Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất đa vòng chứa dị tố lưu huỳnh

..................................................... 19 Sơ đồ 3.2.2.1. Tổng hợp SN3B ................................................................................. 24 1 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển bền vững của khoa học kỹ thuật, công nghệ vật liệu đóng vai trò quan trọng nhờ vào những nghiên cứu, phát hiện về các loại vật liệu mới có khả năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các vật liệu hữu cơ đã trở thành một hướng nghiên cứu tiềm năng bởi những ứng dụng của chúng trong thực tế, đặc biệt là những hợp chất đa vòng chứa dị tố vốn đã được quan tâm nghiên cứu trong hóa học các hợp chất dị vòng. Với cấu trúc phân cực, hệ liên hợp  giàu điện tử, khả năng phát quang cao, chúng có nhiều ứng dụng như làm vật liệu diode phát quang hữu cơ (OLED), pin quang điện hữu cơ (OPV), bóng bán dẫn hiệu ứng trường hữu cơ (LEOFETs), thiết bị nhận dạng sinh học, kính hiển vi siêu phân giải, Hiện nay, các oligomer, polymer và các hợp chất đa vòng có chứa dị tố lưu huỳnh đang là đối tượng nghiên cứu sâu rộng của các nhà khoa học cả trong lĩnh vực y học và điện tử nhờ những tính chất nổi trội của chúng. Bằng nhiều phản ứng thông dụng và phổ biến như phản ứng ngưng tụ, Diels- Alder, thế nhân thơm, các hợp chất đa vòng chứa dị tố được tổng hợp ngày càng nhiều và mang lại nhiều lợi ích trong thực tế. Trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, các hợp chất này được tổng hợp thông qua các phản ứng ghép cặp như phản ứng Heck, Negishi, Suzuki, Tuy nhiên, những hợp chất đa vòng chứa dị tố được tổng hợp bằng các phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên dị vòng vẫn chưa được báo cáo nhiều, đặc biệt là hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene. Với mong muốn góp phần nghiên cứu thêm về các hợp chất đa vòng có chứa dị tố lưu huỳnh, chúng tôi quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp một số hệ đa vòng chứa dị tố lưu huỳnh”, làm tiền đề cho việc tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ chứa dị tố lưu huỳnh có nhóm thế. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Ứng dụng của các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene Hiện nay, oligomer, polymer và các hợp chất đa vòng có chứa dị vòng thiophene hiện đang là đối tượng nghiên cứu sâu rộng của các nhà khoa học vì chúng có hệ liên hợp  dài kết hợp với mật độ điện tử trên dị vòng thiophene cao hơn vòng benzene cũng như các dị vòng khác khiến chúng có khả năng phát quang cao [1], [2]. Đặc biệt, với nhiều đặc tính sinh học cũng như vật lý hấp dẫn các hợp chất này được ứng dụng phổ biến trong quang điện tử, quang điện [1] hay làm đầu dò huỳnh quang trong y học [2], [3], [4]. Kính hiển vi huỳnh quang cho phép chụp ảnh không xâm lấn các bào quan trong tế bào sống là một trong những công nghệ hình ảnh được sử dụng phổ biến nhất trong sinh học tế bào [2]. Tuy nhiên, loại kính hiển vi này cần có đầu dò là các chất nhuộm huỳnh quang tương thích và không gây độc tế bào [2], [3]. Vì vậy, A.L.Capodilupo cùng cộng sự đã tổng hợp hợp chất 1 và 2 (Hình 1.1.1) có chứa dị vòng thiophene và nghiên cứu khả năng ứng dụng