảo vệ của một cá thể có ngay từ lúc mới sinh, không đòi hỏi phải có sự tiếp xúc trước của cơ thể với các vật lạ (kháng nguyên), tức là không cần phải có giai đoạn mẫn cảm. Miễn dịch tự nhiên phát huy tác dụng khi kháng nguyên xâm nhập từ lần đầu và cả các lần sau nhưng nó có vai trò đặc biệt quan trọng ở lần đầu tiên, vì lúc này đáp ứng miễn dịch thu được chưa phát huy tác dụng. Trong nhiều trường hợp miễn dịch tự nhiên là giai đoạn mở đầu cho miễn dịch thu được. 2. Các hàng rào của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu 2.1. Hàng rào vật lý (Cơ chế cơ học) Da và niêm mạc có tác dụng ngăn cách nội môi của cơ thể với ngoại môi xung quanh. 2 Da lành lặn, không bị xây xát sẽ cản trở sự xâm nhập của kháng nguyên. Da gồm rất nhiều lớp tế bào, trong đó có lớp tế bào ngoài cùng đã sừng hóa, luôn được bong ra và đổi mới có tác dụng cản trở sự xâm nhập của kháng nguyên. Niêm mạc tuy chỉ có một lớp tế bào nhưng cũng có tác dụng cản trở tốt, vì ngoài tính đàn hồi như da nó còn bao phủ bởi lớp chất nhầy do những tuyến dưới niêm mạc tiết ra. Lớp chất nhầy này tạo nên một màng bảo vệ làm cho vi khuẩn và các vật lạ không thể bám thẳng được vào tế bào, mà sự bám này là điều kiện tiên quyết để chúng có thể xâm nhập vào sâu hơn. Một số niêm mạc (mắt, miệng, đường tiết niệu) thường xuyên được rửa sạch bằng các dịch tiết (nước mắt, nước bọt, nước tiểu). Một số niêm mạc khác, đặc biệt là niêm mạc ở đường hô hấp lại có các vi nhung mao luôn rung động, có tác dụng cản bụi mang theo vi khuẩn và các vật lạ, không cho chúng di chuyển vào phế nang và đẩy dần chúng ra khỏi phế quản cùng phản xạ ho và hắt hơi. Sự lưu thông và nhu động của đường tiêu hóa, đường tiết niệu và đường mật vv.. đều có tác dụng hạn chế sự nhiễm khuẩn. Tổn thương bề mặt da, tắc khí-phế quản, tắc đường tiểu, đường mật, tắc ruột đều dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn. Cần chú ý là niêm mạc với diện tích gấp 200 lần diện tích da, lại là chỗ hay có tiếp xúc với nhiều vật lạ nhất (ăn, uống, thở) nên đã hình thành một tổ chức chống đỡ rất hiệu quả, hiện nay đang được quan tâm nghiên cứu. 2.2. Hàng rào hóa học Trong các dịch tiết tự nhiên có chứa các hóa chất có tác dụng diệt khuẩn không đặc hiệu. Trên da, nhờ có các chất tiết tạo độ toan như acid lactic, acid béo của mồ hôi và tuyến mỡ dưới da làm các vi khuẩn không tồn tại lâu được. Tuy nhiên có 1 số trường hợp ngoại lệ cần chú ý: Như tụ cầu khuẩn lại có thể chống lại được tác dụng của các acid béo. Tularemia, brucella hay schistosoma có thể dễ dàng vượt qua được da để xâm nhập vào bên trong cơ thể mà gây bệnh. Tại niêm mạc, chất nhầy che chở bề mặt tế bào khỏi bị enzyme của virus tác động. Dịch tiết của các tuyến như: nước mắt, nước bọt, nước mũi, sữa.. có chứa nhiều lysozym, một loại enzym muramidase có tác dụng phá hoại vỏ của một số vi khuẩn. Chất BPI (Bacterial Permeability Increasing Protein- Protein làm tăng tính thấm của vi khuẩn) có thể liên kết với vách LPS của vi khuẩn rồi chọc thủng màng của chúng, phong