Hóa hữu cơ - Tổng hợp 5 - Formyl - 2, 4 - dimethyl - 1h - pyrrole - 3 - carboxylic acid làm các tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thư

hợp 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (5) ................................................. Error! Bookmark not defined. 3.3. Kết quả tổng hợp 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6) Error! Bookmark not defined. 3.4. Kết quả tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20) .................................................................... Error! Bookmark not defined. 3.5. Kết quả tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) Error! Bookmark not defined. 3.6. Biện luận chung .............................................. Error! Bookmark not defined. KẾT LUẬN ............................................................... Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 27 PHỤ LỤC .................................................................................................................. 29 5 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDI: Chất ức chế phản ứng đề cacboxyl hóa (decarboxylaze inhibitor) 13 CNMR: Phổ cộng hƣởng từ Carbon-13 (Carbon-13 Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy) CYP: Cytochrome DCC: N,N’-Dicyclohexyl Carbodiimide DMF: Dimethylformamide DMSO: Dimetyl sulfoxide EDC: 1-ethyl-3-carbodiimide EtOH: Ethanol GIST : Khối u ác tính mô đệm đƣờng tiêu hóa (gastrointestinal stromal tumor) HOAc: Acid acetic 1 H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton (Proton Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy ) MRCC: Ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (metastatic renal cell carcinoma) PDGFRα: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng α (Platelet-derived growth factor receptor, alpha) PDGFRβ: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng β (Platelet-derived growth factor receptor, beta) RTKs: các tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hòa đích TEA: Triethanolamine THF: Tetrahidrofurane VEFG: Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) 6 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Quy trình tổng hợp Sunitinib bằng phản ứng Knorr 26 Hình 2: Tổng hợp Sunitinib đi từ Ethyl acetoacetate 28 Hình 3: Quy trình tổng hợp Sunitinib theo Knoevenagel 29 Hình 4: Tổng hợp Sunitinib sử dụng xúc tác CDI/THF 30 Hình 5: Tổng hợp Sunitinib theo EP 2 274 303 B1 31 Hình 6: Tổng hợp Sunitinib theo Rajappa Vaidyanathan 32 Hình 7: Tối ƣu hóa phản ứng đóng vòng Pyrrole 34 Hình 8: Dimer (17) của phản ứng decarboxyl hóa 35 Hình 9: Tổng hợp Sunitinib theo Ji-Quan Wang 36 Hình 10: Chuyển hóa dẫn xuất Nitro về Sunitinib 37 Hình 11 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (5) 45 Hình 12 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (5) 45 Hình 13: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (6) 46 Hình 14: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (6) 47 Hình 15: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (20) 48 Hình 16: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (20) 48 Hình 17: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (7) 49 Hình 18: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (7) 50 7 MỞ ĐẦU Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát hiện là mắc bệnh ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ tăng đột biến trong một vài năm trở lại đây thì ung thƣ đã đƣợc xem là căn bệnh của xã hội thời hiện đại. TS. Rosalie David – trƣờng đại học Mancheste – Anh và TS. Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova trong nghiên cứu của mình đã khẳng định: cuộc sống xã hội thời hiện đại đã góp phần đẩy mạnh sự hình thành của nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ. Các loại hoá chất độc hại từ các sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi công nghiệp, môi trƣờng sống bị ô nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá đã đẩy nhanh số ca mắc bệnh ung thƣ trên khắp thế giới [1] WHO dự kiến trong vòng 20 năm nữa những ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 57%. [3] Một báo cáo gần đây của Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế (IARC) công bố vào trung tuần tháng 12 năm 2013 cho thấy ung thƣ đang trở thành một gánh nặng trên toàn cầu thời gian qua với số ca tử vong do ung thƣ tăng từ 7,6 triệu ca trong điều tra năm 2008 lên đến hơn 8 triệu ca trong điều tra năm 2012[3]. Nghiên cứu thực hiện ở 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 đã có hơn 14 triệu ca ung thƣ mới. Con số này trong nghiên cứu năm 2008 là 12,7 triệu ca. Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời trên toàn thế giới ở độ tuổi ngoài 15, đang sống đã từng đƣợc chẩn đoán bị ung thƣ trong vòng 5 năm trƣớc. Hơn một nửa số ca ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ đến từ các khu vực kém phát triển và các con số này sẽ tiếp tục tăng cho đến năm 2025 [3]. Các nhà nghiên cứu dự đoán đến năm 2025, các ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 19,3 triệu ca do nguyên nhân tăng dân số và số ngƣời già trên toàn thế giới. Trên thế giới, có rất nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn sự tăng trƣởng của tế bào ung thƣ. Trong đó, dòng tinib đã đƣợc xem là một dòng thuốc điều trị ung thƣ khá hiệu quả do đặc tính ức chế đƣợc protein kinase trong cơ thể 8 bệnh nhân. Đặc biệt, phải kể đến các thuốc tiêu biểu của dòng này, nhƣ: Imatinib, Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib. Đối với việc tổng hợp ra các loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, thì các phòng tổng hợp hóa dƣợc trên thế giới đã tìm ra rất nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính trong điều trị căn bệnh này. Trong số đó thì Sunitinib đƣợc biết đến là một loại dƣợc phẩm rất tốt trong quá trình điều trị ung thƣ thận do nó có khả năng kết hợp với các thuốc khác để điều trị căn bệnh này. Do các phạm vi ứng dụng của Sunitinib trong điều trị ung thƣ là rất phổ biến nên trong luận văn này, tôi đã chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu của mình. Mục tiêu của luận văn chính là tìm ra phƣơng pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng và kinh tế, có thể áp dụng trong tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn hơn. 9 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Sunitinib Sunitinib (SU-11248) Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học là N - [2 - (diethylamino) ethyl] - 5 - [(Z) - ( 5- fluoro - l, 2 - dihydro - 2 - oxo - 3H - indol - 3 - ylidine) methyl] - 2,4 - dimethyl - 1H - pyrrole - 3 carboxamit, còn đƣợc gọi là Sutent hay SU-11248. 