Khóa luận Nghiên cứu tổng hợp 2, 3 - Bis - [4 - (methoxyphenyl) ethylnyl] quinoxaline từ 1 - iodo - 4 - methoxy benzene bằng phản ứng sonogashira

khớp nối. - Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol[7] mà có thể bị oxi hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng. ( Sơ dồ 5 ) I OH SiMe3 Pd(PPh3)4 (1 mol%), CuI (3 mol%), Et3N, THF OH Me3Si Sơ đồ 5 1.2.4 Dược phẩm Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất. Một trong số ứng dụng dược phẩm là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline . Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette của tâm thần phân liệt. Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng. Sơ đồ 6. Sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y. 1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN 1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene[16] Công thức cấu tạo Công thức không gian Công thức phân tử C 7 H 7 IO Trọng lượng phân tử: 234.0343 Tên IUPAC: 1-Iodo-4-methoxybenzene Điểm nóng chảy: 50-53 ° C Chiết suất: 1,591 Điểm sôi: 239°C ở 760 mmHg Áp suất hơi: 0,0635 mmHg ở 25°C Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ.Nó được sử dụng làm nguyên liệu cho tổng hợp các monomer tinh thể lỏng. Sản xuất: 1-Iodo 4 methoxybenzene có thể được sản xuất bởi phản ứng của anisole với iod chloride. 1.3.2 Giới thiệu về tác chất • Tác chất Ethylnyltrimethylsilane[17] Công thức cấu tạo: HC C Si CH3 CH3 CH3 Công thức phân tử: C5H10Si Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol Khối lượng riêng: 0,69 g/mL Nhiệt độ nóng chảy: 53oC Chất lỏng không màu Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng. Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng phản ứng Grignard, cho phản ứng tiếp với trimethylsilyl chloride[18]. n Bu-Cl Mg THF n Bu-MgCl n Bu-MgCl H H H MgCl H MgCl Me3SiCl H SiMe3 • Tác chất 2,3-dichloride quinoxaline -Công thức cấu tạo -Khối lượng phân tử 199,04 g/mol -2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152oC (ghi trên nhãn lọ hóa chất). N N 22,,33--ddiicchhlloorrooquuiinnooxxaalliinnee Cll Cll 1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM[8] 1.4.1 Định nghĩa Siêu âm là sóng âm thanh có tần số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là > 16 kHz). Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đối với chất khí và 500 MHz đối với chất lỏng và rắn. Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz). Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm hai vùng: - Vùng thứ nhất (2-10x103 KHz): sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao. Nó được sử dụng trong y khoa, phân tích hóa học và nghiên cứu hiện tượng thư giãn. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp. Nó được sử dụng trong việc rửa, hàn plastic và ảnh hưởng đến khả năng phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do. H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2 OH• + OH• → H2O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O2 → HO2• OH• + H2O → H2O2 + H• Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. 1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ. 1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm Gồm 2 loại - Thanh siêu âm: Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng. -Bồn siêu âm: Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể. Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy biến năng. Năng lượng được phân phối rộng khắp bồn thậm chí xuyên qua các lọ phản ứng, không đòi hỏi lọ phản ứng đặc thù.Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 2 . Bồn siêu âm Hình 1.Thanh siêu âm 1.4.4 Ưu điểm của siêu âm - Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc. - Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường. - Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia. - Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt. 1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ cao (nhiệt độ cao nhất là 50oC). Chương II NGHIÊN CỨU ------ 2.1NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu được trình bày trong toàn bộ nội dung khóa luận là tổng hợp hợp chất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira) và Dicloquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng. 2.1.1 Nội dung nghiên cứu Để tổng hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxalinechúng tôi chỉ cần thực hiện qua một giai đoạn là phản ứng ghép giữa 2,3-dichloquinoxaline với 1-ethynyl-4- methoxybenzene. Tuy nhiên, dẫn xuất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị trường, vì thế chúng tôi cần tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ 1-Iodo-4- methoxybenzene, bằng cách thực hiện qua 2 giai đoạn: -Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-Iodo-4- methoxybenzenevà ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira. [11] -Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ trimethyl[(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane. Đồng thời ở đề tài này chúng tôi đã nghiên cứu khảo sát phản ứng Sonogashira bằng những điều kiện khác nhau và thực hiện phản ứng trên thiết bị là khuấy từ và siêu âm nhằm tìm ra điều kiện tối ưu để thực hiện phản ứng Sonogashira. Sơ đồ tổng hợp I + HC C Si(CH3)3 Pd2(dba)3 CuI P(Ph)3 Et3N H3CO C C Si(CH3)3 KOH/MeOH H3CO C CH H3CO N N Cl Cl N N C C C C H3CO H3CO 1-Iodo-4-methoxybenzene Ethynyltrimethylsilane 1-ethynyl-4-methoxybenzene trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (1) (2) (3) Sơ đồ 5. Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira - Do điều kiện phản ứng 1 và 2 đã được nhiều bài báo nghiên cứu nên trong đề tài này tôi chỉ tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và khảo sát về những điều kiện tối ưu của phản ứng (3). Các yếu tổ ảnh hưởng đến phản ứng ghép sonogashira sẽ được nghiên cứu như sau: - Tỷ lệ mol giữa chất nên 2,3-dichloquinoxaline và tác chất phenyl acetylene. - Thời gian phản ứng. - Điều kiện phản ứng trong khí trơ N2 không bị lọt ẩm. - Phản ứng ghép Sonogashira được thực hiện theo các phương pháp và điều kiện như sau: o Phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng. o Phương pháp tiến hành với siêu âm. o Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2. 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu Xác định cấu trúc sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phân tích hiện đại: - Phổ hồng ngoại IR. - Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS. Sản phẩm được kiểm tra các hằng số vật lý như điểm nóng chảy, khả năng hòa tan trong các dung môi. Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng o Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian và tỷ lệ mol phản ứng cho độ chuyển hóa tốt nhất. o So sánh kết quả của siêu âm với phương pháp khuấy từ. Qui ước và tính toán - Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức H% = mtt mlt x 100% Trong đó: o mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam) o mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam) o H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được(%) Bốc hơi trông chân không Hòa tan bằng petroleum ether - Khuấy trong MeOH/KOH - Bốc hơi chân không 2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS- [4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 2.2.1 Quy trình tổng hợp Ta có thể chia làm 2 quy trình sau: Quy trình tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2 1. Khuấy từ 