của chúng trong việc chụp ảnh lysosome trong mẫu vật sống [1]. Các thuốc nhuộm 1 và 2 thể hiện khả năng quang hóa tốt, năng suất lượng tử phù hợp, độ tương thích sinh học cao, thời gian lưu giữ lâu và phù hợp cho các ứng dụng sinh học. Hình 1.1.1. Hai hợp chất nhuộm huỳnh quang 1 và 2 ứng dụng chụp ảnh lysosome trong mẫu vật sống Nhóm hợp chất 3 (Hình 1.1.2) là những hệ đa vòng ngưng tụ chứa dị tố lưu huỳnh được Basoglu và cộng sự tổng hợp vào năm 2017 [5]. Nhóm hợp chất này được dùng làm trung gian trong tổng hợp các hợp chất có tác dụng chống tăng huyết áp, ức chế mạnh sự tăng trưởng của tế bào keratinocyte ở người. 3 Hình 1.1.2. Cấu trúc các dẫn xuất hệ đa vòng của Basoglu và cộng sự Năm 2018, Liu và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất phát huỳnh quang (TTE-4TPA 4a, TTE-4DPT 4b và TTE-4DTPA 4c) dựa trên khung TTE với tác chất là triphenylamine, N,N-diphenylthiophen-2-amine và N,N-diphenyl-4- vinylaniline (Hình 1.1.3) [6]. Trong đó, hợp chất 4a được tổng hợp với hiệu suất cao nhất (61 %). Các hợp chất 4a và 4b có tiềm năng làm cảm biến đáp ứng kích thích cho một số loại tế bào. Kết quả hình ảnh màng tế bào cho thấy hợp chất 4c có khả năng đánh dấu tế bào Hela (dòng tế bào được phân lập từ tế bào ung thư cổ tử cung). Các hợp chất này có năng suất lượng tử cao, khả năng quang hóa tốt, không gây độc tế bào và thời gian lưu trữ tương đối dài, phù hợp để ứng dụng trong sinh học tế bào. Hình 1.1.3. Hợp chất TTE-4TPA, TTE-4DPT và TTE-4DTPA 1.2. Tổng hợp các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene 1.2.1. Phản ứng Suzuki Phản ứng ghép cặp Suzuki (Sơ đồ 1.2.1.1) là một trong những hướng nghiên cứu nổi bật trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Phản ứng được công bố lần đầu tiên vào 4 năm 1979 bởi Akira Suzuki cùng cộng sự, ông là một trong những người có đóng góp to lớn trong việc sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp trong phản ứng ghép cặp [7]. Năm 2010, ông được vinh danh giải Nobel trong lĩnh vực Hóa học cùng với Heck và Negishi cho những đóng góp to lớn về việc phát triển các phản ứng ghép mạch [8]. Tuy nhiên phản ứng này vẫn có những hạn chế do cần phải tổng hợp các hợp chất cơ kim cũng như các dẫn xuất halide [11]. Sơ đồ 1.2.1.1. Phản ứng Suzuki Phản ứng Suzuki dùng để hình thành liên kết C-C thu được sản phẩm với hiệu suất ổn định và có sự chọn lọc vị trí cao [9]. Tiền chất cho phản ứng bao gồm các hợp chất halide cùng các dẫn xuất boronic acid là những tác nhân tương đối bền, dễ bảo quản, điều kiện phản ứng cũng không quá khó khăn. Vì vậy, đây là phản ứng được ứng dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ hiện đại để tạo liên kết C-C giữa hai nhân thơm đem lại hiệu quả kinh tế. Phản ứng này dựa trên cơ chế vòng xúc tác oxi-hóa khử của phức chất kim loại chuyển tiếp palladium, cơ chế được mô tả theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.1.2. Chu trình vòng xúc tác của phản ứng Suzuki 5 Phản ứng ghép cặp Suzuki gồm 4 giai đoạn [7], [10], [11]:  Giai đoạn (I): (Hoạt hóa xúc tác) Pd(II) được đưa về trạng thái Pd(0)L2 bằng cách phản ứng với các hợp chất giàu điện tử như amin hoặc phosphine.  