1.1.1. Tác dụng Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC- metastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28]. Ngoài ra, Sunitinib cũng đƣợc dùng trong các trƣờng hợp điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC) sau khi thất bại về điều trị dựa vào cytokine [28]. Sunitinib còn đƣợc chỉ định điều trị các khối u ác tính mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau khi đã thất bại khi điều trị bằng Imatinib mesylate do bị đề kháng hoặc không dung nạp. 1.1.2. Hoạt tính sinh học Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả năng ức chế ít nhất tám loại receptor tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3 (VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα 10 và PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, và yếu tố kích thích receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 và VEGFR2[4,36] đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành mạch. PDGFRβ, đƣợc tìm thấy trong pericytes bao quanh tế bào nội mô mao mạch, đóng một vai trò quan trọng trong việc ổn định nội mô mạch máu[4,16,24,33]. Sunitinib ức chế sự hình thành mạch bằng cách làm giảm tín hiệu thông qua VEGFR1, VEGFR2[10], và PDGFRβ [24,33]. 1.1.3. Dược lực học Sunitinib ức chế các thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới sự lớn lên của khối u, sự tạo mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thƣ [36]. Sunitinib ức chế đƣợc các thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_ và PDGFR _β_ ), ức chế các thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), ức chế thụ thể của tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET)[4,16,23,24,28,36]. Sự ức chế của Sunitinib tới hoạt tính của các RTKs đã đƣợc chứng minh bằng các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học, còn sự ức chế về chức năng của các RTKs thì cũng đã đƣợc chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa chủ yếu của Sunitinib cũng có tiềm năng tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib trong các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học. Sunitinib ức chế sự Phosphoryl hóa của các thụ thể RTKs (PDGFR _β_, VEGFR2, KIT)[4,24,33] và đƣợc chứng minh có khả năng ức chế đƣợc sự lớn lên của khối u hoặc phá hủy khối u, nó cũng có khả năng ức chế đƣợc di căn trong một số mô hình thực nghiệm về ung thƣ. Sunitinib cũng đã đƣợc chứng minh là có khả năng ức chế sự lớn lên của các tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hòa đích RTKs (PDGFR, RET hoặc KIT) in vitro và đƣợc chứng minh in vivo là có khả năng ức chế sự tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _β_ và VEGFR 2. 11 Độ an toàn và hiệu lực của Sunitinib đã đƣợc nghiên cứu trên bệnh nhân có khối u ác tính của mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST) mà đã kháng với imatinib (tức các bệnh nhân đã gặp bệnh tiến triển trong và sau khi dùng imatinib) hoặc không dung nạp với imatinib (tức những ngƣời gặp độc tính rõ ràng trong khi dùng imatinib trƣớc khi dùng thuốc khác), và ở bệnh nhân có ung thƣ biểu mô tế bào thận có di căn (MRCC) 1.1.4. Dược động học [6] Dƣợc động học của Sunitinib và của Sunitinib malate đƣợc đánh giá trên 135 ngƣời tình nguyện và 226 bệnh nhân có khối u rắn, nó tƣơng đƣơng trong mọi quần thể bệnh nhân có khối u rắn và ở những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh.  Hấp thu: Các nồng độ tối đa trong huyết tƣơng (Cmax) thƣờng gặp trong vòng 6-12 giờ (Tmax) sau khi uống. Thức ăn không có ảnh hƣởng tới sinh khả dụng của Sunitinib.  Phân bố: In vitro, Sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính thì gắn 90% vào protein huyết tƣơng và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100-4000 nanogam/mL. Thể tích phân bố (Vd/F) của Sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân bố vào các mô. Trong khoảng liều 25-100mg, thấy diện tích dƣới đƣờng biểu diễn nồng độ - thời gian (AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.  