2. Siêu âm 1-Iodo-4-methoxybenzene Ethynyltrimethylsilane Dung dịch Sản phẩm thô Sản phẩm sạch Sắc ký Chiết bằngether Sắc ký Sản phẩm sạch Giải thích quy trình Phản ứng được thực hiện theo phản ứng Sonogashira với chất nền là 1-Iodo-4- methoxybenzene và tác chất là ethynyltrimethylsilane, cả hai đều là những chất phổ biến được bán sẵn trên thị trường. Phản ứng được thực hiện trong dung môi triethylamine. Sản phẩm sau khi thực hiện xong được bốc hơi chân không để đuổi hết triethylamine, vì nếu còn triethylamine trong hỗn hợp và có hơi ẩm sẽ dễ thủy phân nhóm silyl tạo ankynylaren đồng thời việc tinh sạch sẽ trở nên khó khăn. Hỗn hợp sau khi được bốc hơi hòa tan bằng hexane, và cho sắc ký cột để loại bỏ những sản phẩm phụ và các chất xúc tác. Sản phẩm sạch được hòa tan và khuấy trong KOH/MeOH. Sau đó, dung dịch lại được đem đi cô quay để đuổi hết dung môi MeOH và tinh sạch thu được sản phẩm ankynyl. Quy trình tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline 3. Cô quay loại bỏ dung môi 1. Rửa với nước cất, NaHCO3, nước muối 2. Làm khan bằng MgSO4 1. Hòa tan bằng NH4Cl 2. Chiết với dietyl ete Dichloroquinoxaline 1-ethylnyl-4-methoxybenzen Hỗn hợp sản phẩm Bã Rắn Dịch chiết 1. Khuấy từ 2. Siêu âm Pd2(dba)3, PPh3, CuI, DMF, (C2H5)3N, Lọc cộtsilicagel Sản phẩm Hiệu suất Giải thích quy trình Phản ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline, và tác chất là 1-ethynyl-4-methoxybenzene. Phản ứng được thực hiện với xúc tácPd2(dba)3, PPh3, CuI, triethylamine.Sản phẩm sau phản ứng được chiết và rửa sạch, lọc cột silica gel, cô quay để đuổi dung môi, được cân và tính hiệu suất. Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ và sử dụng DMF làm dung môi để phản ứng và trietylamine làm xúc tác base hữu cơ trong phản ứng. Dung môi DMF và trietylamine phải được xử lý trước khi thực hiện phản ứng. Sau phản ứng, hòa tan hỗn hợp sản phẩm bằng NH4Cl để ngưng phản ứng, NH4Cl có tính acid yếu nên có khả năng hòa tan triethylamine và phân hủy xúc tác Pd2(dba)3 kéo sản phẩm vô cơ vào trong nước, sau đó chiết bằng diethyl ether vì sản phẩm tan tốt trong dung môi diethyl ether. Sau khi chiết chất bằng diethyl ether rửa lại dịch chiết bằng nước cất và dung dịch NaHCO3 bão hòa để trung hòa lớp hữu cơ, sau đó ngâm dung dịch trong MgSO4 khan để hút hết nước. Sau đó cô quay sản phẩm đuổi dung môi rồi lọc cột silica gel để loại bỏ hoàn toàn những sản phẩm phụ và cô lập sản phẩm chính. 2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng Chọn tỉ lệ mol phản ứng của chất nền so với tác chất EMB-2. Thực hiện phản ứng trên ba phương pháp: khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm. Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC. 2.2.3 Nghiên cứu phản ứng bằng phương pháp siêu âm Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là thanh siêu âm. • Khảo sát tỷ lệ mol chất nền so với tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene Tương tự quá trình khảo sát trên khuấy từ nhưng được thực hiện trên thanh siêu âm, thay đổi lần lượt tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene để tìm ra điều kiện số mol tối ưu cho phản ứng. Các thông số được lựa chọn như sau: - Cố định thời gian phản ứng lựa chọn là 2 giờ. - Cố định công suất siêu âm 40W, thay đổi biên độ theo hướng tăng dần - Thay đổi tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene theo hướng tăng dần. • Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng Giữ cố định tỷ lệ mol EMB-2 thích hợp đã xác định được, tiếp tục khảo sát tối ưu hóa về thời gian phản ứng khi thực hiện với thanh siêu âm siêu âm. Sau đó so sánh kết quả với phản ứng đã thực hiện trên khuấy từ, các thông số phản ứng được lựa chọn như