Giai đoạn (II): (Cộng hợp oxi hóa (oxidative addition)) tác nhân aryl halide ghép vào phức Pd(0)L2 chuyển phức một nhân hai phối tử thành phức một nhân bốn phối tử, đồng thời xảy ra sự oxi hóa Pd(0) thành Pd(II).  Giai đoạn (III): (Trao đổi kim loại (transmetalation)) trước đó, phức chất Ar- Pd(II)L2-X trao đổi với base để tạo điều kiện cho phản ứng trao đổi kim loại diễn ra dễ dàng hơn.  Giai đoạn (IV): (Khử tách (reductive elimination)) giai đoạn này vừa tạo ra sản phẩm biaryl đồng thời tái tạo lại xúc tác để tiếp tục thực hiện chu trình phản ứng. Xúc tác thường được sử dụng trong phản ứng này là Pd(PPh3)4, hoặc Pd(OAc)2. Base thường được dùng là K3PO4, Na2CO3 hoặc các base mạnh như NaOH, Ba(OH)2. Một số loại dung môi dùng cho phản ứng này là toluene, DMF, 1,4-dioxane hoặc THF. Năm 2013, Bolzoni tổng hợp thành công TTE từ di(2-thienyl)-acetylene dựa vào phản ứng Suzuki (Sơ đồ 1.2.1.3) [1]. Phản ứng sử dụng xúc tác Pd(PPh3)4, base K2CO3 đạt hiệu suất 50 % và không có sản phẩm phụ. Sơ đồ 1.2.1.3. Tổng hợp TTE từ di(2-thienyl)- acetylene Khác với quy trình của Fischer và Bolzoni , Liu và cộng sự đã sử dụng một quy trình “xanh” hơn đi từ 2,2'-(2,2-dibromoethene-1,1-diyl)dithiophene và thiophen-2- ylboronic acid để tổng hợp TTE. Phản ứng rút ngắn được giai đoạn và sử dụng ít hoá chất độc hại. (Sơ đồ 1.2.1.4) [6]. 6 Sơ đồ 1.2.1.4. Tổng hợp TTE từ dẫn xuất dibrom và boronic acid Năm 2017, Kowalska đã tổng hợp hợp chất 6 từ (3-formylthiophen-2-yl)boronic acid 5 với dẫn xuất benzylbromide sử dụng xúc tác Pd(PPh3)4, base K2CO3 và đun ở 80 oC trong dung môi THF, thời gian phản ứng 24h thu được sản phẩm với hiệu suất tương đối (64 %) (Sơ đồ 1.2.1.5) [12]. Sơ đồ 1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất thiophene-3-carbaldehyde 6 Năm 2019, Song cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 3 đồng phân TTE- PhCHO thông qua phản ứng Suzuki đi từ dẫn xuất của TTE với các tác chất formylphenyl boronic acid. Phản ứng cho hiệu suất khá cao (66-80 %), trong đó TTE- p-PhCHO cho hiệu suất cao nhất (80 %) (Sơ đồ 1.2.1.6). Những dẫn xuất này được dùng để chỉ thị màu đối với hydrazine trong nước [13]. Sơ đồ 1.2.1.6. Tổng hợp các dẫn xuất formylpphenyl của TTE 7 1.2.2. Phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên nhân thơm Những đặc tính sinh học và vật lý hấp dẫn của các dẫn xuất thế aryl trên dị vòng thiophene tạo nên sức hút lớn đối với các nhà khoa học [14]. Thông thường, các dẫn xuất này được tổng hợp bằng phản ứng Stille, Negishi, hay Suzuki-Miyaura sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp [15], [16], [17]. Tuy nhiên, những phản ứng này đòi hỏi lượng xúc tác lớn, giá thành cao và phải tạo được các hợp chất cơ kim phù hợp cho từng phản ứng. Để khắc phục những nhược điểm trên, A.H. de Vries cùng cộng sự đã thử nghiệm xúc tác Pd(OAc)2 thay thế cho xúc tác Pd(PPh3)4 truyền thống nhằm giảm lượng xúc tác trong các phản ứng Heck và Suzuki mà vẫn cho hiệu suất cao, mở ra hướng nghiên cứu mới cho việc ghép cặp sử dụng xúc tác palladium [18]. Tuy nhiên, những nghiên cứu về việc sử dụng phương pháp này trong các phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên dị vòng, đặc biệt là dị vòng thiophene vẫn chưa được công bố nhiều. Năm 2009, J. Roger và cộng sự đã tổng hợp