Chuyển hóa: Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym Cytochrome P450, CYP3A4 để tạo nên chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua CYP3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23-37% tổng số sản phẩm chuyển hóa. Nghiên cứu in vivo cho thấy Sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4. Giá trị Ki in vitro theo tính toán cho cả lớp CYP (các CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 AND 12 CYP4A9/11) cho thấy Sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính không chắc có tƣơng tác thuốc - thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có thể đƣợc chuyển hóa qua xúc tác của các enzym CYP nêu trên.  Thải trừ Đào thải chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ còn 16% của liều dùng cho chính Sunitinib và các chất chuyển hóa. Sunitinib và chất chuyển hóa chính còn hoạt tính là những sản phẩm chính liên quan tới thuốc đƣợc xác định trong huyết tƣơng, nƣớc tiểu và phân, chiếm tƣơng ứng là 91,5%; 86,4% và 73,8% chất đánh dấu. Các chất chuyển hóa thứ yếu đƣợc xác định trong nƣớc tiểu và phân, nhƣng thƣờng không tìm thấy trong huyết tƣơng. Tổng độ thanh lọc theo đƣờng uống (Cl/F) là trong khoảng 34-62 lít/giờ với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%.  Dược động học trong huyết tương Sau khi cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh uống liều đơn, thấy thời gian bán thải của Sunitinib khoảng 40-60 giờ và của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là 80-110 giờ. Nếu tiếp tục liều hằng ngày, thì thấy Sunitinib tích lũy gấp 3-4 lần, còn chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính thì tích lũy 7-10 lần. Các nồng độ trong trạng thái ổn định của Sunitinib và của chất chuyển hóa sẽ đạt đƣợc trong 10-14 ngày. Sang ngày 14, các nồng độ phối hợp trong huyết tƣơng của Sunitinib và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 62,9-101 nanogam/mL, tức là những nồng độ đích dự đoán từ các dữ liệu tiền lâm sàng đủ để ức chế in vitro thụ thể phosphoryl hóa và đạt đƣợc sự ổn định/giảm sự lớn lên của khối u in vivo. Không có thay đổi có ý nghĩa về dƣợc động học của Sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính khi dùng liên tiếp các liều hằng ngày hoặc với các chu kỳ nhắc lại trong các chế độ liều lƣợng thử nghiệm. 1.1.5. Các tương tác của thuốc trong cơ thể  Các thuốc có thể làm tăng nồng độ Sunitinib trong huyết tương: Phối hợp Sunitinib với chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole sẽ làm tăng 45% Cmax và tăng 51% các giá trị AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất 13 chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh. Dùng Sunitinib cùng chất ức chế mạnh họ CYP3A4 (ví dụ ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, nƣớc bƣởi ép) có thể làm tăng các nồng độ của Sunitinib. Cần tránh không dùng Sunitinib cùng các chất ức chế CYP3A4 hoặc lựa chọn phối hợp với một thuốc mà không có hoặc có rất ít tiềm năng ức chế CYP3A4. Nếu lại không có khả năng nhƣ vậy thì cần giảm liều Sunitinib.  Các thuốc có thể làm giảm nồng độ Sunitinib trong huyết tương: Phối hợp Sunitinib với chất gây cảm ứng CYP3A4, rifampicin, sẽ làm giảm 23% Cmax và giảm 46% AUC0-&infini; của phức hợp [Sunitinib + chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh. Dùng Sunitinib với các chất gây cảm ứng mạnh họ CYP3A4 (ví dụ phenytoin, dexamethasone, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital) sẽ có thể làm giảm các nồng độ của Sunitinib. Vì vậy, cần tránh phối hợp với các chất gây cảm ứng, hoặc là chọn phối hợp với một thuốc thay thế mà không có hoặc rất ít có tiềm năng gây cảm ứng CYP3A4. Nếu lại không có khả năng nhƣ vậy, thì có thể phải tăng liều Sunitinib. 