Hiệu quả của phác đồ đầu tay EAC và EAL trong tiệt trừ helicobacter pylori

HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ ĐẦU TAY EAC VÀ EAL TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI TÓM TẮT Mục tiêu: Điều trị tiệt trừ H. pylori đã trở thành nguyên tắc trên bệnh nhân viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng có nhiễm H. pylori. Nghiên cứu nhằm đánh giá lại kết quả của phác đồ điều trị đầu tay EAC và so sánh với phác đồ kết hợp với kháng sinh mới Levofloxacin -EAL. Phương pháp nghiên cứu: Tiệt trừ H. pylori với 2 phác đồ bằng cách chọn ngẫu nhiên bệnh nhân theo ngày chẵn hoặc ngày lẻ trong tháng. Ngày chẵn điều trị theo phác đồ EAL, và ngày lẻ điều trị phác đồ EAC: Phác đồ EAC gồm (Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin-Klacid® 500 mg) x 2 lần ngày trong 7 ngày, và phác đồ EAL gồm (Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Levofloxacin-Volexin 250 mg) x 2 lần ngày điều trị trong 10 ngày. Kết quả tiệt trừ được đánh giá sau 1 tháng (4 tuần) khi ngưng hoàn toàn điều trị bằng nội soi dạ dày-tá tràng và thử test urease (CLO test); hoặc bằng thử nghiệm hơi thở 13C ; hoặc cả hai thử nghiệm trên. Kết quả: Trên 81 bệnh nhân nghiên cứu (43 điều trị phác đồ EAC và 38 EAL). Tỉ lệ tiệt trừ H. pylori thành công của phác đồ EAC đạt 65,1% (28/43) số bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT), và là 68,3% (28/41) phân tích theo số hồ sơ có đủ tiêu chuẩn hay là đề cương nghiên cứu (PP). Trong phác đồ EAL, tỷ lệ này là 68,4% (26/38) theo ITT, và là 70,2% (26/37) theo PP. So sánh hiệu quả điều trị giữa hai phác đồ EAC và EAL cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,75 theo ITT và p = 0,85 theo PP. Kết luận: Điều trị tiệt trừ H. pylori đầu tay bằng phác đồ bộ ba kinh điển phối hợp thuốc ức chế bơm proton và 2 kháng sinh (EAC), và phác đồ bộ ba phối hợp với kháng sinh mới Levofloxacin (EAL), đều có tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công thấp dưới 70%. Hiệu quả điều trị của 2 phác đồ được so sánh không khác biệt có ý nghĩa thống kê. ABSTRACT THE EFFECTIVENESS OF EAC AND EAL REGIMENS AS THE FIRST-LINE THERAPIES IN HELICOBACTER PYLORI ERADICATION Tran Thien Trung, Quach Trong Duc, Ly Kim Huong, Do Trong Hai: * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 5 - 10 Aims: H. pylori eradication has become the standard in the management of patients with H. pylori – positive gastritis and H. pylori – positive peptic ulcer disease. The objective of this study is to re-evaluate the effectiveness of EAC regimen, as the first-line therapy, in comparison with that of EAL, a new levofloxacin-containing triple therapy. Methods: Our patients were recuited and randomly selected to receive EAL regimen if they came to the out-patient department on even days and EAC if they cam e on odd days. EAC regimen includes Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg and Clarithromycin-Klacid® 500 mg; all were taken twice in 7 days. EAL regimens includes Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg and Levofloxacin-Volexin® 250 mg; all were taken twice in 10 days. H. pylori status was confirmed by local urease test and / or 13C breath test after stopping all the drugs which may interfere with the above-mentioned tests for at least 4 weeks. Results: There were 81 patients in our study (43 with EAC and 38 