bế các enzyme vi khuẩn làm chúng mất khả năng hoạt động. Ngoài ra, cũng có những chất của huyết thanh chuyển từ lòng mao mạch và gian bào ra niêm mạc như bổ thể, interferon cũng tham gia vào sự chống đỡ hóa học. 3 Trong các dịch sinh học (huyết thanh, dịch bạch huyết, dịch gian bào) có các chất tiết của nhiều loại tế bào khác nhau, những sản phẩm chuyển hóa của nhiều cơ quan. Huyết thanh có chứa lysozym (hàm lượng thấp), protein phản ứng C, các thành phần của bổ thể, interferon.. * Lysozym: Là một enzyme có khả năng cắt cầu nối giữa phân tử N-acetyl glucosamin và N-acetyl muramin có trong cấu tạo của màng vi khuẩn. Chính nhờ hoạt tính trên mà lysozym có thể làm ly giải được một số vi khuẩn gram dương. Các vi khuẩn gram âm nhờ có vỏ bọc ngoài là peptidoglycan nên không bị ly giải trực tiếp. Tuy nhiên khi vỏ ngoài bị thủng do tác dụng của bổ thể thì lysozym sẽ hiệp lực tấn công màng vi khuẩn. * Protein phản ứng C (CRP): CRP là một protein thuộc nhóm protein của pha cấp, bình thường có mặt trong huyết thanh ở mức độ thấp, có trọng lượng 105 đến 140 KDa và do tế bào gan sản xuất ra. Khi có tình trạng viêm CRP được nhanh chóng sản xuất (sau 6h) làm cho nồng độ trong huyết thanh tăng cao. CRP có thể liên kết với các gốc phosphoryl choline, phosphatidyl choline, các polyamin mucopolysaccharide có trên bề mặt nhiều loại vi khuẩn (Ví dụ: phế cầu trùng) qua đó hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển làm cho vi khuẩn bị ly giải và/ hay bị thực bào dễ dàng hơn (cơ chế opsonin hóa). * Interferon (IFN) là một nhóm các polypeptide được sản xuất ra ở tế bào khi bị nhiễm virus (IFN- alpha và IFN-beta) hay từ lympho bào T khi tiếp nhận kháng nguyên đặc hiệu (IFN-gamma). Các IFN có nhiều hoạt tính sinh học như làm cản trở sự xâm nhập và nhân lên của virus, kìm hãm sự tăng sinh của một số tế bào u, có khả năng hoạt hóa các đơn nhân thực bào, các tế bào NK (natural killer) và làm tăng biểu lộ kháng nguyên hòa hợp mô vv..(Các hoạt tính này không có tính đặc hiệu về kháng nguyên hay tác nhân gây bệnh.) * Bổ thể: Hệ thống bổ thể bao gồm gần 30 thành phần có mặt bình thường trong huyết tương ở dạng tiền hoạt động. Khi được hoạt hóa, chúng trở nên hoạt động theo các chuỗi dây chuyền của các enzyme làm nhanh chóng khuyếch đại phản ứng và tạo ra rất nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt quan trọng của tình trạng viêm. Đồng thời chúng cũng có một cơ chế điều hòa để giới hạn hoạt động ở mức cần thiết. Điểm lý thú là hệ thống bổ thể cùng với hệ thống đông máu tiêu sợi huyết và hệ thống kinin có liên quan với nhau trong quá trình hoạt hóa và cùng thuộc nhóm được kích hoạt theo kiểu dòng thác. Các chức năng sinh học quan trọng của hệ thống bổ thể khi được hoạt hóa là: - Tăng tuần hoàn tại chỗ và tăng tính thấm thành mạch. 4 - Kết dính miễn dịch - Opsonin hoá (C3b) - Chiêu mộ bạch cầu - Làm thủng màng tế bào, màng vi khuẩn dẫn đến ly giải. 2.3. Hàng rào tế bào Các tế bào thuộc miễn dịch không đặc hiệu bao gồm: -Bạch cầu đa nhân (múi )hay