1.2. Tổng quan về 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Công thức cấu tạo: N H O H3C HO O CH3 Đây là hợp phần vòng pyrrole trong công thức của sunitinib không có sẵn trong tự nhiên mà cần phải tổng hợp. Hợp chất gồm vòng pyrrole có gắn nhóm axit và nhóm andehit. 14 1.2.1. Các loại phản ứng cần sử dụng để tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxylic acid 1.2.1.1. Các phương pháp đóng vòng tổng hợp pyrrole Pyrrole là hợp chất dị vòng 5 cạnh có chứa Nito và dien liên hợp. Cấu tạo của pyrrole đƣợc trình bày nhƣ sau Các công thức cộng hƣởng của Pyrrole có thể đƣợc trình bày nhƣ dƣới đây. Sự cho điện của Nito vào vòng đƣợc xác định bởi cấu cấu ion trong đó nito mang điện tích dƣơng và carbon của vòng mang điện tích âm Tính chất của dị vòng Pyrrole 1. Đặc tính của dị vòng: là đặc tính của hợp chất thơm  Dị vòng bền vững với nhiệt và các tác nhân oxi hóa  Dị vòng có hệ thống nối đôi liên hợp, do đó dễ phản ứng thế và khó phản ứng cộng  Nito cũng tham gia vào hệ liên hợp bằng cách góp electron tự do vào hệ nên làm cho tính chất của Nito bị giảm đi 2. Tính chất của dị tố 15 Do dị tố Nito có cặp electron tự do tham gia vào hệ thống thơm nên tính base của nito bị giảm hẳn và không còn rõ rệt nữa. Ngoài ra pyrrole có tính axit yếu tạo muối và kim loại kiềm 3. Tính chất của nhân thơm a. Phản ứng thế Dị vòng 5 cạnh phản ứng thế ở Cα vì ở cacbon này điện tích lớn hơn và năng lƣợng của trạng thái chuyển tiếp thấp hơn so với vị trí β b. Phản ứng cộng Pyrrole phản ứng hidro hóa có xúc tác tạo dị vòng no 1.2.1.2. Tổng hợp pyrrole 1. Đi từ 1,4-dialdehyd hay diketone 2. Đi từ diacid 3. Pyrrole còn đƣợc tổng hợp nhƣ sau 16 1.2.1.3. Phản ứng đóng vòng Knorr tổng hợp pyrrole [15,26] Phản ứng này đƣợc báo cáo đầu tiên bởi Knorr vào năm 1884. Phản ứng là sự tổng hợp của các dẫn xuất pyrrole bằng sự trùng ngƣng của α-amino ketones với các hợp chất cacbonyl chứa nhóm α-methylene đƣợc hoạt hóa. Do đó nó thƣờng biết đên nhƣ là sự tổng hợp của Knorr pyrrole. Đôi khi, nó còn đƣợc gọi với những cái tên khác nhau nhƣ là phản ứng Knorr, phản ứng Knorr pyrrole, tổng hợp Knorr hay trùng ngƣng Knorr. Phản ứng này là một trong những con đƣờng chính tạo pyrrole có độ chọn lọc và hiệu suất cao đối với các dẫn xuất của pyrrole. Bởi vì các α-amino ketones tự trùng ngƣng dễ dàng, nên các α-amino ketones thƣờng đƣợc tạo ra ngay trong phản ứng từ isonitroketones, oximes, hay hydrazones trong sự có mặt của bụi kẽm, NaOAc và HOAc. Tuy nhiên, sự khử này mang đến những vấn đề về môi trƣờng khi nó đƣợc thực hiên trên quy mô lớn. Vì vậy quá trình khử này đã đƣợc cải thiện bằng việc thay thế sự khử của kẽm bằng sự hydro hóa. Hơn nữa, các nhóm C=O cũng có thể đƣợc tạo ra bởi sự khử bảo vệ của nhóm C=O bị che khuất ví dụ nhƣ ketal. Một điều thú vị đƣợc tìm ra đó là bầu khí quyển chứa O2 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng này trong sự khử của iso nitro-xeton do hiệu suất hình thành hợp chất pyrrole thu đƣợc rất thấp khi khí oxi bị loại trừ dƣới điều kiện khí quyển có chứa Heli hoặc Argon. Mặt khác nó cũng đƣợc báo cáo là mang lại nhiều dẫn xuất pyrrole hơn nếu α-amino ketone hydrochlorides đƣợc sử dụng trực tiếp hơn là đƣợc tạo ra. Trong trƣờng hợp phản ứng giữa α-amino ketones và β-ketoesters, các pyrrole hình thành thƣờng bị cô lập bằng việc loại nƣớc trực tiếp. Sơ đồ phản ứng chung 17 Ở đây R1 = R3 = Me; R2= COOEt Cơ chế tổng hợp Ứng dụng Phản ứng này có ứng dụng chung trong việc tổng hợp các dẫn xuất pyrrole, đặc biệt cho các porphyrin với vòng exocyclic. 