thành công những dẫn xuất 5- arylthiophene dựa trên những nghiên cứu trước đó của A. H. de Vries, hiệu suất phản ứng cao nhất là 94% (nhóm thế CF3) (Sơ đồ 1.2.2.1) [19]. Sơ đồ 1.2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylthiophene So với phản ứng Suzuki truyền thống, phản ứng này mang lại hiệu quả kinh tế cao, sử dụng lượng xúc tác ít hơn và không cần hoạt hóa xúc tác. Năm 2013, J. Kuwabara cùng các cộng sự đã tổng hợp thành công polymer PEDOTF ứng dụng làm vật liệu quang điện tử (Sơ đồ 1.2.2.2) [25]. Phản ứng được cải tiến bằng cách sử dụng thêm vi sóng để tăng hiệu suất. 8 Sơ đồ 1.2.2.2. Tổng hợp polymer PEDOTF Nhóm các nhà nghiên cứu của Vuong cũng tổng hợp thành công các dẫn xuất aryl của thieno[3,2-b]thiophene sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 cho hiệu suất từ 55 % đến 75 % (Sơ đồ 1.2.2.3) [20]. Sơ đồ 1.2.2.3. Phản ứng ghép cặp giữa thieno[3,2-b]thiophene và arylbromide Ưu điểm của phương pháp là chỉ dùng lượng nhỏ xúc tác, vị trí và số lần thế trên nhân thơm có thể kiểm soát, phản ứng cho hiệu suất cao khi có nhóm rút điện tử mạnh trên dẫn xuất arylbromide. 1.2.3. Một số phương pháp khác Năm 1996, bằng phương pháp ghép cặp dẫn xuất diaryl ketone của McMurry, Fischer cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 1,2-bis(thiophen-2-yl)-1,2- dithienylethene từ thiophen-2-ylphenyl ketone 8 nhưng hiệu suất không cao (40 %) và sinh ra nhiều sản phẩm phụ do sự kết hợp giữa các carbonyl sẽ tạo ra sản phẩm khác nhau (Sơ đồ 1.2.3.1) [21]. 9 Sơ đồ 1.2.3.1. Tổng hợp 1,2-bis(thiophen-2-yl)-1,2-diphenylethene Fischer cũng tổng hợp được tetrakis(thiophen-2-yl)ethane 9 từ bis(thiophen-2- yl) ketone trong cùng điều kiện trên với hiệu suất (40 %) (Sơ đồ 1.2.3.2) [21, 22]. Sơ đồ 1.2.3.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene Nhằm tăng hiệu suất của phản ứng tổng hợp alkene phi đối xứng, Fischer và cộng sự đã thực hiện phản ứng ngưng tụ sử dụng xúc tác acid [21]. Vẫn sử dụng trung gian bis(thiophen-2-yl) ketone kết hợp với ylide của diphenylmethane, nhóm nghiên cứu đã tổng hợp thành công alkene 1,1-bis(thiophen-2-yl)-1,1-dithienylethene 10 với hiệu suất cao (75 %) và không sinh ra sản phẩm phụ (Sơ đồ 1.2.3.3). Sơ đồ 1.2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene 10 Từ những nghiên cứu được giới thiệu trên, chúng tôi đã đưa quy trình để tổng hợp các hợp chất đa vòng có chứa dị vòng thiophene với mong muốn tìm hiểu một quy trình mới để tổng hợp các hợp chất này cũng như tìm hiểu thêm về các dẫn xuất aryl hóa của 1,1-bis(thiophen-2-yl)-1,1-dithienylethene. 10 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Hóa chất Các hoá chất được mua từ hãng Acrōs, Aladin, Chemsol, Energy Chemical, Fischer Chemical, Merck, Meryer và Sigma-Aldrich đều được sử dụng trực tiếp mà không qua tinh chế. Dung môi chiết, sắc ký được mua từ hãng Chemsol. Toluene khan được tinh chế bằng phương pháp chưng cất sử dụng kim loại Na và chỉ thị benzophenone. 