MỤC LỤC .1
LỜI CẢM ƠN.3
LỜI MỞ ĐẦU .4
PHẦN 1: TỔNG QUAN .5
1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN.5
2. PHÂN LOẠI COUMARIN.6
2.1 Coumarin đơn giản .6
2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) .7
2.3 Pyranocoumarin.9
3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC .12
4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ
CÁC DẪN XUẤT .13
4.1 Phản ứng brom hóa.13
4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries .13
4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử.14
4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua.15
4.6 Phản ứng sunfo hóa .16
4.7 Phản ứng nitro hóa.16
5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT.16
5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann .16
5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel.17
5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15].17
5.4 Phản ứng tổng hợp khác .18
6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG.18
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM .20
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP .20
2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT.21
2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) .21
2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) .22
2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C).22
2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) .23
62 trang |
Chia sẻ: honganh20 | Ngày: 14/02/2022 | Lượt xem: 529 | Lượt tải: 1
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất 7 - Hydroxy - 4 - methylcoumarin, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
galin, samidin
O OO
H
O
H3C
H3C O
CH3
H
H3C
Xanthogalin
O OO
OCOCH3
O
H3C
H3C O
CH3
H3C
Samidin
2.3.5 Nhóm 5:6 pyranocoumarin
Nhóm này ít gặp trong cây. Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ.
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 11
O O
Avicennin Alloxanthoxyletin
H3CO
O
H3C CH3
O OH3CO
O
H3C CH3
Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như:
3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens.
Coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea
4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum
Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí –
Polygala fruticosa
Coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè – Jatropha curcas
Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides
Bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’,
3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’)
Triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau.
Scandenin
O O
O
OH
OH
H3COO O
OH OH
O
OH
Wedelolacton
Calophyloid
Frutinon A R1=R2=H
Frutinon B R1=OMe, R2=H
Frutinon C R1=H, R2=OH
O O
CO
O
H3CO
O O
O
O
R2
R1
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 12
Phyllocoumarin
OO
OH
OH
OHO O OO
O
H3CO
OCH3
OCH3
Jatrophin
Nếu đổi vị trí nhóm carbonyl với dị tố oxy
trong benzo-α-pyron thì ta có isocoumarin, ví dụ
hydrangenol có trong một số cây thuộc chi Hydrangea
họ Thường sơn.
3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC
Qua hầu hết các chất thuộc các nhóm coumarin nói trên, ta luôn luôn thấy có
nguyên tử oxy nối vào C-7 nên có thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ
umbelliferon.
Coumarin thuộc nhóm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhóm OH
phenol được ether hóa bằng nhóm CH3 hay bằng một mạch terpenoid có từ 1-3 đơn vị
isoprenoid.
Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu có thì mạch đường
thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose.
Trong nhóm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin người ta đã
phân lập được nhiều dẫn chất acyl. Những dẫn chất acylcoumarin này trước đây
thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vì rất dễ bị thủy phân, đặc biệt ở môi
trường kiềm. Các acid tham gia để tạo thành este hay gặp là acid acetic, angelic, tiglic,
isovalerianic, 2-methylbutyric. [14]
Người ta cho rằng các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin đóng vòng với
nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất pyranocoumarin. Nếu mạch isoprenyl
bị epoxy hóa thì sự đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất
furanocoumarin.
Hydrangenol
O
OH
OH O
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 13
O OHO O OHO
O
O OHO O OHO
O
furanocoumarinpyranocoumarin
7
8
7
6
4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A)
VÀ CÁC DẪN XUẤT
4.1 Phản ứng brom hóa
Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vòng thơm được thực hiện như sau:
Hỗn hợp của coumarin và acid acetic đun nóng ở 60oC, sau đó thêm từ từ hỗn
hợp brom trong acid acetic vào khuấy đều trong 3 giờ. Lúc này có sự thế brom theo cơ
chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr.
Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Giai đoạn 2: tách HBr.