1.2.2. Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole Ngoài phản ứng Knorr, pyrrole có thể đƣợc tổng hợp qua phản ứng Hantzsch và phản ứng Paal-Knorr Pyrrole [2]. Cả hai phản ứng này đều đi theo cơ chế chung là cabonyl proton bị tấn công bởi các amin hình thành hemiacetal. Amin tấn công cabonyl khác hình thành một dẫn xuất sau đó dẫn xuất bị mất nƣớc hình thành pyrroles.  Tổng hợp Pyrrole theo Hantzsch: 18  Tổng hợp Pyrrole theo Paal-Knorr: 1.2.3. Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất của pyrrole a) Đi từ tertbutyl acetoacetate (2), với sự có mặt của NaNO2/CH3COOH, sau thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim (3). Thêm Ethyl acetoacetate và kẽm bột, để thực hiện phản ứng đóng vòng Knorr pyrrole, thu đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole- 2,4-dicarboxylic acid 2-tert- butyl ester 4-ethyl ester (5). b) Đi từ tert-butyl acetoacetate, với sự có mặt của NaNO2/CH3COOH, sau thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim. Thêm N-(2-diethylamino-ethyl) acetoacetamide, Pd/C, acid acetic với sự có mặt của nitơ và hidro để thực hiện phản ứng đóng vòng Knorr pyrrole thu đƣợc tert-butyl 4-[[[2-(diethylamino) ethyl]amino] carbonyl]-3,5- dimethyl-1H- pyrrole-2-carboxylate. 19 1.2.4. Các phản ứng formyl hóa Phản ứng formyl hoá là phản ứng đƣa nhóm formyl vào phân tử hợp chất hữu cơ. Nhóm chức formyl bao gồm một nhóm carbonyl liên kết với 1 hydro. Thuật ngữ “ formyl” xuất phát từ tiếng Latin formica (loài kiến). Ở một số loài côn trùng nhƣ kiến, axit formic có mặt với số lƣợng lớn trong một số mô và dịch nhất định. Nhóm formate và formyl đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hoá mô. Nhóm formyl đƣợc biết đến là một trong những nhóm chức trung gian hữu ích nhất. Hợp chất formyl là những chất trung gian tốt trong tổng hợp hữu cơ nhờ vào sự có mặt của liên kết C=O dễ phân cực. Sự phân cực của nhóm formyl carbonyl đƣợc phản ánh bằng nguyên tử oxy có khả năng cho electron (base cứng) và nguyên tử carbon nhận electron (1a) (acid cứng). Khi nhóm formyl đƣợc gắn vào các nhóm nguyên tử khác có cặp electron không liên kết nhƣ nguyên tử nitro (1b) thì nhóm carbonyl sẽ bị ảnh hƣởng mạnh. Nhóm formyl có thể bị khử để tạo thành rƣợu và bị oxi hoá thành acid. 20 1.2.4.1. Các tác nhân phản ứng formyl hóa Một số tác nhân formyl hoá hay dùng: 1.2.4.2. Một số phản ứng formyl hóa đặc trưng - Phản ứng Gattermann – Koch [2] Khả năng phản ứng cao và tính chọn lọc tốt là các yếu tố quan trọng trong phản ứng formyl hoá vòng thơm và hợp chất béo. Phản ứng Gattermann – Koch thƣờng đƣợc sử dụng trong phƣơng pháp formyl hoá vòng thơm. Các electrophile một carbon khó sử dụng. Nếu cần có R-C≡O+ không thể tạo ra từ HCOCl vì đây là hợp chất không bền. Thay vào đó, có thể đƣợc tạo ra 21 bằng cách cho carbon monoxide và khí hydro đi qua hỗn hợp của hydrocarbon thơm, acid Lewis và một chất đồng xúc tác thƣờng là đồng (I) chloride. Sự formyl hoá các aren khi sử dụng carbon monoxide và hydro choloride khi có mặt của nhóm chloride và đồng I chloride khan dƣới áp suất cao là một phƣơng pháp đƣợc sử dụng để tổng hợp các benzaldehyde thế. Phản ứng này, đƣợc biết với tên gọi là phản ứng Gattermann – Koch, do Ludwig Gettermann (1986-1920), nhà hoá học ngƣời Đức và Julius Arnold Koch (1864-1956), nhà hoá học Mĩ gốc Đức tìm ra. Phản ứng này không thực hiện đƣợc với phenol và amin thơm do các hợp chất này tạo phức với acid Lewis, nhƣng phản ứng xảy ra tốt với các hydrocarbon thơm, thƣờng đƣợc sử dụng trong công nghiệp để điều chế benzaldehyde (R = H) và