2.2. Phương pháp nghiên cứu cấu trúc các hợp chất tổng hợp được 2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR Cấu trúc phân tử các dẫn xuất được xác nhận qua thông tin từ các phổ cộng hưởng từ một chiều được ghi trên máy NMR BRUCKER 500 MHz (1H) và 125 MHz (13C) tại phòng NMR, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội và Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 2.2.2. Phổ khối lượng MS Phổ khối lượng được ghi trên máy LC-MS Thermo, model: UltiMate 3000/ISO EC, thực hiện tại Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ Phẩm, Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3. Quy trình thực nghiệm Quy trình tổng hợp hệ đa vòng được thực hiện như trong Sơ đồ 2.3.1: 11 Sơ đồ 2.3.1. Sơ đồ tổng hợp các hệ đa vòng chứa dị vòng thiophene 2.3.1. Tổng hợp di(thiophen-2-yl)methanone SN0 2-Thienoic acid (1.2 g, 0.01 mol, 1 eq) hoà tan trong toluene (10 mL) được đun hồi lưu trong 2 giờ với thiophene (0.84 g, 0.01 mol, 1 eq), phosphorus pentoxide (1.6 g, 0.12 mol, 1.2 eq). Sau đó thêm tiếp một lượng phosphorus pentoxide (1.6 g, 0.12 mol, 1.2 eq) vào hỗn hợp trên và tiếp tục đun hồi lưu trong 2 giờ. Sau phản ứng, hỗn hợp được lọc rồi rửa phần dịch lọc với nước (3 x 50 mL), dung dịch NaOH 1M (3 x 50 mL), làm khan bằng Na2SO4 rồi cô quay dưới áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột n-hexane: EA (5:1) thu được SN0 (970 mg, 50 %) dạng rắn màu trắng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.91 (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.70 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.19 (2H, dd, J 12 = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz, HHetAr); 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 178.8, 142.9, 133.4, 133.1, 127.9. MS tính toán m/z ([M+H]+): 194.994, tìm thấy peak: 195.076 [24]. 2.3.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 Hỗn hợp gồm SN0 (194 mg, 1 mmol, 1.0 eq), CBr4 (662 mg, 2 mmol, 2.0 eq) và PPh3 (1.05 g, 4 mmol, 4.0 eq) trong dung môi toluene khan (8.0 mL), đun hồi lưu trong 24 giờ. Hỗn hợp được lọc bỏ phần rắn, chiết với nước (3 x 50 mL). Làm khan bằng Na2SO4, cô quay áp suất thấp để loại dung môi. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột (n-hexane) thu được SN1 (150 mg, 43 %) dạng dầu màu đỏ. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.39 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.10 (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.00 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz, HHetAr). MS tính toán m/z ([M+H]+): 350.834, tìm thấy peak: 350.864 [26]. 2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 Đun hồi lưu hỗn hợp gồm SN1 (70 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq), PPh3 (26 mg, 0.1 mmol, 0.5 eq), Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) và phenylboronic acid (122 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq) trong 10 mL hệ dung môi dioxane : nước (4 : 1) trong 14 h. Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội, chiết với nước (3 x 50 mL). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thô bằng phương pháp sắc kí cột (n-hexane) thu được SN2 (38 mg, 55 %) dạng rắn màu vàng. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.19-7.13 (12H, m, HAr, HHetAr), 6.80 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz, HHetAr), 6.76 (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr) [23]; 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 145.6, 143.2, 142.3, 130.6, 129.7, 128.0, 127.0, 126.6, 126.3, 126.1. 