bạch cầu hạt -Các tế bào mast -Các đơn nhân thực bào -Tế bào NK. III. Miễn dịch đặc hiệu (MDĐH-specific immunity) hay miễn dịch thu được (acquired immunity). MDĐH được đặc trưng bởi 3 đặc tính quan trọng: Tính phân biệt cấu trúc bản thân và cấu trúc ngoại lai, tính đặc hiệu, trí nhớ miễn dịch. Tính phân biệt cấu trúc bản thân và cấu trúc ngoại lai: Bình thường, hệ thống miễn dịch của mỗi cá thể không tạo ra các đáp ứng miễn dịch gây tổn thương cho các cấu trúc kháng nguyên của bản thân trong lúc đó chúng lại loại thải các cấu trúc tương tự từ các cá thể khác (không chung thuộc tính di truyền). Tính đặc hiệu: Đáp ứng miễn dịch được gọi là đặc hiệu vì nó chỉ xảy ra với cùng chính kháng nguyên hay quyết định kháng nguyên đã tạo ra nó mà thôi. Trí nhớ miễn dịch: Sau khi cơ thể đã tiếp xúc với một kháng nguyên nhất định thì khi tiếp xúc lại với kháng nguyên ấy có một số tế bào lympho B và T đã được mẫn cảm sẽ trở thành tế bào trí nhớ, nếu tiếp xúc lại với kháng nguyên đã gây mẫn cảm các lần sau, sẽ tạo ra đáp ứng miễn dịch lần 2 hay thứ phát. Trong đáp ứng thứ phát và các lần sau đó, các tế bào trí nhớ sẽ phát triển rất nhanh và mạnh, tạo thành một dòng tế bào chuyên sản xuất ra kháng thể đặc hiệu. Vì thế mà đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng ngắn hơn, cường độ đáp ứng mạnh hơn và thời gian duy trì đáp ứng dài hơn. 1. Yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu 1.1. Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu chính là kháng thể. 1.2. Thành phần tế bào trong miễn dịch đặc hiệu : Tế bào thuộc về miễn dịch đặc hiệu là các lympho bào. 5 2. Ba giai đoạn của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Đáp ứng MDĐH gồm 3 giai đoạn chính: nhận diện, cảm ứng và hiệu ứng. 2.1. Giai đoạn nhận diện kháng nguyên Giai đoạn đầu của đáp ứng miễn dịch là làm biến đổi một kháng nguyên (KN) có cấu trúc phức tạp thành ra những peptid nhỏ để các tế bào có thẩm quyền miễn dịch có thể nhận biết được. Chỉ có 1 số KN là chất đa đường hay protein có cấu trúc lặp đi lặp lại nhiều lần (KN không phụ thuộc tuyến ức) có khả năng được nhận diện trực tiếp bởi tế bào lympho B, còn lại các KN khác đều được xử lý và trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell- APC) và được nhận biết bởi tế bào lympho T nhờ những cơ quan cảm thụ có sẵn trên mặt các tế bào ấy trong khuôn cảnh của các phân tử phức hợp hoà hợp mô chính (Major histocompatibility complex- MHC). 2.2. Giai đoạn cảm ứng gồm hoạt hóa, tương tác và ghi nhớ Kháng nguyên sau khi bị xử lý thành các mảnh peptit nhỏ (epitop) thì được APC trình diện cho tế bào lympho T tại các hạch. Nếu phản ứng đầu của đáp ứng miễn dịch (hoạt hóa) có tính chất đặc hiệu với kháng nguyên thì khi tế bào được hoạt hóa tiết ra cytokine để tác động lên các tế bào khác tính chất đáp ứng không còn đặc hiệu mà mang tính chất điều hòa phát triển (tương tác). Dưới tác dụng của cytokine nhiều tế bào khác được hoạt hóa và đáp ứng được khuyếch đại, nhưng do mỗi cytokine có thể có tác dụng trên nhiều