sau: - Cố định số mol chất nền: tác chất. - Thay đổi thời gian phản ứng tăng dần. - Phản ứng thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2 nhiều lần và thực hiện ở nhiệt độ phòng. - Giữ cố định công suất siêu âm. 2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane Điều kiện phản ứng cho hiệu suất tối ưu Dựa vào kết quả nghiên cứutrướcđây [11] nhận thấy phản ứng được thực hiện trên bồn siêu âm cho lượng chất thu được rất đáng kể cho hiệu suất cao. Kết quả khảo sát còn cho thấy phản ứng thực hiện trên bồn siêu âm với thời gian 60 phút ở nhiệt độ thường , phản ứng cho sự chuyển hóa cao nhất. Khi tăng thời gian phản ứng từ 60 phút lên 90 phút thì lượng chất thu được tăng không nhiều. Như vậy, sự chuyển hóa ở thời gian 60 phút là cao nhất trong dãy thời gian khảo sát. Bảng1.Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực hiện phản ứng trên bồn siêu âm Tỷ lệ mol TMB: ETMS Thời gian phản ứng (giờ) Hiệu suất (%) 1: 1,5 60 84 Ghi chú • TMB : 1-Iodo-4-methoxybenzene • ETMS : Ethylnyltrimethylsilane Xác định cấu trúc o Hợp chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane là chất lỏng rắn màu vàng tươi, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, methanol. o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether, cho vết tròn có Rf = 0,5 o IR (KBr, ν cm-1): 2155,71 cm-1 (C ≡ C); 2837,68- 3039,06 cm-1 (C–Hankan); 1507,27 và 1605,67 cm-1 (C=Cthơm); 1249,02 và 1293,97 cm-1; 866,52 cm-1 (vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4). o 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ chuyển dịch δH = 6,8 – 7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzene; ở độ chuyển dịch δH = 6,80 – 6,83ppm là của H-3 và H-5 và ở độ chuyển dịch δH =7,29 – 7,42 ppmđược gán cho là của H-2 và H-6; nhóm OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,80 ppmnhóm TMS có độ chuyển dịch nằm trong khoảng δH = 0,23 - 0,25ppm. o 13C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8 mũi tín hiệu,12 C; xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở δC = 133,46ppm, tín hiệu của C-3, C-5 ở δC = 113,81 ppm;tín hiệu của C≡C ở δC = 92,42-105,21 ppm; tín hiêu của C-O ở δC = 55,25 ppm;δC = 0,07 ppm là mũi chuẩn TMS. o 13C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 4 tín hiệu của carbon tứ cấp, so sánh tương quan với 1H-NMR cho thấy δC = 55ppm (C-O); δC = 133 ppm (C-2); δC = 114 ppm (C-3). Bảng 2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane TT Số H và liên kết δ ppm Mũi 1 9H, H-TMS 0,23 - 0,25 s 2 2H, H-2, H-6 7,29 – 7,42 m 3 2H, H-3, H-5 6,80 – 6,83 m Bảng 3. Dữ liệu phổ 13C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane TT Vị trí C δ (ppm) 1 C≡C 92,42-105,21 2 C-1 115,30 3 2C, C-2, 6 133,45 4 2C, C-3, 5 113,81 5 C-4 159,76 6 7 C-O C-silane 55 0,07 Bảng 4. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của trimethyl[2-(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane TT 13C (ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí C 1 0,07 Biến mất Mũi dương CH3-Silane 2 55 Biến mất Mũi dương -CH3 3 93,42 Biến mất Biến mất ≡C- C-β 4 105,21 Biến mất Biến mất -C≡ C-α 5 113,81 Mũi dương Mũi dương -CH= C-3, C-5 6 115,30 Biến mất Biến mất >C= C-1 7 133,45 Mũi dương Mũi dương -CH= C-2, C-6 8 159,76 Biến mất Biến mất =C<O C-4 Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của trimethyl[2-(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane. H3CO C C Si CH3 CH3 CH3 βα1 23 4 5 6 2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Ở giai đoạn tách nhóm bảo vệ silyl, chất thu được ở giai đoạn 1 được hòa tan bằng dung môi MeOH, sau đó được khuấy với KOH/MeOH ở nhiệt độ phòng trong 30 phút, hỗn hợp tạo dung dịch màu vàng