4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries
Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hóa bằng
anhydride acetic để tạo hợp chất (1), hợp chất này dưới tác động của xúc tác AlCl3 ở
nhiệt độ 130oC sẽ tạo thành hai hợp chất (2) và (3), là các sản phẩm của sự chuyển vị
nhóm acyl nối với O ở vị trí thứ 7 của hợp chất (1) sang vị trí thứ 6 và thứ 8 như sau:
O
CH3
OHO
Br2
O
H3C
OHO
Br
H
Br
O
CH3
OHO
Br
-HBr
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 14
AlCl3
O OOH3C
O
O OHO
CH3
130oC O OHO
O
(1)(A)
(CH3CO)2O
CH3 CH3
O OHO
CH3O
(2) (3)
Khi vị trí số 8 bị chiếm đóng, nhóm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6:
(4)
AlCl3
O OOH3C
O
150oC
C2H5
CH3
O OHO
C2H5
CH3
H3C
O
(5)
4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử
Phỏng theo TLTK [4].
Khi dùng dư xúc tác AlCl3, 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp
chất furocoumarin có cấu trúc tương tự cho phản ứng đóng vòng nội phân tử để tạo ra
các hợp chất có cấu trúc tương tự như hợp chất (8):
AlCl3
O OO
O
150oC
(6)
CH3
O OHO
CH3
Cl
O
Cl
AlCl3
O O
CH3
O
O(7) (8)
Nếu ở vị trí số 8 có nhóm chiếm đóng thì sự đóng vòng nội phân tử xảy ra đối
với vị trí số 6 như sau:
AlCl3 dö
O OO
O
150oC
(9)
CH3
Cl
C2H5
O OO
(10)
CH3
C2H5
O
Sự đóng vòng cũng xảy ra khi dùng base K2CO3 và CH3CN làm xúc tác cho
phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, sản
phẩm tạo thành có cấu trúc như hợp chất (11).
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 15
K2CO3
CH3CN
(11)
O OHO
CH3
CH3O
R2
R1
O
X O OO
CH3
CH3
O
R1
R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5
R2= H, COOC2H5
X= Cl, Br
(2)
Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhóm khác, và nhóm acyl ở vị trí số 6, sự
đóng vòng xảy ra như sau:
K2CO3
CH3CN
(13)
O OHO
CH3
CH3 H
R1
O
X
R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5
R2= CH3, C2H5
X= Cl, Br
O
R2
O OO
CH3
CH3
R2
O
R1
(12)
4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua
Theo tài liệu [13], khi đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với các
phenacyl bromua khi có mặt K2CO3 trong dung môi aceton trong 3 giờ sẽ cho các hợp
chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin. Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất
vừa thu được trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ nữa ta thu được các dẫn xuất 4-
methylfurobenzopyron thế:
O O
CH3
HO
+ R CO CH2Br
Aceton/K2CO3
3 giôø O O
CH3
OCH2R CO
5 giôø
NaOH 1M
O O
CH3
O
R
(A) (17)
(18)
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 16
4.6 Phản ứng sunfo hóa
Theo các tác giả [6], khi thực hiện phản ứng sunfo hóa 7-hidroxy-4-
methylcoumarin với acid chlorosulfonic, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophil
vào nhân thơm để tạo ra các sản phẩm tùy theo nhiệt độ phản ứng:
(A)
O O
CH3
HO
+
50-80oC
HOSO3Cl
> 80oC
O O
CH3
HO
S
ClO
O
O O
CH3
HO
S
ClO
O
S ClO
O
(19)
(20)
4.7 Phản ứng nitro hóa
Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như
sau:
Hỗn hợp chứa acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được cho từ từ vào hỗn hợp
chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin, vừa khuấy ở nhiệt độ dưới 5oC. Sau đó đưa ra
ngoài không khí ở 20oC. Hỗn hợp đã được đổ vào nước đá khuấy đều trong nước đá.
Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đó kết tinh tiếp trong methyl ethyl
ketone.
