Khóa luận Tổng hợp 3, 4 - Dihydropyrimidin - 2 (1H) - one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi

được những mục tiêu này một cách bền vững thì chúng ta cũng cần phải có môi trường sống lành mạnh, không gây ô nhiễm và bệnh tật. Ngày càng nhiều công ty sản xuất hoá chất đã nhận thức tầm quan trọng của hoá học xanh đối với sự phát triển bền vững cho hoạt động sản xuất kinh doanh của mình. Hoá học xanh-đó là việc áp dụng những nguyên lý sản xuất than thiện với môi trường, sử dụng tối ưu các tài nguyên thiên nhiên, giảm thiểu hoặc loại bỏ phát sinh và sử dụng những chất nguy hiểm, độc hại trong thiết kế, sản xuất ứng dụng các sản phẩm hoá chất. Trong số những nguyên lý này thì một trong những nguyên lý đầu tiên là: Ngăn ngừa sự hình thành phế thải sẽ tốt hơn là xử lý hoặc loại bỏ phế thải sau khi nó đã được tạo ra. Đề tài này nghiên cứu những đặc điểm cơ cấu cũng như những đặc tính hóa lý của montmorillonite, từ đó nghiên cứu khả năng xúc tác của đất sét Pillared trong phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one (DHPM) trong môi trường không dung môi. Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi” nhằm tổng hợp và tối ưu hóa nó để đạt được hiệu suất cao nhất . 6 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 7 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one–pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành một sản phẩm. Về cơ bản, tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu đều đóng góp hình thành sản phẩm [1-2]. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối. 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli Phản ứng Biginelli được biết đến là một phản ứng ngưng tụ vòng cyclo của một aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc thiourea) trong điều kiện acid mạnh làm chất xúc tác. Báo cáo đầu tiên về phản ứng Biginelli được đưa ra năm 1893 [3]. Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phản ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác acid của một aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc thiourea). Hơn một thế kỷ trước. Biginelli dự đoán khả năng tổng hợp các phản ứng đa thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phần là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one - DHPM. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương (như benzaldehyde) và urea. CHO H2N NH2 O ++ O CH3 O O N H NH C C O R EtOO H3 31 2 4 R Hình 1. Phản ứng Biginelli 8 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.2 Cơ chế phản ứng Nhận ra được tầm quan trọng và bị thu hút một cách đặc biệt với các sản phẩm DHPM của phản ứng Biginelli, các nhà khoa học đã đi vào nghiên cứu để giải thích cho cơ chế của phản ứng này [4]. Folkers và Johnson đã chứng minh sự tồn tại của sản phẩm trung gian N,N’’- benzylidenebisurea của quá trình ngưng tụ benzaldehyde và urea [5] (Hình 1). N NH2 O R H O H2 + R HN HN NH2 NH2 O O C O EtO2 2 R HN HN NH NH2 O O CO2Et O MeH H2O NH NH Ph C Me O EtO2 Hình 2. Sản phẩm trung gian của quá trình ngưng tụ benzandehyde và urea. Năm 1997, dựa trên cơ sở của kỹ thuật quang phổ như 1H/13C-NMR, C. Oliver Kappe đã đề nghị ra một cơ chế cho phản ứng Biginelli. Trong cơ chế đề xuất này, đầu tiên có sự hình thành N–acyliminium từ aldehyde và urea dưới tác dụng của xúc tác acid. Bước thứ hai có thể được coi là một sự bổ sung các nucleophile từ các ethyl acetoacetate [3] (Hình 2). H O H2N NH2 O HN NH2 OHPh O H+ -H2O HN NH2 HPh O O NH Ph EtO2C Me O H2N H2O N H NH Ph OMe EtO2C HN NH2 O HN NH2 O R Hình 3. Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe N–acyliminium 9 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp DHPM  Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện chiếu xạ vi sóng M. Mozaffari Majd và các cộng sự của ông đã nghiên cứu và nhận thấy rằng với khi lấy hỗn hợp benzaldehyde acylal, ethyl acetoacetate và urea theo tỉ lệ 1:1:1,5 mol được chiếu vi sóng dưới 180 W trong 15 phút với sự có mặt của FeCl3.6H2O làm xúc tác thì phản ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất (Hình 3). Sau đó, ông đã áp dụng điều kiện tối ưu hóa này vào các phản ứng khác nhau của các aldehyde aryl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea,kết quả thu được ở Bảng 1 [5]. R OAc OAc N NH2 X OEt O O N H NHEtO O C R X H2 H3 + + FeCl3.6H2O Hình 4. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện chiếu xạ vi sóng Bảng 1. Phản ứng Biginelli khi sử dụng FeCl3.6H2O làm xúc tác. STT R X Hiệu suất (%) 1 C6H5 O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 1-Naph O 92 4 Ph S 72 5 4-ClC6H4 S 60 6 2-CH3C6H4 S 68  Tổng hợp DHPM sử dụng xúc tác Fe(NO3)3.9H2O. M. Phukan, M. K. Kalita và R. Borah đã tiến hành nghiên cứu các phản ứng của anisaldehyde (1 mmol), acetophenone (1 mmol) và urea (1,5 mmol) sử dụng các dung môi khác nhau trong điều kiện dùng Fe(NO3)3.9H2O làm xúc tác (Hình 4) thu được kết quả như trong Bảng 2 [6]. R CHO H2N NH2 X CH3 O NHHN R O ++ + Fe(NO3)3.9H2O Hình 5. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 10 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 2. Phản ứng Biginelli trong điều kiện dùng Fe(NO3)3.9H2O làm xúc tác. Từ kết quả thu được, có thể đưa ra kết luận khi sử dụng Fe(NO3)3.9H2O trong điều kiện không dung môi làm tăng hiệu suất của phản ứng lên đáng kể. Sử dụng các điều kiện tối ưu trên, khi không sử dụng dung môi, họ đã áp dụng cho phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau và thu được kết quả như Bảng 3. Bảng 3. Phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau. STT R X Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 C6H5 O 35 90 2 4-ClC6H4 O 75 95 3 4-MeOC6H4 O 90 92 4 2-ClC6H4 O 25 85 5 3-BrC6H4 O 40 80 6 4-OHC6H4 O 25 90 25 4-ClC6H4 S 75 81 26 3,4,5-(OMe)3C6H4 S 90 80  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện dung môi hoặc điều kiện không dung môi (Hình 5) [7]. H2N NH2 O R2 R3 R1 H O OEt O O + + HN N H R3 R2 R1 COOEt CH3O EtOH - ZrCl4 Hình 6. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 dùng dung môi hoặc trong điều kiện không dung môi. STT Chất xúc tác Dung môi Thời gian (giờ) Hiệu suất (%) 1 FeNO3.9H2O - 1,5 92 2 FeNO3.9H2O MeOH 12 90 3 FeNO3.9H2O CH3COCH3 12 75 4 FeNO3.9H2O CH2Cl2 12 Không phản ứng 5 FeNO3.9H2O CHCl3 12 Không phản ứng 6 FeNO3.9H2O H2O 12 Không phản ứng 11 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện dung môi. Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015 mol) khi có ZrCl4 (10 mmol %) làm xúc tác và sử dụng ethyl alcohol (10 mL) làm dung môi dưới tác dụng của sóng siêu âm trong vòng 20-35 phút ở nhiệt độ phòng. Thêm methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn chặn sự hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc. Rửa sản phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để sạch hết dung môi có trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol.  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện không dung môi. Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015 mol) khi có ZrCl4 (10 mmol %) làm xúc tác được hấp thụ bởi đất sét bentonit (5 g) dưới tác dụng của sóng siêu âm trong vòng 20-35 phút ở nhiệt độ phòng. Thêm methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn chặn sự hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc. Rửa sản phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để sạch hết dung môi có trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol. Kết quả thu được ở Bảng 4. Bảng 4. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM dưới xúc tác ZrCl4. STT R1 R2 R3 Dung môi - Thời gian (phút) Nhiệt độ sôi (t oC) Hiệu suất (%) 1 NO2 H H EtOH - 35 210 75 2 NO2 H H Đất sét Bentonite - 35 210 78 3 H NO2 H EtOH -35 226 90 4 H NO2 H Đất sét Bentonite - 35 226 91 5 H H OCH3 EtOH - 20 201 99 6 H H OCH3 Đất sét Bentonite - 20 201 99 7 H OCH3 OCH3 EtOH - 20 178 95 8 H OCH3 OCH3 Đất sét Bentonite - 20 178 96 12 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.4 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Qua nhiều năm, sau khi được nghiên cứu, DHPM và các dẫn xuất của nó được coi như là một loại hợp chất đặc biệt trong tự nhiên hay trong tổng hợp, được sử dụng nhiều trong lĩnh vực như sinh học, y học, sinh lý học và dược phẩm. Nó đóng vai trò như một loại thuốc chặn kênh canxi, thuốc hạ áp, chống viêm, kháng sinh. Hơn nữa. DHPM được coi là có ảnh hưởng rất lớn đến việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên khác, điển hình là dẫn xuất polycyclic marine alkaloid, trong đó alkaloids batzelladine (Hình 7) là một chất ức chế mạnh HIV gp-120-CD4 với độ an toàn cao [8-9]. H2N H N O O NH2 NH H N N O O N H N N H HH Me (CH2)6Me + Hình 7. Batzelladine Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như:  SQ 32926 và SQ 32547 được coi là một loại thuốc hạ huyết áp N H N OMe CONH2 O2N i-PrO2C N H N SMe CO2 F3C i-PrO2C N F SQ 32926 SQ 32547  Chất có khả năng chống vi khuẩn N H NH OH3C O O R R= Cl, NO2, F 13 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.2 Giới thiệu về xúc tác sử dụng 1.2.1 Khoáng sét 1.2.1.1 Khái niệm Khoáng sét là những philosilicate, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp [10]. 1.2.1.2 Cơ cấu của khoáng sét Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxide của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn, khoáng sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi. [11] 1.2.1.2.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxygen và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (Ob, the basal oxygen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+/ Al3+ và Fe3+. Hình 8. Tấm tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ diện [TO4]; (b) : Tấm tứ diện (T) Oa và Ob lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy 1.2.1.2.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh theo hai chiều trong mặt phẳng. 14 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+. Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (Oa, the tetrahedral apical oxygen atom) trong tấm bát diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành mặt phẳng chứa Ooct (Ooct = OH, F, Cl, O), Ooct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 Ooct nằm cùng phía) và trans (2 nhóm Ooct nằm khác phía). Hình 9. Tấm bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng Ooct (OH. F. Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện (b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện aO và bO lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy 1.2.1.3 Phân loại Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét [12]. Có 2 kiểu sắp xếp chính: 1.2.1.3.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện. 15 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Hình 10. Cơ cấu lớp 1:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxygen tại đỉnh tứ diện bO : oxygen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.2.1.3.