từ đục thành trong. Sản phẩm sau khi khuấy đem chiết với ether, sau đó được lọc cột, cô quay đuổi dung môi thu được chất lỏng màu vàng tươi. Hiệu suất phản ứng 89%; điểm sôi: 194,8oC ở 760 mmHg. Xác định cấu trúc : o Hợp chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene là chất lỏng màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane. o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether cho vết tròn có Rf = 0,7. o IR (KBr, ν cm-1): 3288,10 cm-1 (≡C-H); 3106,06 cm-1 (=C-Hthơm); 2105,66 cm-1 (C≡C); 1506,79 ÷ 1606,26 cm-1 (C=Cthơm); 1249,97-1291.09 cm-1 (C-O); 833,43 cm-1 (vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4). o 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ chuyển dịch δH = 6,8-7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzezne; tín hiệu proton của H-2, H-6 ở δH = 6,82-6,85ppm; tín hiệu proton của H-3, H-5 ở δH = 7,41- 1,44ppm;tín hiệu proton của –OCH3 ở δH = 3,80 ppm và tín hiệu proton xuất hiện ở δH = 2,99ppm được gán cho là proton H-β. o 13C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở tín hiệu δC =133,59ppm; tín hiệu của C-3, C-5 ở δC =113,95 ppm;tín hiệu của C-α ở δC =75,74-83,67 ppm, tín hiệu của C-OCH3 ở δC = 55,28 ppm o 13C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 2 tín hiệu của carbon bậc 4, so sánh tương quan với 1H-NMR cho thấy δC = 114,22 ppm (C-1); δC = 159,97 ppm (C-4). Bảng 5. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene TT Số H và liên kết δ ppm Mũi 1 1H, H-β 2,99 s 2 3H, O-CH3 3,80 s 3 2H, H-2, H-6 6,82-6,85 m 4 2H, H-3, H-5 7,41-7,44 m Bảng 6. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene TT Vị trí C δ (ppm) 1 C≡C 75,74-83,67 2 C-1 114,22 3 2C, C-2, 6 133,59 4 2C, C-3, 5 113,96 5 C-4 159,97 Bảng 7. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 1-ethynyl-4-methoxybenzene TT 13C (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí của C 1 55,28 Biến mất Mũi dương O-CH3 2 113,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-3, C-5 3 114,22 Biến mất Biến mất >C= C-1 4 133,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-2, C-6 5 159,97 Biến mất Biến mất >C= C-4 Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của 1-ethynyl-4- methoxybenzene. H3CO C CH βα1 23 4 5 6 2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: 2.3.3.1 Khảo sát Trong phản ứng,hai nhóm chloro của 2,3-dicholoroquinoxaline đối xứng nhau nên khi phản ứng thực hiện với tỷ lệ mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 =1:1 sẽ cho sản phẩm thế mono-methoxyphenylethylnyl chiếm ưu thế.Trong khi đó,nếu tỷ lệ mol 2,3- dicholoroquinoxaline: EMB-2=1:2 cũng thu được một sản phẩm phụ mono- methoxyphenylethylnylcó Rf= 0,9 (petroleum ether:EtOAc=100:10) với hàm lượng cao hơn so với sản phẩm di-methoxyphenylethylnyl (Rf= 0,6 ). Phản ứng chuyển hóa gần như hoàn toàn thành di-methoxyphenylethylnyl (quan sát theo TLC) khi sử dụng 2,5 lần số mol EMB-2.[12] Phản ứng được thực hiện và so sánh trên 3 thiết bị khuấy từ,bồn siêu âm và thanh siêu âm.Tỷ lệ số mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 sử dụng cho phản ứng là 1:2,5. Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC. Bảng 8. So sánh phương pháp tổng hợp 2,3-Bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline TT Phương pháp Thời gian (h) Hiệu suất (%) 1 Khuấy từ 8h 39 2 Bồn siêu âm 4h 41,3 3 Thanh siêu âm 2h 43 Kết quả bảng trên cho thấy,phản ứng ghép cặp Sonogashira được thực hiện trên thanh siêu âm cho hiệu suất cao hơn hai phương pháp còn lại và thời gian phản ứng cũng giảm xuống . Phương pháp đánh thanh siêu âm:  Khảo sát số mol: Bảng 9. Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm Kết quả Kết quả ở bảng 9 cho thấy khi khảo sát trên thanh siêu âm số mol của 1-ethynyl-4- methoxybenzene 2,5 mmol và 3 mmol cho kết quả hiệu suất thay đổi không nhiều nên số mol được chọn để thực hiện phản ứng là 2,5 mmol nhằm tiết kiệm hóa chất. TT Tỷ lệ mol 2,3- Dichloquinoxaline: EMB-2 Thời gian (giờ) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất (%) 1 1: 2 2 150,54 38,6 2 1: 2,5 2 170,43 43,7 3 1: 3 2 172,38 44,2 Đồ thị 1.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol  Khảo sát thời gian: Bảng 10. Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm TT Tỉ lệ mol 2,3-Dichloquinoxaline: EMB-2 Thời gian (giờ) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất (%) 1 1: 2,5 1,5 137,28 35,2 2 1: 2,5 2 170,43 43,7 3 1: 2,5 2,5 171,99 44,1 Kết quả bảng 11 cho thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng thời gian, ở thời gian 2 giờ và 2 giờ 30 phút lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ để tiết kiệm thời gian và năng lượng. So với kết quả thực hiện với khuấy từ thì hiệu suất phản ứng tốt hơn và thời gian phản ứng cũng ngắn hơn. Đồ thị 2.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theothời gian Như vậy thông qua kết quả khảo sát trên thiết bị đánh thanh siêu âm, điều kiện tối ưu của phản ứng tổng hợp DMAPQ từ 2,3-dichloquinoxaline với EMB-2. • Tỷ lệ mol tác chất là 1:2,5 • Thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ • Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng • Hiệu suất sản phẩm 43,7%.  Khảo sát biên độ Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau: - Cố định tỉ lệ mol giữa giữa chất nền và tác chất là 1: 2,5 - Thay đổi biên độ siêu âm: 30%, 50%, 70% - Thời gian phản ứng là 2h TT Biên độ (%) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất (%) 1 30 143,13 36,7 2 50 170,43 43,7 3 70 172,38 44,2 Bảng 11. Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng Đồ thị 3. Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo biên độ siêu âm Dựa theo kết quả đồ thị 3 nhận thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng biên độ, ở biên độ 50% và 70% lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn biên độ thực hiện phản ứng là 50% để tiết kiệm năng lượng. 2.3.3.2 Xác định cấu trúc • Tính chất của DMAPQ: Hợp chất DMAPQ là một chất rắn, màu vàng đậm không tan trong nước, tan trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexan, methanol. Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol hoặc đèn UV tại bước song 254 nm cho vết màu xanh. Giải ly bằng hệ petroleum ether : ethyl acetate = 1: 0,1, cho vết tròn màu vàng có Rf = 0.6 . Phân tích phổ: Hình 4. Sắc ký bản mỏng (PE:EtOAC= 1,0,1) Hình 3. Hợp chất DMAPQ N N C C C C 1 2 3 45 6 7 8 α β α' β' a b cd e 1 2 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5' 6' OCH3 OCH3 o IR (KBr, ν cm-1 ): 2921,90 cm-1(=C-H thơm); 2200,84 cm-1(C≡C); 1511,70-1602,36 cm-1(C=C thơm), 1250,16(C-O) cm-1,. o 1H-NMR (500 MHz,CDCl3,δppm): với tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 8,04-8,06 ppmđược gán cho 2 proton của H-5 và H-8; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 7,73-7,75ppm được gán cho 2 proton của H-6 , H-7; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch 7,64-7,65 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-2,6; H-2’,6’; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 6,91 -6,93 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-3,5; H-3’,5’; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch ở 3,86 ppm gán cho 6 proton của O-CH3. o 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): tín hiệu xuất hiện ở δC = 86,15 ppm(C-α, α’), δC = 96,40 ppm (C-β, β’) kết hợp với phổ DEPT thấy có xuất hiện 4 vị trí của nhóm C