with EAL regimen). The eradication rates of EAC regimen were 65.1% (28/43) (intention-to- treat analysis) and 68.3% (28/41) (per protocol analysis). The eradication rates of EAL regimen were 68,4% (26/38) (intention-to-treat analysis) and 70.2% (26/37) (per protocol analysis); which were not significantly different from those of EAC (p = 0.75 and p = 0.85 respectively). Conclusions: The eradication rates of the first-line triple therapies based on EAC and EAL are both lower than 70% and not significantly difference from each other. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm dạ dày, Loét dạ dày-tá tràng do nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori) là bệnh khá phổ biến ở Việt Nam và các nước trên thế giới. Tại Việt Nam, các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng điều trị H. pylori trước năm 2002 cho thấy các phác đồ bộ ba kết hợp thuốc ức chế bơm proton với 2 kháng sinh liều chuẩn đã có hiệu quả cao trong tiệt trừ H. pylori. Theo Trần Thiện Trung trong năm 1998 - 1999 (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), tỷ lệ tiệt trừ H. pylori bằng phác đồ OAC sau phẫu thuật khâu thủng loét dạ dày-tá tràng là 96,5%. Trong nghiên cứu đa trung tâm tại Châu Âu (MACH1), theo Lind và cs năm 1996 (Error! Reference source not found.), tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công từ 79-96%, trong đó phác đồ OAC có tỷ lệ tiệt trừ cao nhất là 96%. Kết quả nghiên cứu những năm gần đây trên thế giới đã khẳng định việc kháng thuốc với Metronidazole và Clarithromycin ảnh hưởng đến hiệu quả tiệt trừ H. pylori. Theo Vilaichone, Mahachai và Graham năm 2006 (Error! Reference source not found.), các phác đồ bộ ba thường được chọn lựa đầu tiên, và đã được dùng trong một thời gian dài sau nhiều năm điều trị, dẫn đến tỉ lệ tiệt trừ H. pylori thất bại hay hiệu quả giảm vào khoảng từ 20% đến 40% trường hợp. Từ thực tế điều trị hiện nay ở nước ta, nghiên cứu này nhằm đánh giá lại hiệu quả của phác đồ EAC, và giới thiệu phác đồ EAL sử dụng kháng sinh mới Levofloxacin trong tiệt trừ H. pylori. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên có nhóm chứng. Trong thời gian 5 tháng (3/2008- 8/2008), nghiên cứu được thực hiện tại hai phòng khám Tiêu hoá-Gan mật và phòng khám Tổng quát thuộc Khoa khám bệnh-Bệnh viện Đại học Y Dược 215 Hồng Bàng, Quận 5, TP. Hồ Chí Minh. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân viêm dạ dày, loét dạ dày, loét tá tràng được chẩn đoán thương tổn bằng nội soi dạ dày-tá tràng và có H. pylori-dương tính. Tiêu chuẩn loại trừ Tuổi dưới 15, bệnh nội khoa nặng (gan, thận, tim mạch, hô hấp), tiền sử mổ cắt dạ dày, tiền sử dị ứng các thuốc trong phác đồ nghiên cứu. Chẩn đoán nhiễm H. pylori trước điều trị dựa vào thử nghiệm: nội soi dạ dày-tá tràng và làm urease test (CLOtest), và thử nghiệm hơi thở 13C. H. pylori-dương tính khi có ít nhất 1 trong 2 thử nghiệm nêu trên dương tính. Cách thức điều trị tiệt trừ H. pylori với 2 phác đồ bộ 3 đầu tay, và bằng cách chọn ngẫu nhiên bệnh nhân theo ngày chẵn hoặc ngày lẻ trong tháng. Ngày chẵn điều trị theo phác đồ EAL, và ngày lẻ điều trị phác đồ EAC. Các phác đồ tiệt trừ H. pylori gồm: EAC (Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin- Klacid® 500 mg) x 2 lần ngày trong 7 ngày, và EAL (Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Levofloxacin-Volexin 250 mg) x 2 lần ngày điều trị trong 10 ngày. Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc, tuân thủ uống thuốc, lịch theo dõi bệnh nhân. Kết quả tiệt trừ H. pylori được đánh giá sau khi ngưng hoàn toàn điều trị 4 tuần dựa vào 2 thử nghiệm: nội soi dạ dày-tá tràng và làm urease test (CLOtest), và hoặc thử nghiệm hơi thở 13C. Tiệt trừ H. pylori thành công hay H. pylori-âm tính dựa vào 1 trong 2 kết quả nói trên âm tính (nếu bệnh nhân chỉ làm 1 trong 2 thử nghiệm), hoặc cả 2 đều âm tính (nếu bệnh nhân được làm cả 2 thử nghiệm). Quản lý hồ sơ và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 15.0 với phép kiểm 2. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Trong 81 bệnh nhân, tuổi trung bình là 41 ± 11 (khoảng tuổi từ 16-64). Tỷ lệ bệnh nhân nữ/nam là 2/1. Bệnh nhân chia hai nhóm: nhóm 1 gồm 43 được điều trị với phác đồ EAC và nhóm 2 gồm 38 trường hợp điều trị với phác đồ EAL. Kết quả thương tổn qua nội soi dạ dày-tá tràng được trình bày theo bảng 1: Bảng 1: Tổn thương qua nội soi trước điều trị Tổn thương nội soi Điều trị với EAC-7 ngày n = 43 Điều trị với EAL- 10 ngày n = 38 Tổng cộng n = 81 GERD 6 (14%) 2 (5,2%) 8 (10%) Viêm dạ dày 32 (74,4%) 33 (86,8%) 65 (80,2%) Loét dạ dày 2 (4,6%) 2 (5,2%) 4 (4,9%) Loét tá tràng 3 (7%) 1 (2,6%) 4 (4,9%) Nhận xét: không có sự khác biệt thống kê của các bệnh dạ dày-tá tràng giữa 2 nhóm điều trị với 2 phác đồ EAC và EAL, với p = 0,64 (2). Tỷ lệ theo dõi bệnh nhân Trên 81 bệnh nhân, tỷ lệ theo dõi được là 97,5% (79/81) trường hợp sau hơn 4 tuần khi ngưng điều trị, và không theo dõi được là 2,5% (2/81), trong số này có 1 bệnh nhân điều trị với phác đồ EAC và 1 điều trị với phác đồ EAL. Bệnh nhân uống không đủ thuốc 1,2% (1/81) truờng hợp trong phác đồ EAC. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công được phân tích theo ý định điều trị (ITT: Intention To Treat) ở bảng 2, và theo đề cương nghiên cứu (PP: Per Protocol) ở bảng 3. Bảng 2: Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori theo ý định điều trị Phác đồ Tiệt trừ H. pylori thất bại n = 27 Tiệt trừ H. pylori thành công n = 54 Tổng cộng n = 81 EAC 7 ngày 15 (34,9%) 28 (65,1%) 43 EAL10 ngày 12 (31,6%) 26 (68,4%) 38 Nhận xét: Hiệu quả tiệt trừ H. pylori phân tích theo ý định điều trị so sánh giữa 2 phác đồ EAC và EAL không có sự khác biệt với p = 0,75 (2). Bảng 3: Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori theo đề cương nghiên cứu Phác đồ Tiệt trừ H. pylori thất bại n = 24 Tiệt trừ H. pylori thành công n = 54 Tổng cộng n = 78 EAC 7 ngày 13 (31,7%) 28 (68,3%) 41 EAL10 11 (29,7%) 26 (70,2%) 37 ngày Nhận xét: Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công của phác đồ EAC là 68,3% so với 70,2% phác đồ EAL. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thất bại là 31,7% của phác đồ EAC so với 29,7% phác đồ EAL. So sánh hiệu quả tiệt trừ H. pylori phân tích theo đề cương nghiên cứu giữa 2 phác đồ EAC và EAL không có sự khác biệt với p = 0,85 (2). Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công phân tích theo ý định điều trị và theo đề cương nghiên cứu được tổng hợp ở bảng 4. Bảng 4: Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công theo ý định điều trị và theo đề cương nghiên cứu Phác đồ BN điều trị theo ITT n= 81 BN điều trị theo PP n = 78 Tỷ lệ tiệt trừ thành công theo ITT (%) Tỷ lệ tiệt trừ thành công theo PP (%) EAC 7 ngày 43 41 65,1 68,3 EAL10 ngày 38 37 68,4 70,2 Tác dụng phụ của các phác đồ điều trị Bảng 5: Tác dụng phụ của các phác đồ điều trị Triệu chứng Phác đồ EAC 7 ngày n = 42 Phác đồ EAL 10 ngày n = 37 Giá trị P Không triệu chứng 20 23 Có triệu chứng 22 14 0,19 Buồn nôn 4 4 > 0,05 Nhức đầu 1 2 > 0,05 Đắng miệng 23 3 0,001 Khó ngủ 0 1 > 0,05 Nổi rash 0 1 > 0,05 Triệu chứng Phác đồ EAC 7 ngày n = 42 Phác đồ EAL 10 ngày n = 37 Giá trị P Đau bụng 3 2 > 0,05 Chán ăn 0 1 > 0,05 Tiêu chảy 0 2 > 0,05 Đau khớp 1 3 > 0,05 Chóng mặt 1 3 > 0,05 Nhận xét: Không có sự khác nhau về tác dụng phụ của 2 phác đồ điều trị EAC và EAL (p = 0,19). Đắng miệng gặp chủ yếu trong phác đồ EAC (p = 0,001). Tác dụng phụ của thuốc được xếp theo mức độ: nhẹ, trung bình, và nặng. Trong 22 trường hợp điều trị phác đồ EAC có tác dụng phụ: mức độ nhẹ 16, trung bình là 6. Trong 14 trường hợp điều trị theo phác đồ EAL, tác dụng phụ: mức độ nhẹ 13, trung bình là 1. Các tác dụng phụ tùy theo mức độ nêu trên của 2 phác đồ nhưng không gây ảnh hưởng nhiều đến việc điều trị. Bệnh nhân uống không đủ thuốc 1,2% (1/81) truờng hợp trong phác đồ EAC. Kết quả nội soi sau điều trị Nội soi dạ dày-tá tràng sau điều trị không bắt buộc thực hiện trên tất cả bệnh nhân. Để đánh giá kết quả tiệt trừ H. pylori có thể sử dụng phương pháp nội soi dạ dày-tá tràng làm urease test, hoặc thử nghiệm hơi thở 13C, hoặc đồng thời cả hai thử nghiệm. Trong 8 trường hợp loét dạ dày hoặc loét tá tràng trước điều trị (điều trị theo EAC là 5, và theo EAL 3 trường hợp), kết quả nội soi đều lành sẹo tốt. BÀN LUẬN Trong thập niên giữa những năm 1990 và đầu những năm 2000, OAC là phác đồ thường được sử dụng để tiệt trừ H. pylori, và là phác đồ có hiệu quả cao nhất trong điều trị. Công thức phối hợp thuốc gồm (Omeprazole 20 mg, Amoxicillin 1000 mg, Clarithromycin 500 mg) x 2 lần ngày, tất cả điều trị trong thời gian 7 ngày. Kết quả tiệt trừ H. pylori theo các tác giả được giới thiệu ở Bảng 6. Bảng 6. Kết quả tiệt trừ H. pylori theo phác đồ OAC Tác giả Bệnh nhân Tỷ lệ tiệt trừ (%) Khoảng tin cậy 95% Lind và cs (2)(1996) Loét tá tràng, n= 110 96 93-100 Lind và cs Loét tá 94 88-97 (3)(1999) tràng, n= 127 Tytgat (10)(1996) 75* 95 83,6-100 * 3 nghiên cứu được ghi nhận theo Tytgat. Theo Trần Thiện Trung(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.) trong năm 1998-1999, chúng tôi dùng phác đồ OAC kết hợp điều trị tiệt trừ H. pylori sau phẫu thuật khâu thủng loét dạ dày-tá tràng. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công là 96,5%. Esomeprazole (Nexium®) thuộc nhóm thuốc thế hệ 5 ức chế bơm proton (PPI), và là đồng phân quang học lệch trái của Omeprazole. Năm 2000, Esomeprazole được nghiên cứu điều trị trên người. Theo Veldhuyzen Van Zanten và cs (Error! Reference source not found.), trong một nghiên cứu 56 trung tâm ở châu Âu và Canada trên 448 bệnh nhân loét hành tá tràng, trong số này 377 trường hợp được phân tích theo per-protocol. Bệnh nhân chia 2 nhóm: (1) 197 điều trị với phác đồ EAC (NAC); và (2) 185 với phác đồ OAC. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori của phác đồ EAC là 91% so với 91% phác đồ OAC. Các tác giả kết luận phác đồ EAC điều trị một tuần có tỷ lệ tiệt trừ cao, dung nạp tốt và có kết quả tương tự với phác đồ OAC. Các tác giả khác trong nước, theo Nguyễn Khánh Trạch, Trần Kiều Miên và Lê Thành Lý(Error! Reference source not found.) vào năm 2003, nghiên cứu trên 90 bệnh nhân loét tá tràng điều trị bằng phác đồ EAC 7 ngày, tỷ lệ lành sẹo loét là 89% và tỷ lệ tiệt trừ H. pylori là 82,3%. Năm 2004-2005, theo Phan Thị Minh Hương, Hoàng Trọng Thảng(Error! Reference source not found.), trên 77 bệnh nhân loét dạ dày-tá tràng được điều trị bằng phác đồ EAC 7 ngày, tỷ lệ lành sẹo ổ loét là 79,2%, trong đó tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công đạt 90,9%. Trong nghiên cứu của chúng tôi năm 2008, hiệu quả tiệt trừ H. pylori thành công của phác đồ EAC 7 ngày chỉ đạt 65,1% số bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT), và là 68,3% phân tích theo số hồ sơ có đủ tiêu chuẩn hay là đề cương nghiên cứu (PP). Như vậy tỷ lệ tiệt trừ H. pylori của chúng tôi thấp hơn khá nhiều so với các tác giả khác trong và ngoài nước. Vilaichone, Mahachai và Graham(Error! Reference source not found.) năm 2006, các phác đồ bộ ba thường được chọn lựa đầu tiên, và đã được dùng trong một thời gian dài sau nhiều năm điều trị, dẫn đến tỉ lệ tiệt trừ H. pylori thất bại giảm vào khoảng từ 20-40% trường hợp. Thất bại sau điều trị hay hiệu quả điều trị thấp có liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau do cách thức phối hợp, liều lượng, chất lượng thuốc… và thời gian điều trị nhưng chủ yếu là do kháng thuốc của vi khuẩn đối với các loại kháng sinh. Theo Lamouliatte và cs(Error! Reference source not found.), liên quan đến kháng các thuốc kháng sinh, tỷ lệ này là 8,5% đối với Clarithromycin, 51% với Metronidazole và là 6,4% với cả 2 kháng sinh. Trong trường hợp kháng sinh còn nhạy, tỷ lệ tiệt trừ vi khuẩn H. pylori đạt 97,7% so với 25% khi có kháng thuốc. Cùng với việc đánh giá lại hiệu quả của phác đồ bộ ba kinh điển EAC trong nghiên cứu của chúng tôi. Xu hướng trên thế giới hiện nay cũng đang tập trung nghiên cứu sử dụng một trong các loại thuốc kháng sinh mới khác như Levofloxacin (nhóm Fluoroquinolone), Furazolidone, và hoặc là Rifabutin để thay thế cho các kháng sinh Clarithromycin hoặc Metronidazole trong phác đồ 3 thuốc nhằm tăng tỷ lệ điều trị tiệt trừ H. pylori(Error! Reference source not found.). Tuy nhiên việc sử dụng phác đồ EAL (với kháng sinh mới Levofloxacin) như thử nghiệm điều trị đầu tay trong nghiên cứu của chúng tôi cũng không mấy khả quan hơn. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công chỉ đạt 68,4% theo số bệnh nhân có ý định điều trị (ITT), và là 70,2% phân tích theo số hồ sơ có đủ tiêu chuẩn hay là đề cương nghiên cứu (PP). So sánh hiệu quả điều trị giữa hai phác đồ EAC và EAL cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,75 theo ITT và p = 0,85 theo PP. KẾT LUẬN Điều trị tiệt trừ H. pylori đầu tay bằng phác đồ bộ ba kinh điển phối hợp thuốc ức chế bơm proton và 2 kháng sinh (EAC), và phác đồ bộ ba phối hợp với kháng sinh mới Levofloxacin (EAL), đều có tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành công thấp dưới 70%. Hiệu quả điều trị của 2 phác đồ được so sánh với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Điều đó cho thấy trong thực tế điều trị hiện nay cần phải thận trọng và cân nhắc kỹ khi chỉ định điều trị tiệt trừ H. pylori bằng các phác đồ bộ 3. Qua nghiên cứu này, cần có những công trình tiếp theo để đánh giá về kháng thuốc của vi khuẩn H. pylori với các kháng sinh, để có cách nhìn khoa học, toàn diện và khuyến cáo điều trị chính xác hơn.