2.3.4. Tổng hợp các dẫn xuất của 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenyllethene SN2 Quy trình chung: Hỗn hợp gồm SN2 (69 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq), Pd(OAc)2 (1.0 mg, 0.006 mmol, 0.03 eq,), KOAc (58 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq) và 4-arylbromide (3.0 eq) là 4-bromoacetophenone hoặc 4-bromobenzotriflouride trong DMAc (5.0 mL) được khuấy ở 120 ° C trong 14 h. Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội, lọc để loại bỏ cặn rắn. Dịch lọc được chiết với nước (3 x 30 mL), pha hữu cơ được làm khan 13 bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thô bằng phương pháp sắc ký cột thu được các sản phẩm SN3A1 (35 mg, 34 %), SN3A2 (8 mg, 7 %), SN3B (42 mg, 37 %). SN3A1 (42 mg, 34 %) dạng dầu, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.17 (2H, d, J = 4.0 Hz, HAr), δ 7.19 -7.23 (10H, m, HHetAr), δ 6.80 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr); 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 197.2, 146.6, 143.8, 143.4, 142.8, 138.6, 135.7, 131.3, 130.6, 129.0, 128.2, 127.5, 125.3, 124.0, 26.5. SN3A2 (8 mg, 7 %) dạng rắn, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.13 -7.22 (12H, m, HAr, HHetAr), δ 6.83 (2H, m, HHetAr), δ 6.73 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr) ; 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 197.3, 147.2, 145.1, 143.1, 143.0, 142.9, 138.7, 135.6, 131.1, 130.6, 129.9, 129.0, 128.2, 127.9, 127.8, 127.3, 127.1, 126.6, 126.3, 125.2, 123.9, 26.5. SN3B (42 mg, 37 %) dạng rắn, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.56 (8H, s, HAr’), δ 7.20 -7.22 (10H, m, HAr), δ 7.13 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr), 6.80 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr). 14 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Phản ứng tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenyllethene SN2 1,1-bis(thiophene-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 được tổng hợp qua 3 giai đoạn (Sơ đồ 3.1.1). Sơ đồ 3.1.1. Tổng hợp SN2 từ thiophene 3.1.1. Tổng hợp di(thiophen-2-yl)methanone SN0 Di(thiophen-2-yl)methanone SN0 được tổng hợp từ phản ứng giữa thiophene và 2-thienoic acid sử dụng xúc tác P2O5 trong dung môi toluene khan [24]. Sản phẩm SN0 thu được với hiệu suất 50 % sau khi tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ dung môi n-hexane: EA (5:1). Cấu trúc của hợp chất SN0 được xác định dựa vào phổ NMR. Trên phổ 1H- NMR (Hình 3.1.1.1), xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 4.0 Hz, 1.0 Hz) có cường độ tích phân bằng 2. Tại  = 7.91 ppm được quy kết cho 2 proton H-1 của 2 vòng thiophene. Tại  = 7.70 ppm xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 5.0 Hz, J = 1.0 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết cho 2 proton H-3 trên vòng thiophene. Tín hiệu dạng doublet doublet tại δ= 7.19 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz) được quy kết cho 2 proton H-2 của vòng thiophene. 15 Hình 3.1.1.