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện. 2/3 nhóm hydroxyl của tấm bát diện được thay thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện. Hình 11. Cơ cấu lớp 2:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện Ob : oxygen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.2.2 Đất sét Pillared 1.2.2.1 Khái niệm Đất sét Pillared (Pillared Clay, PILC) là một loại vật liệu vi xốp được nghiên cứu như một chất xúc tác và hỗ trợ cho các chuyển đổi hữu cơ khác nhau. PILC thực chất là sản phẩm của quá trình biến đổi smectit, các cation xen giữa các lớp làm tăng khoảng cách cơ bản của các loại đất sét. Sau khi xử lý nhiệt, chúng được chuyển đổi thành các cụm oxit kim loại ổn định đóng vai trò trụ cột giữa các lớp đất sét giữ cho cấu trúc của đất sét được ổn định trong môi trường nhiệt độ cao [13-14]. 1.2.2.2 Quy trình điều chế Quy trình chung để điều chế PILC (Hình 11) bao gồm [13]: 16 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo - Làm trương nở smectit trong nước. - Trao đổi cation vào giữa các lớp của đất sét bằng các polymer ngậm nước hoặc bằng các phức kim loại. - Sấy khô. - Nung >300 oC. Hình 12. Quy trình điều chế PILC. 1.2.2.3 Phân loại Đất sét Pillared được phối hợp với nhiều loại cation khác nhau như Al, Zr, Ti, Cr, Fe, Ta, V. Những thay đổi đặc trưng khi sử dụng đất sét Pillared làm xúc tác bao gồm tính bền nhiệt, độ mịn, diện tích bề mặt và các tính chất so với đất sét ban đầu [14]. Bảng 5. So sánh các tính chất của PILC với đất sét ban đầu. Tính chất Đất sét ban đầu PILC Khoảng cách lớp 2-3 Å 8-15 Å Diện tích bề mặt 30-60 m2/g 200-350 m2/g Độ xốp 4-8 Å 16-25 Å Độ mịn <0.02 cm3/g <0.010 cm3/g Tính axit Bronsted 0.1-0.2 0.4-0.6 mmol H+/g Tính axit Lewis 0.05-0.1 mmol/g 0.6-0.8 mmol/g Tính bền nhiệt <300 oC <800 oC 17 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.2.2.4 Đất sét Pillared nhôm (Al-PILC) Trong tất cả các loại đất sét Pillared, Al-PILC được các nhà khoa học nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi nhất. Trong tác nhân ban đầu của Al-PILC có chứa các polycation [AlIVAl VI12O4(OH)24 (H2O)12]7+ . Các polycation này được tạo ra trong quá trình thủy phân một phần của dung dịch muối nhôm chloride. Hình 13. Cấu trúc của ion [AlIVAl VI12O4(OH)24 (H2O)12]7+. Sở dĩ Al-PILC được sử dụng là chất xúc tác cho nhiều phản ứng hữu cơ vì Al- PILC có diện tích bề mặt cao hơn hẳn so với các loại PILC khác, ngoài ra còn có một số tính chất vượt trội như tính bền nhiệt, độ mịn cao, [12]. 18 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 19 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất • Urea (Trung Quốc) • Ethyl acetoacetate (Merk) • Benzaldehyde (Trung Quốc) • Muối AlCl3.6H2O (Trung Quốc) • Ethanol (Trung Quốc) • p-Tolualdehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Nitrobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Bromobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Fluorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR • Máy cô quay 2.2 Điều chế Pillared Tác nhân Pillared (300 ml): Thêm từ từ dung dịch NaOH 0,25 M (200 ml) vào dung dịch AlCl3 (100 ml) sau đó ủ qua đêm trên bếp từ ở nhiệt độ 65 oC. Đất sét được hoạt hóa axit bằng dung dịch H2SO4 30 %. Ký hiệu LD30. Lấy 1,5 g đất sét LD30 cho vào 150 ml H2O, khuấy qua đêm trên máy khuấy từ. Thêm từ từ tác nhân Pillared vào dung dịch huyền phù đất sét, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2 h. Lọc và sấy đất sét tại 100 oC trong 12 h, sau đó nghiền nát, rây qua rây 80 mesh. Sau đó đem nung tại 450 oC trong 3 h. 20 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 2.3 Điều chế pyrimidine Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,318 g benzaldehyde, 0,260 g ethyl acetoacetate, 0,180 g urea và 0,150 g xúc tác đất sét Pillared (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong điều kiện không dung môi, khuấy từ điều nhiệt trong 120 phút ở 100 oC. Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với ethanol nóng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm tan tốt trong ethanol nóng), kết tinh lại bằng ethanol ở nhiệt độ phòng (làm lạnh khoảng 2 h), lọc, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm có màu trắng). 2.4 Quá trình tối ưu hóa  Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (C6H5CHO), 0,260 g ethyl acetoacetate (EAA), 0,120 g urea và 0,100 g xúc tác đất sét, khuấy từ điều nhiệt không dung môi.  Tối ưu hóa nhiệt độ.  Tối ưu hóa thời gian.  Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng.  Tối ưu hóa khối lượng xúc tác.  Kiểm tra xúc tác.  Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác. 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất Thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất 4-nitrobenzaldehyde, 2- fluorobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, p-tolualdehyde. Áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các nhóm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Đo nhiệt độ nóng chảy 1H-NMR của sản phẩm. 21 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine- 2-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli dùng đất sét Pillared làm xúc tác. Sau đó. dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Bên cạnh đó, dựa trên đặc tính ưu việt của đất sét là phổ biến, giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý và thu hồi, chúng tôi nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để xanh hóa phản ứng một cách kinh tế nhất. 3.2 Quy trình tổng hợp: CHO H2N NH2 O ++ PILC O CH3 O O Et N H NH C C O R EtOO H3 31 2 4 R Hình 14. Sơ đồ tổng hợp DHPM. 3.3 Khảo sát phản ứng Biginelli 3.3.1 Khảo sát thời gian Phản ứng được khảo sát ở nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác là 0,100 g, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1:1 và thời gian phản ứng thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 6. Bảng 6. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%) 1 60 43 2 90 50 3 105 54 4 120 57 5 135 57 6 150 57 7 180 57 23 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Hình 15. Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hoàn toàn là cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, còn nếu thời gian quá dài sản phẩm có thể bị phân hủy trả lại tác chất ban đầu. Qua khảo sát, thời gian là 120 phút đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn và đạt hiệu suất cao. 3.3.2 Khảo sát nhiệt độ Phản ứng được khảo sát trong thời gian tối ưu là 2 h, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1:1, khối lượng xúc tác là 0,100 g, nhiệt độ được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 7. Bảng 7. Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ STT Nhiệt độ ( oC) Hiệu suất (%) 2 80 40 3 90 53 4 100 57 5 110 56 6 120 49 7 130 49 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 90 105 120 135 150 180 Hiệu suất % Thời gian (phút) 24 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Hình 16. Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Dựa vào đồ thị ta có thể thấy rằng khi tăng nhiệt độ thì hiệu suất của phản ứng tăng lên, hiệu suất phản ứng cao nhất ở 100 oC. Vì khi tăng nhiệt độ, các hạt vật chất chuyển động nhanh hơn, va chạm mạnh hơn làm cho số các va chạm có hiệu quả tăng lên và tốc độ phản ứng tăng. Tuy nhiên, nếu nhiệt độ tăng quá cao thì sản phẩm có thể bị phân hủy tạo thành các chất khác. 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút và nhiệt độ tối ưu là 100 oC, khối lượng xúc tác là 0,100 g, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3 được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 8. Bảng 8. Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất STT 1:2:3 (mmol) Hiệu suất (%) 1 1:1:1 57 2 1,25:1:1 53 3 1,5:1:1 48 4 1:1,25:1 62 5 1:1,5:1 70 6 1:1:1,25 67 7 1:1:1,5 74 8 1,25:1,25:1 62 9 1:1,25:1,25 79 10 1,25:1:1,25 65 11 1:1,5:1,5 77 30 35 40 45 50 55 60 80 90 100 110 120 130 Hiệu suất % Nhiệt độ (oC) 25 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Theo như khảo sát trên thì kết quả này phù hợp với cơ chế mà C. Oliver Kappe đề ra. Ông đoán chất trung gian đầu tiên là N–acyliminium là sản phẩm của benzaldehyde và urea [3]. Vậy tỉ lệ giữa các chất phù hợp nhất1:2:3=1:1,25:1,25 (mmol) 3.3.4 Khảo sát xúc tác Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút và nhiệt độ tối ưu là 100 oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1,25:1,25, khối lượng xúc tác được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 9. Bảng 9. Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác STT Khối lượng xúc tác (g) Hiệu suất (%) 1 0,050 74 2 0,100 79 3 0,125 80 4 0,150 84 5 0,175 81 6 0,200 77 Hình 17. Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác 60 65 70 75 80 85 90 0,050 0,100 0,125 0,150 0,175 0,200 Hiệu suất % Khối lượng PILC (g) 26 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Khi khối lượng xúc tác tăng đến giá trị 0,150 g thì hiệu suất phản ứng là cao nhất, sau đó hiệu suất giảm dần khi tăng lượng xác tác. Lí do là khi có quá nhiều xúc tác sẽ làm hỗn hợp phản ứng quá đặc sệt, làm giảm khả năng kết hợp giữa các phân tử tác chất cũng như giảm khả năng tạo thành sản phẩm chính, dẫn đến làm giảm hiệu suất của phản ứng. Mặt khác khi lượng xúc tác quá ít thì không đủ để xúc tác cho phản ứng nên hiệu suất thu được cũng không cao. Sau quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng tôi được kết quả: • Thời gian tối ưu: 120 phút • Nhiệt độ tối ưu: 100 oC • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,150 g • 1:2:3=1:1,25:1,25. 3.3.5 So sánh khi không sử dụng xúc tác Xét tại điều kiện tối ưu: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1:1,25:1,25. Kết quả được trình bày ở Bảng 10. Bảng 10. So sánh khả năng của xúc tác STT Xúc tác Hiệu suất (%) 1 Không xúc tác 51 2 Xúc tác Pillared 84 3.4 Tổng hợp dẫn xuất Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1:1,25:1,25 (mmol). Thay benzaldehyde lần lượt bằng các dẫn xuất p-tolualdehyde, 4-nitrobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, 4- fluorobenzaldehyde thu được kết quả trong Bảng 11. Qua kết quả thu được ở Bảng 11, ta nhận thấy khi dùng PILC làm xúc tác cho phản ứng điều chế các dẫn xuất của DHPM thì hiệu suất của phản ứng không cao. 27 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 11. Kết quả tổng hợp dẫn xuất STT Sản phẩm Công thức cấu tạo Hiệu suất (%) Điểm nóng chảy (oC) Điểm nóng chảy[15] (oC) 1 B N H NH EtOOC H3C O NO2 26 210-213 211-213 2 C N H NH EtOOC H3C O Me 55 215-218 209-211 3 D N H NH EtOOC H3C O F 39 180-181 182-184 4 E N H NH EtOOC H3C O Br 57 221-223 213-215 3.5 Tái sử dụng xúc tác Lượng xúc tác ở các phản ứng trước được rửa sạch bằng ethanol nóng, sau đó đem đi sấy khô và tiếp tục sử dụng để đem đi nghiên cứu. Sử dụng đất sét tái sử dụng làm xúc tác cho phản ứng ở điều kiện tối ưu: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3= 1:1,25:1,25. Kết quả thu được ở Bảng 12. Bảng 12. Kết quả tổng hợp DHPM sử dụng đất sét tái sử dụng. STT Xúc tác tái sử dụng Hiệu suất (%) 1 Lần 0 84 2 Lần 1 73 3 Lần 2 70 4 Lần 3 75 28 Khóa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.6 Định danh sản phẩm 3.6.1 Chất A (Phụ lục 1) N H NH H3C O O O H3C A 4 6 5 1 2 3 4a 4b 6a 5a 5b 5c 4d 4e 4f 4c 5–(Etoxycarbonyl)–4–(4-phenyl)–6–metyl–3,4–dihydropyrimidine–2(1H)–one Làm tại một điều kiện bất kì, thu được sản phẩm kết tinh lại thật sạch rồi đem đi đo nh