5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann
Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với
các este β-keto:
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 17
+
OHR
O
R2
R1
OOR
H2SO4
O O
R2
R1
R
H+
OH
R
R1
COOR
HO R2
_ ROH
O O
R1
R
HO R2
H+
_ H2O
(34) (35)
Cơ chế của phản ứng này tương tự như phản ứng thế SEAr và nhóm cacbonyl
của este β-keto được xem là nhóm nhận proton. Giai đoạn đầu của phản ứng tạo ra este
(34). Tiếp theo là sự đóng vòng lacton để cho hợp chất (35). Sau đó, nước được loại bỏ
để tạo ra coumarin. [6,2]
Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho
sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6]
5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel
Sự ngưng tụ và đóng vòng của các benzandehyde có nhóm OH ở vị trí ortho
với những hợp chất có nhóm methylen hoạt động (như este malonic, este cianoacetic,
malonitrin) xảy ra khi có mặt pyridine (hoặc các base khác) trong hỗn hợp phản ứng:
+
_ H2OOR1
CHO X
COOR
pyridine
OH
X
COOR
_ ROH
O O
X
X= CN, COOR, CONH2
(36)
5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15]
Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của
salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đóng vòng của salixylandehyde
với 1,1-dimocpholinoethen:
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 18
5.4 Phản ứng tổng hợp khác
Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đóng vòng của các alkinoate với các
phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin:
(37)
Pd
+
OH
R
O
O
H
COOR
HCOOH, NaOAc
R
O
O O O
6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG
Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở
động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin. Hàng loạt các chất
coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm.
Người ta nhận thấy đối với coumarin nhóm 1 nếu OH ở vị trí C-7 được acyl
hóa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy)
thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen, nếu nhóm hidroxy, methoxy hay
isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng.
Đối với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác
dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì
_ H2O O
(CH3CO)2O, NaOAc
OH
CHO
O O
N N
O O
OH
OH
N
O
O
N N
O
N
O
H2O
HN O_ 2
H+
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 19
tác dụng chống co thắt rất tốt. Nhóm acyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nếu kéo dài
mạch cacbon thì tác dụng bị hạ thấp. Một số dược liệu được ứng dụng để khai thác tác
dụng nêu trên như: rễ một loại Tiền hồ - Peucedanum morisonii Bess, hạt cà rốt –
Daucus sativus, Ammivisnaga(L.) Lam.
Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý
rằng tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp
kép của phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra
trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do
làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay dicoumarol được chế tạo bằng con
đường tổng hợp. [14]
Tác dụng như vitamin P (làm bền và bảo vệ thành mạch), ví dụ bergapten,
aesculin, fraxin.
Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến. Tính chất
này chỉ có ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin,
imperatorin.
Tác dụng kháng khuẩn. Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn,
đặc biệt chất novobiocin là một chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong
nấm Streptomyces niveus.[5,7,8]
Một số dẫn xuất của coumarin có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có
trong cây mù u – Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3
oxyphenbutazon, còn các chất calanolid là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u –
Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.[3,1]
Ta cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là
những coumarin độc có trong mốc Aspergillus flavus
có thể gây ung thư.[14]
Một dẫn xuất của coumarin là warfarin đã
được sử dụng trong thực tế làm chất diệt các loài
gặm nhấm.
Tóm lại, sau khi tìm hiểu về coumarin chúng tồiw nhận thấy rằng một số dẫn
xuất được tổng hợp trước đó đều là hợp chất thế trên nhóm OH ở vị trí số 7, còn sản
phẩm trên vòng thơm thì chưa được nghiên cứu nhiều về tính chất, cấu trúc cũng như
hoạt tính sinh học.