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN0 Trên phổ 13C-NMR xuất hiện 5 tín hiệu cộng hưởng ứng với 5 carbon của SN0 (Hình 3.1.1.2). Tín hiệu tại δ = 178.8 ppm được quy kết cho carbon của nhóm carbonyl >C=O, phù hợp với cấu trúc phân tử đã dự đoán. Dựa vào kết quả NMR cho thấy hợp chất SN0 đã được tổng hợp được thành công [24]. H 1 H 2 H 3 16 Hình 3.1.1.2. Phổ 13CNMR (CDCl3) của hợp chất SN0 Sự tạo thành sản phẩm SN0 còn được xác nhận qua phổ MS với sự xuất hiện peak ion phân tử [M+H]+ = 195.076, cho thấy sự phù hợp với công thức phân tử dự kiến C9H6OS2 (tính toán m/z C9H7OS2 ([M+H]+) = 194.994). 3.1.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 1,1-Bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 được tổng hợp dựa trên phản ứng Wittig đi từ SN0, tác chất là CBr4 và PPh3 trong dung môi toluene khan, đun hồi lưu trong 24 h [26]. SN1 được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột (n-hexane) với hiệu suất 43 %. Cấu trúc của hợp chất SN1 được xác định dựa vào phổ 1H-NMR (Hình 3.1.2.1) [26]. Trên phổ 1H-NMR xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 5.0 Hz, 1.0 Hz) có cường độ tích phân 2H tại  = 7.39 ppm được quy kết cho 2 proton H-1 của 2 vòng thiophene. Tín hiệu tại  = 7.10 ppm (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz) được quy kết 17 cho 2 proton H-3 trên vòng thiophene. Tín hiệu doublet doublet (J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz) tại δ= 7.00 ppm có cường độ 2H được quy kết cho 2 proton H-2 của vòng thiophene. Hình 3.1.2.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN1 3.1.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 Phản ứng ghép cặp giữa 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 và phenylboronic acid được thực hiện với xúc tác Pd(OAc)2, PPh3, base Na2CO3 [21], [27]. Phản ứng được đun hồi lưu trong hệ dung môi dioxane : nước (4 : 1) trong 14 h. Sản phẩm SN2 thu được sau khi tinh chế bằng phương pháp sắc kí cột (n-hexane) với hiệu suất 55 %. Cấu trúc hợp chất SN2 được xác định dựa vào phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (Hình 3.1.3.1). Tín hiệu dạng multiplet có cường độ 12H tại δ = 7.20 – 7.13 ppm được quy kết cho 10 proton trên vòng phenyl và 2 proton H-3 của hai vòng thiophene. Tín hiệu dạng doublet doublet tại δ = 6.80 (2H, J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz) được quy kết H 1 H 3 H 2 18 cho 2 proton H-2 của hai vòng thiophene. Tại δ = 6.76 ppm xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (2H, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz) được quy kết cho 2 proton H-1 trên hai vòng thiophene. Sự dịch chuyển của 2 tín hiệu này được giải thích dựa trên sự cộng hưởng của hệ liên hợp  dài. Kết quả này phù hợp với tài liệu tham khảo [21]. Hình 3.1.3.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) giãn rộng của hợp chất SN2 Phổ 13C-NMR (CDCl3, 500 MHz) (Hình 3.1.3.2) xuất hiện 10 tín hiệu, tín hiệu tại δ = 145.6 ppm được quy kết cho carbon C-5, hoặc C-4 gắn dị tố của vòng thiophene. Tín hiệu tại δ = 143.2 được quy kết cho C-1’ trên vòng phenyl hoặc C-6 của vòng phenyl. Các tín hiệu còn lại được quy kết cho các carbon trên vòng thơm. 19 Hình 3.1.3.2. Phổ 13C-NMR (CDCl3) của hợp chất SN2 3.2. Phản ứng ghép cặp với dẫn xuất aryl bromide 3.2.1. Phản ứng ghép cặp với dẫn xuất 4-bromoacetophenone Sơ đồ 