trong phòng thí nghiệm để tổng hợp p-tolualdehyde (R = CH3). Cơ chế của phản ứng này nhƣ sau: 22 - Hydroformyl hoá các alken Đây là phản ứng này quan trọng thƣờng đƣợc sử dụng trong tổng hợp các aldehyde béo từ alken trong công nghiệp bằng cách cộng hợp carbon monoxide và hydro khi có mặt của một chất xúc tác cobalt, đƣợc gọi là sự hydroformyl hoá - Phản ứng Reimen – Tiemann Đây là phƣơng pháp tổng hợp ortho – formylphenol (thƣờng đƣợc gọi là các salicyaldehyde) từ các phenol và chloroform trong môi trƣờng kiềm. Các phenolic aldehyde có thể đƣợc tổng hợp bằng phản ứng Reimen – Tiemann, do hai nhà hoá học ngƣời Đức, Karl Ludwig Reimer (1845–1883) và Johann Karl Wilhelm Ferdinand Tiemann (1848–1883) tìm ra. Quá trình này đƣợc thực hiện bằng phản ứng của các phenol với chloroform trong môi trƣờng kiềm (NaOH hoặc KOH), sản phẩm là các o-formylphenol (các salicyaldehyd) 23 Cơ chế phản ứng bao gồm sự tạo thành dicholorocarben từ choloroform và sự tấn công của dochlorocarben vào vị trí ortho của phenol. Phản ứng đƣợc khởi tạo bằng sự hình thành một dicholorocarben, :CCl2, một tác nhân electrophile, đƣợc hình thành từ choloroform bằng tác dụng của base. Sự tấn công electrophile của tác nhân này vào phenoxide có khả năng phản ứng cao sẽ cho sản phẩm cuối. Mặc dù trung hoà nhẹ về mặt điện tích song dichlorocarben có chứa nguyên tử carbon với chỉ sáu electron và do vậy có tính electrophile mạnh. Cơ chế của quá trình này nhƣ sau: - Sự tạo thành carben: - Sự cộng hợp của dichlolorocarben và sự thuỷ phân: 24 Một số ứng dụng của phản ứng Reimer – Tiemann: - Phản ứng Vilsmeier Hack [2] Là phản ứng hóa học của một formamide với photpho oxy chloride và một vòng thơm hay một anken tạo ra môt aldehyde không no hay aldehyde vòng. Đây là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ của các vòng thơm hay alken muốn gắn aldehyde . Trong phản ứng Vilsmeier Hack, trƣớc tiên là phản ứng của formamine với phosphorous oxy chloride sau đó hợp chất (3) sẽ phản ứng với vòng hoặc anken tạo ra aldehyde. Ta có hợp chất (3) tồn tại bền hơn hợp chất (2) (nguyên nhân do năng lƣợng tự do ∆G < 0 làm phản ứng xảy ra do Cl- mạnh hơn –OPOCl2). Hợp chất (1): Ngoài DMF và N-methyl formanilide, formamides có thể dùng các amide nhƣ benzyl methyl formamide, N-formyl piperidine and N-formyl morpholine cũng đƣợc dùng trong phản ứng Vilsmeier-Haack . Theo quy ƣớc thì phản ứng Vilsmeier-Hack là phản ứng của vòng giàu electron hoặc alken với muối iminium tao ra aldehyde và acid HCl. Đầu tiên là sự 25 iminoalkylation với hợp chất (3) đóng vai trò nhƣ electrophile. Phản ứng đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp các hợp chất aldehyde vòng và không no. Một số hợp chất có hoạt tính sinh học cao được điều chế từ phản ứng Vilsmeier- Hack - Formyl pyrazole và các dẫn xuất của nó Hợp chất có những tác dụng sinh học nhƣ: trị sốt rét, chống khuẩn, chống nấm, chống ung thƣ. - 2-cloquinoline-3-carbaldehyde 2-cloquinoline-3-carbaldehyde đƣợc tổng hợp từ acetanilides trong POCl3/DMF ở 0ᵒC, sau đó sử dụng chiếu tia vi sóng bằng lò vi sóng. 26 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Báo RFA, số ra ngày 21/01/2014 và số ra ngày 04/02/2014. 2. Nguyễn Minh Thảo (2002), Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà nội. 3. Số liệu của bệnh viên đa khoa tỉnh Bình Dƣơng 10/06/2011. Tiếng Anh 4. A. Östman, (2004), Nat. Rev. Cancer., 15, 275-286. 5. Beholz, L. G.; Benovsky, P.; Ward, D. L.; Barta, N. S.; Stille, J.R, (1997), J. Org. Chem., 62, 1033. 6. Battersby, A. R.; Dutton, J. C.; Fookes, C. J. R. (1988), J. Chem