(38)
O O
OH
CH CH2 COCH3
warfarin
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 20
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP
Để thực hiện “tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin” thì
chúng tôi tiến hành tổng hợp theo con đường sau:
OH
OH
CH3COCH2COOC2H5
H2SO4, 5-10oC
OHO
CH3
O O
CH3
HO
Br
O
CH3
Br
Br
Br
O
CH3
NO2
HO O O
CH3
HO O
O2N
O O
CH3
H3CO
HO
Acid acetic, 60oC
Br2 1:1
1:3
HNO3, H2SO4 d
< 5oC 5-10oC
CH3I
Acetone, 90oC
O2N
O
O
K2CO3
A
B
C
D E
F
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 21
2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT
2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
2.1.1 Phương trình phản ứng
OH
OH
+ O
OO
H2SO4, 5-10oC
OHO
CH3
O
+ C2H5OH + H2O
2.1.2 Hóa chất
5,50g resorcinol (0,05mol)
6,50ml este ethyl acetoacetate (d = 1,021g/ml)
25ml acid sulfuric đặc
Ethanol, nước
2.1.3 Cách tiến hành
Dựa vào TLTK [6]
Cho 5,50g resorcinol vào cốc 100ml, thêm tiếp 6,50ml este ethyl acetoacetate,
khuấy hỗn hợp dung dịch trên máy khuấy từ (đun nhẹ trong khoảng 15-20 phút) cho
đến khi resorsinol tan hết, dung dịch lúc đó có màu nâu đỏ. Đặt cốc vào chậu nước đá.
Lấy 25ml acid sulfuric đặc cho vào cốc 250ml rồi đặt trong chậu nước đá.
(Nhiệt độ được giữ ở 5-10oC).
Sau 15 phút, dùng công tử hút nhỏ từ từ từng giọt dung dịch màu nâu vào cốc
đựng dung dịch acid sulfuric đặc, khuấy đều trong 30-40 phút. Đặt ra ngoài không khí
khoảng 1 giờ. Chuẩn bị một cốc 1000ml chứa 200ml nước đá vụn. Đổ hỗn hợp sau
phản ứng vào cốc lớn và khuấy. Chúng ta thấy có chất rắn màu vàng tách ra. Lọc lấy
chất rắn và đem kết tinh trong dung môi nước: rượu tỉ lệ 3:2.
Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, tn/c = 188-189oC.
Khối lượng sản phẩm thu được sau khi để khô là 6,60g. Hiệu suất phản ứng là
75,5%.
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 22
2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
2.2.1 Phương trình phản ứng
OHO
CH3
O
+ Br2
Acid acetic
O
CH3
OHO
Br
+ HBr
2.2.2 Hóa chất
4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)
4,32g brom
145ml acid acetic
Rượu
2.2.3 Cách tiến hành
Cách tiến hành theo mô tả từ tài liệu [13].
Cho từ từ dung dịch bromide vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin đã
được hòa tan trong dung dịch acid acetic (4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin và
145ml acid acetic). Hỗn hợp được cho vào bình cầu 100ml và được thực hiện trên máy
khuấy từ trong điều kiện nhiệt độ 60oC, đun trong 3 tiếng. Lúc đầu dung dịch có màu
nâu đỏ, sau 5 phút dung dịch có chất rắn màu vàng tạo ra. Đem đổ hỗn hợp vào nước
đá, sau đó lọc lấy kết tủa đem đi kết tinh trong rượu.
Sản phẩm thu được 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn
hồng nhạt, tn/c = 213,2-214,1oC, khối lượng thu được là 2,94g, hiệu suất 46,0%.
2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
2.3.1 Phương trình phản ứng
OHO
CH3
O
+ 3Br2
Acid acetic
O
CH3
OHO
Br
+ 3HBr
Br
Br
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 23
2.3.2 Hóa chất
Tương tự như mục 2.2.2.2 nhưng lượng brom là 12,96g phản ứng với tỉ lệ 1:3.
2.3.3 Cách tiến hành
Tương tự như mục 2.2.2.3.
Sản phẩm thu được sau khi phản ứng kết thúc đem đi kết tinh trong rượu.
Thu được hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột
rắn màu vàng nhạt, tn/c = 220,7-221,3oC, khối lượng thu được là 3,90g, hiệu suất
37,5%.