3.2.1.1. Tổng hợp SN3A1 và SN3A2 Phản ứng aryl hoá trực tiếp liên kết C-H trên dị vòng thiophene giữa 4- bromoacetophenone với SN2 được xúc tác bởi Pd(OAc)2, base KOAc, dung môi DMAc tại nhiệt độ 120 °C trong 14 h (Sơ đồ 3.2.1.1) theo như quy trình của Vuong [20]. Tỉ lệ mol phản ứng giữa 4-bromoacetophenone với SN2 được sử dụng trong 20 phản ứng là 3 : 1 nhằm mục đích thu được sản phẩm ghép hai. Sản phẩm SN3A1 và SN3A2 được tinh chế bằng sắc ký cột n-hexane : EA (9 : 1) với hiệu suất lần lượt là 34 % và 7 %. Kết quả phổ 1H-NMR của SN3A1 (Hình 3.2.1.1) cho thấy, tại  = 6.76 ppm không còn tín hiệu của proton H-1 trên vòng thiophene nữa, chứng tỏ sản phẩm hai lần ghép được tổng hợp thành công. Tín hiệu dạng doublet tại  = 7.90 (J = 8.0 Hz) cường độ 4H được quy kết cho các proton H-2’’ và H-6’’ trên vòng phenyl chứa nhóm thế. Tại  = 7.55 ppm xuất hiện tín hiệu doublet (J = 8.0 Hz) có cường độ 4H được quy kết cho các proton H-3’’ và H-5’’. Tín hiệu multiplet tại  = 7.19 – 7.23 ppm có cường độ 10H được quy kết cho các proton H’ của hai vòng phenyl. Tại  = 7.16 ppm xuất hiện tín hiệu dạng doublet (J = 4.0 Hz) cường độ 2H được quy kết cho proton H-3 của vòng thiophene. Tín hiệu doublet tại  = 6.80 ppm (J = 4.0 Hz) với cường độ 2H được quy kết cho proton H-2 của vòng thiophene. Tại  = 2.58 ppm xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ 6H được quy kết cho các proton của hai nhóm –CH3 (Hình 3.2.1.1). 21 Hình 3.2.1.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A1 Kết quả phổ 13C-NMR (CDCl3, 500 MHz) của SN3A1 (Hình 3.2.1.2) xuất hiện 15 tín hiệu, phù hợp với công thức đã dự đoán. Tại δ = 197.2 ppm xuất hiện tín hiệu trong vùng của nhóm carbonyl được quy kết cho carbon của nhóm >C=O. Tại δ = 26.5 ppm xuất hiện tín hiệu đặc trưng của nhóm –CH3. 22 Hình 3.2.1.2. Phổ 13C‒NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A1 Sự tạo thành sản phẩm SN3A1 còn được xác nhận qua phổ MS với sự xuất hiện peak ion phân tử [M+H]+ = 581.322, cho thấy sự phù hợp với công thức phân tử dự kiến C38H28O2S2 (tính toán m/z C38H29O2S2 ([M+H]+) = 581.161). Ngoài sản phẩm hai lần ghép, sản phẩm một lần ghép SN3A2 cũng được tạo thành với hiệu suất 7 %. Cấu trúc của SN3A2 được xác định dựa vào phổ 1H-NMR (Hình 3.2.1.3). Tín hiệu dạng multiplet có cường độ 12H tại  = 7.12 – 7.22 ppm được quy kết cho các proton của vòng phenyl và 2 proton H-3 của dị vòng thiophene. Tín hiệu dạng doublet tại  = 6.80 ppm (2H, J = 2.5 Hz) được quy kết cho proton H- 2 của vòng thiophene. Tín hiệu tại  = 6.76 ppm cường độ 1H được quy kết cho proton H-1 trên vòng thiophene chưa tham gia ghép cặp, chứng tỏ sản phẩm một lần ghép đã được tạo thành. Tại  = 2.58 ppm xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ 3H được quy kết cho proton của nhóm –CH3. 23 Hình 3.2.1.3. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A2 Hình 3.2.1.4. Phổ 13C-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A2 24 Trên phổ 13C-NMR (CDCl3, 500 MHz) của SN3A2 (Hình 3.2.1.4) xuất hiện 24 tín hiệu, phù hợp với công thức dự đoán. Tại δ = 197.3 ppm và tại δ = 26.5 ppm xuất hiện tín hiệu đặc trưng của nhóm >C=O và nhóm –CH3. Sự tạo thành sản phẩm SN3A2 còn được xác nhận qua phổ MS với sự xuất hiện peak