tế bào nên tạo nên mạng lưới có tính chất điều hòa nữa. Những tế bào nhận thông tin, tham gia vào đáp ứng miễn dịch lần đầu hay tiên phát trở thành mẫn cảm, tức là chúng đã được tiếp xúc với kháng nguyên và tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch, sản xuất những chất có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên ấy. Những chất đó được gọi là kháng thể . Kháng thể có thể là kháng thể dịch thể, được đổ vào dịch nội môi, có thể là kháng thể tế bào, nằm ngay trên màng tế bào sinh ra nó. Kháng thể dịch thể do tế bào lympho B sản xuất, còn kháng thể tế bào do quần thể tế bào lympho T sản xuất. Đáp ứng miễn dịch lần đầu có thời gian tiệm phát dài, cường độ đáp ứng kém và thời gian duy trì đáp ứng ngắn. Có một số tế bào lympho B và T đã được mẫn cảm sẽ trở thành tế bào trí nhớ, nếu tiếp xúc lại với kháng nguyên đã gây mẫn cảm các lần sau, sẽ tạo ra đáp ững miễn dịch lần 2 hay thứ phát. Trong đáp ứng thứ phát và các lần sau đó, các tế bào trí nhớ sẽ phát triển rất nhanh và mạnh, tạo thành một dòng tế bào chuyên sản xuất ra 6 kháng thể đặc hiệu. Vì thế mà đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng ngắn hơn, cường độ đáp ứng mạnh hơn và thời gian duy trì đáp ứng dài hơn. 2.3. Giai đoạn hiệu ứng Là giai đoạn các tế bào lympho đã được mẫn cảm sản xuất ra kháng thể và kháng thể này kết hợp với kháng nguyên dẫn đến loại thải và tiêu diệt kháng nguyên ấy. 3. Phân loại miễn dịch đặc hiệu 3.1. Miễn dịch chủ động (active immunity) Là trạng thái miễn dịch của một cơ thể do bộ máy miễn dịch của bản thân cơ thể đó sinh ra khi được kháng nguyên kích thích. Miễn dịch chủ động có thể chia làm 2 loại: * Miễn dịch chủ động tự nhiên: Khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên một cách vô tình, ví dụ như trong quá trình sống, tình cờ cơ thể tiếp xúc với một loại vi khuẩn nào đó và đã được mẫn cảm mà có được tình trạng miễn dịch. * Miễn dịch chủ động thu được: Khi kháng nguyên được người ta đưa vào cơ thể để chủ động tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại một yếu tố gây bệnh nào đó, ví dụ như tiêm vaccine. 3.2. Miễn dịch thụ động (passive immunity) Là trạng thái miễn dịch của một cơ thể nhờ các kháng thể chuyển từ ngoài vào, không phải do cơ thể tự sản xuất ra được. Miễn dịch thụ động cũng gồm 2 loại: * Miễn dịch thụ động tự nhiên- Khi kháng nguyên được truyền một cách tự nhiên từ cơ thể này sang cho cơ thể khác, ví dụ như mẹ truyền kháng thể cho con qua nhau thai, qua sữa. * Miễn dịch thụ động thu được: Khi kháng thể được chủ ý đưa vào cơ thể, ví dụ như khi dùng liệu pháp huyết thanh, tức là khi tiêm kháng huyết thanh hoặc kháng thể chiết xuất từ kháng huyết thanh vào cơ thể để tạo ra miễn dịch thụ động nhằm mục đích phòng bệnh hoặc chữa một số bệnh do nhiễm vi sinh vật. Cần phân biệt loại miễn dịch này với miễn dịch mượn (adoptive immunity) là trạng thái miễn dịch của một cơ thể nhờ các lympho bào đã được mẫn cảm chuyển từ ngoài vào, không phải do các lympho bào của bản thân cơ thể thực hiện.