2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)
2.4.1 Phương trình phản ứng
OHO
CH3
O
+ HNO3
H2SO4
< 5oC
O
CH3
NO2
HO O
+ H2O
2.4.2 Hóa chất
4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)
1,60ml acid nitric đặc
11,34ml acid sulfuric đặc
Acid acetic, nước
2.4.3 Cách tiến hành
Phỏng theo tài liệu [6].
Chuẩn bị một chậu nước đá. Cho hai cốc sau vào chậu trong 15 phút:
Cốc thứ nhất: lấy 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan hết trong 1,65ml
acid sulfuric đặc trong cốc được dung dịch màu nâu đỏ.
Cốc thứ hai: hỗn hợp dung dịch gồm 1,60ml dung dịch acid nitric đặc và
9,69ml dung dịch acid sulfuric đặc.
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 24
Sau đó dùng ống hút cho từ từ hỗn hợp dung dịch acid sulfuric và acid nitric
vào cốc thứ nhất. Hỗn hợp có màu xanh đen. Tiếp theo cho hỗn hợp đã phản ứng vào
cốc nước đá đã chuẩn bị sẵn. Chúng ta thấy có kết tủa màu vàng tách ra. Lọc lấy kết
tủa và đem đi kết tinh trong acid acetic: nước tỉ lệ 1:1.
Thu được 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin có dạng bột màu vàng, tn/c =
184,5-185,7oC, khối lượng thu được là 1,50g, hiệu suất 27,8%.
2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)
2.5.1 Phương trình phản ứng
OHO
CH3
O
+ HNO3
H2SO4
5-10oC
O
CH3
HO O
O2N
+ H2O
2.5.2 Hóa chất
2.5.3 Cách tiến hành
Tương tự như mục 2.2.4.3.
Sản phẩm sau phản ứng đem kết tinh trong rượu.
Sản phẩm thu được 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin có dạng bột màu
vàng, tn/c = 148,8-149,3oC, khối lượng thu được là 1,80g, hiệu suất 32,7%.
2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)
2.6.1 Phương trình phản ứng
O
CH3
HO O
O2N
+ CH3I Acetone, 80oC O
CH3
H3CO O
O2N
+ HI
K2CO3
2.6.2 Hóa chất
2,20g 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (0,005mol)
3,50ml methyl iodide (d = 2,276 - 2,286 g/ml)
2,00g kali carbonate
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 25
30ml acetone
15ml dioxane (d = 1,030 – 1,035 g/ml)
Nước
2.6.3 Cách tiến hành
Hòa tan hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin trong acetone (2,20g 7-
hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin và 30ml acetone) trong bình cầu 250ml trên máy
khuấy từ. Cho tiếp 2,00g kali carbonate. Sau đó cho thêm 3,50ml methyl iodide. Đun
hỗn hợp trên trong nhiệt độ là 80oC, thời gian là 24 giờ. [11]
Hỗn hợp sau phản ứng được làm lạnh và được đổ vào nước đá, kết tủa màu
vàng nhạt được tạo ra. Kết tinh kết tủa trong dioxane: nước tỉ lệ 1:1.
Sản phẩm sau khi kết tinh thu được ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c =
277,8-278,9.
Khối lượng sản phẩm sau khi để khô là 0,8g. Hiệu suất là 34,0%.
Bảng tóm tắt kết quả
STT Tên hợp chất M
Trạng thái,
màu sắc
Nhiệt độ
nóng chảy
(oC)
Khối
lượng sản
phẩm (g)
Hiệu
suất
(%)
1
7-hydroxy-4-
methylcoumarin
176
Hình kim,
vàng nhạt
188-189 6,60 75,5
2
3-bromo-7-hydroxy-4-
methylcoumarin
255
Dạng bột,
hồng nhạt
213-214 2,94 46,3
3
3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-
methylcoumarin
413
Dạng bột,
vàng nhạt
220-221 3,90 37,5
4
7-hydroxy-4methyl-8-
nitrocoumarin
222
Hình kim,
vàng
184-185 1,50 27,8
5
7-hydroxy-4-methyl-6-
nitrocoumarin
222
Hình kim,
vàng
148-149 1,80 32,7
6
7-methoxy-4-methyl-6-
nitrocoumarin
235
Dạng bột,
vàng nhạt
278-279 0,80 34,0
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 26
3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT
3.1 Nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất tổng hợp đều là chất rắn và được đo trên máy đo nhiệt độ nóng
chảy của phòng Hóa đại cương, khoa Hóa, trường ĐHSP tp.HCM.
3.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các hợp chất được chụp trên máy Shimadzu FTIR 8400S
theo phương pháp ép viên nén KBr, thực hiện tại phòng đo phổ khoa Hóa, trường
ĐHSP tp.HCM.
3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)
Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất được xác định trên máy Brucker
NMR Avance 500Hz trong dung môi DMSO ( chất nội chuẩn TMS) tại Viện Hóa học
– Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 27
PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
1.1 Cơ chế phản ứng
Phản ứng tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin được phỏng theo
phương pháp mà tài liệu [6] mô tả. Theo tài liệu thì cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
OHHO
H
O
O
OH
SEAr
OH
CH
H
OHO
HO CH3
O OH
CH2
OHO
HO CH3
O
OH
CH2
O
HO
H2O CH3
O
- C2H5OH
O
CH2
HO
H2O CH3
O
O
CH2
HO
H2O CH3
O OHO
CH3
O
OHHO
H
OHHO
H
O
OO
H
O
OOH
-H3O
Ngoài ra chúng ta có thể dùng thay H2SO4 bằng TFA, P2O5, AlCl3, ZnCl2,
TiCl4, Bi(NO3)3.5H2O, LiBr[13]
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 28
1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A)
O
CH3
HO O
Hình 2: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin
Trên phổ hồng ngoại của chất (A), thấy có sự hiện diện của nhóm OH với đặc
trưng là pick tù rộng tại 2400-3600 cm-1. Dao động hóa trị đặc trưng của nhóm C=O
cũng được thấy trên phổ với pick hấp phụ với cường độ mạnh ở 1670 cm-1. Ngoài ra
còn có pick hấp thụ ở 1606 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C=C thơm. Ở
1277 cm-1 là đặc trưng dao động hóa trị của của liên kết C-O.
Dao động biến dạng của C-H xuất hiện ở 1395 cm-1.
So với phổ IR chuẩn của hợp chất (A) – 7-hydroxy-4-methylcoumarin mà tài
liệu [6] đã mô tả thì đều giống nhau.
Theo tài liệu [6] thì phổ 1H-NMR đo được của hợp chất 7-hydroxy-4-
methylcoumarin có các dặc trưng sau:
Phổ 1H-NMR có các tín hiệu ở 10,51 ppm (1H, broad, OH), 7,57 ppm (1H,
doublet, J = 9Hz, H5), 6,79 ppm (1H, doublet, doublet, J1 = 2Hz, J2 = 8Hz, H6), 6,69
ppm (1H, doublet, J = 2Hz, H8), 6,11 ppm (1H, singlet, H3), 2,35 ppm (3H, singlet,
H4a).
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 29
Kết luận: Theo những tài liệu [6] thì hợp chất đã tổng hợp chính là 7-hydroxy-
4-methylcoumarin.
2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
2.1 Cơ chế phản ứng
Lúc này có sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr.
Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Giai đoạn 2: tách HBr.
2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B)
Hợp chất mới tổng hợp có nhiệt độ nóng chảy và ở dạng bột màu hồng nhạt
khác với tính chất của hợp chất (A) nên chúng ta hi vọng đã tổng hợp được hợp chất
mới.
Hợp chất (B) được đo phổ IR có:
Nhóm OH có dao động hóa trị tại vùng phổ rộng mà mũi nằm tại 3300 cm-1.
Nhóm C=O có dao động hóa trị là vân có cường độ mạnh ở 1726 cm-1, còn
liên kết C-O đặc trưng ở 1092 cm-1.
Vùng đặc trưng cho vòng thơm cũng xuất hiện ở 1592 cm-1.
Dao động biến dạng của nhóm CH3 ở 1375 cm-1.
Theo dữ liệu trên thì hợp chất tạo thành đều có đủ các nhóm chức giống như
trong công thức 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Để xác định rõ công thức cấu tạo của hợp chất B, ta tiếp tục phân tích phổ
cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (hình 4). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton của
phổ 1H-NMR là 7, như vậy hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin có thế tại một vị trí.
O
CH3
OHO
Br2
O
H3C
OHO
Br
H
Br
O
CH3
OHO
Br
-HBr
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 30
O
CH3
OHO
Br
Hình 3: Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
Br
CH3
OHO
H
H
H
1
2
34
5
6
7
8
4a
7a
Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 31
Proton của nhóm OH xuất hiện ở vùng trường yếu, cường độ là 1, cho tín hiệu
tương ứng ở 10,68 ppm. Điều này có thể được giải thích là do nguyên tử oxi có độ âm
điện lớn nên rút electron mạnh, đồng thời đôi electron của nguyên tử oxi tham gia liên
hợp vào vòng benzen làm giảm làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân H7a và
làm cho tín hiệu hạt nhân bị đẩy về phía trường yếu. Mặt khác, nhóm OH tham gia tạo
liên kết hydro nên tín hiệu thu được có dạng broad.
H5 ở vị trí meta so với nhóm OH nên mật độ electron thấp nên tín hiệu xuất
hiện ở trường yếu hơn tín hiệu của H6 và H8, độ chuyển dịch là 7,71 ppm, cường độ
tích phân là 1, hằng số tương tác spin–spin là J = 8,5Hz. Tín hiệu ở dạng doublet do
proton H5 tương tác spin–spin với proton H6.
Proton H6 vừa có tương tác spin–spin với proton H5 và H8 nên tín hiệu thu
được ở dạng doublet – doublet. Do đó tín hiệu của proton H6 phù hợp với độ chuyển
dịch là 6,84 ppm trên phổ, hằng số tương tác spin–spin là J1 = 2,5Hz, J2 = 9,0Hz,
cường độ là 1. Tín hiệu ở trường yếu là do nhóm OH liên hợp vào vòng benzen , làm
tăng mật độ electron trên nguyên tử carbon liên kết với H6.
Tại độ chuyển dịch 6,74 ppm xuất hiện tín hiệu có cường độ 1H, ở dạng
doublet, hằng số tương tác spin–spin là J = 2,5Hz, ta nhận thấy đó là độ chuyển dịch
tương ứng của proton H8, tín hiệu thuộc vùng trường mạnh.
Proton của nhóm CH3 gắn tại vị trí 4a, cường độ là 3, có dạng singlet, độ
chuyển dịch là 2,52 ppm. Ta thấy do H4a liên kết với carbon lai hóa sp3 có độ âm điện
nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a cao hơn so với các proton khác nên
H4a ở trường mạnh nhất.
Kết luận: Qua việc nghiên cứu tính chất, phân tích phổ hồng ngoại và phổ
cộng hưởng từ hạt nhân. Chúng tôi có thể khẳng định đã tổng hợp được 3-bromo-7-
hydroxy-4-methylcoumarin.
3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
3.1 Cơ chế phản ứng
Theo dự đoán cơ chế của phản ứng monobrom hóa tại vị trí số 6,8 là theo cơ
chế SEAr:
Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 32
Còn vị trí số 3 xảy ra cơ chế thế brom vào hydro α của nhóm carbonyl như
mục 2.1.
3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C)
O
Br
Br
Br
OHO
CH3
Hìn
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- khoa_luan_tong_hop_mot_so_dan_xuat_7_hydroxy_4_methylcoumari.pdf