Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại viện huyết học - Truyền máu Trung Ương
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ . 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU . 3
1.1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính . 3
1.2. Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính . 5
1.2.1. Con đường tín hiệu JAK-STAT . 6
1.2.2. Đột biến gen JAK2 . 8
1.2.3. Đột biến gen MPL . 9
1.2.4. Đột biến gen CALR . 10
1.2.5. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bởi các đột biến trong bệnh tăng
sinh tủy ác tính . 12
1.3. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát . 16
1.3.1. Dịch tễ học . 16
1.3.2. Triệu chứng lâm sàng . 16
1.3.3. Xét nghiệm . 19
1.3.4. Chẩn đoán . 21
1.3.5. Điều trị . 22
1.4. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát . 24
1.4.1. Dịch tễ học . 24
1.4.2. Triệu chứng lâm sàng . 24
1.4.3. Xét nghiệm . 25
1.4.4. Chẩn đoán . 26
1.4.5. Điều trị . 27
1.5. Bệnh xơ tủy nguyên phát . 29
1.5.1. Dịch tễ học . 29
1.5.2. Triệu chứng lâm sàng . 29
1.5.3. Xét nghiệm . 31
1.5.4. Chẩn đoán . 33
1.5.5. Điều trị . 34
1.6. Tình hình nghiên cứu về bệnh tăng sinh tủy ác tính ở trong và ngoài nước . 38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu . 41
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu . 41
2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu . 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu . 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu . 42
2.2.2. Mẫu và cách chọn mẫu . 42
2.2.3. Nội dung và các thông số nghiên cứu . 43
2.2.4. Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu . 49
2.2.5. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng . 51
2.3. Xử lý và phân tích số liệu . 58
2.4. Đạo đức nghiên cứu . 58
2.5. Sơ đồ nghiên cứu . 60
Chương 3. KẾT QUẢ. 61
3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu . 61
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh . 61
3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới . 61
3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy
ác tính . 63
3.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng . 63
3.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm . 66
3.2.3. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm . 77
3.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác
tính . 82
3.3.1. Kết quả điều trị của bệnh nhân ET . 82
3.3.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV . 84
3.3.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF . 86
3.3.4. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan . 88
Chương 4. BÀN LUẬN . 99
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu . 99
4.1.1. Đặc điểm về tuổi . 99
4.1.2. Đặc điểm về giới . 101
4.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy
ác tính . 101
4.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng . 101
4.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm . 113
4.2.3. Đặc điểm đột biến gen . 122
4.2.4. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm sinh học của
bệnh nhân . 127
4.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác
tính . 131
4.3.1. Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 131
4.3.2. Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu . 135
4.3.3. Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ . 136
KẾT LUẬN . 139
KIẾN NGHỊ . 141
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại viện huyết học - Truyền máu Trung Ương, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ng hồng cầu. Chúng tôi gặp 3,6% bệnh
nhân ET có dòng hồng cầu giảm sinh;
– Phần lớn bệnh nhân PV tăng sinh cả 3 dòng tế bào tủy, chủ yếu là dòng
hồng cầu (100%), tiếp đến dòng bạch cầu hạt (61,5%) và MTC
(59,6%);
– Phần lớn bệnh nhân PMF giảm sinh dòng hồng cầu (73,0%), trong khi
dòng bạch cầu hạt có thể bình thường (61,9%), tăng (6,3%) hoặc giảm
(31,7%). Chúng tôi gặp 23,8% bệnh nhân PMF có MTC tăng sinh.
73
Bảng 3.17: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh
Hình thái MTC tủy xương
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
n % n % n %
Có rối loạn hình thái 247 98,8 61 56,0 63 100
Kiểu hình
thái
Kích thước lớn 217 86,8 38 34,9 33 52,4
Nhân tăng múi 231 92,4 50 45,9 58 92,1
Nhân hình đám
mây
51 20,4 33 30,3 33 52,4
Kích thước nhỏ 2 0,8 0 0 15 23,8
Tập trung thành
đám lớn
1 0,4 0 0 12 19,0
Nhận xét:
– Hầu hết bệnh nhân ET (98,8%) và PMF (100%) có rối loạn hình thái
MTC, trong khi chỉ có 56% bệnh nhân PV có biểu hiện này;
– Kiểu hình thái hay gặp ở bệnh nhân ET là MTC có kích thước lớn
(86,8%) và nhân tăng múi (92,4%);
– Bệnh nhân PV gặp 3 kiểu rối loạn hình thái MTC: kích thước lớn
(34,9%), nhân tăng múi (45,9%), nhân hình đám mây (30,3%);
– Bệnh nhân PMF có hình thái MTC đa dạng nhất, trong đó, 23,8% bệnh
nhân có MTC kích thước nhỏ và 19,0% bệnh nhân có MTC tập trung
thành các đám lớn. Chỉ 3/250 bệnh nhân ET và không có bệnh nhân PV
nào gặp rối loạn hình thái MTC dạng này.
74
Bảng 3.18: Mức độ xơ hóa tủy xương ở các thể bệnh
Mức độ xơ tủy
xương
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
n % n % n %
0 30 12,0 49 45,0 0 0
1 133 53,2 55 50,4 19 30,2
2 87 34,8 5 4,6 31 49,2
3 0 0 0 0 13 20,6
Nhận xét: Sử dụng kỹ thuật nhuộm Gomori, chúng tôi phát hiện sự tăng
sinh xơ reticulin (độ 0 - 1) và xơ collagen (độ 2 - 3) trong tủy xương như sau:
– Phần lớn bệnh nhân ET có tăng sinh xơ độ 1 (53,2%) hoặc độ 2
(34,8%). 50,4% bệnh nhân PV tăng sinh xơ độ 1 và 4,6% tăng sinh độ
2. Không gặp bệnh nhân ET và PV tăng sinh xơ độ 3;
– Phần lớn bệnh nhân PMF tăng sinh xơ độ 2 (49,2%) hoặc độ 3 (20,6%),
trong khi 30,2% tăng sinh xơ độ 1.
Bảng 3.19: Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi và tủy xương ở các thể bệnh
Tỷ lệ tế bào blast (%)
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
n % n % n %
Máu ngoại vi
0 250 100 109 100 46 73,0
≥ 1 0 0 0 0 17 27,0
Tủy xương
0 250 100 109 109 45 71,4
≥ 1 0 0 0 0 18 28,6
Nhận xét:
– Không gặp tế bào blast ở máu ngoại vi hoặc tủy xương ở bệnh nhân ET
và PV;
75
– Đối với PMF, 27,0% bệnh nhân có tế bào blast ở máu ngoại vi, ít nhất
là 1%, nhiều nhất là 8%. Trong khi đó, 28,6% bệnh nhân PMF có tế
bào blast ở tủy xương, ít nhất là 1%, nhiều nhất là 11%.
3.2.2.4. Một số bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen
Bảng 3.20: Một số bất thường NST ở các thể bệnh
Bất thường NST tủy xương
ET
(n = 219)
PV
(n = 104)
PMF
(n = 47)
n % n % n %
Bình thường 218 99,5 104 100 34 72,3
Bất
thường
del(11q) 1 1,5 0 0 4 8,5
del(13q) 0 0 0 0 2 4,3
i(17q) 0 0 0 0 1 2,1
del(20q) 0 0 0 0 3 6,4
Đa tổn thương 0 0 0 0 3 6,4
Nhận xét:
– 219/250 bệnh nhân ET có kết quả nuôi cấy NST tủy xương, chỉ có 1
bệnh nhân gặp bất thường NST là del(11q);
– 104/104 bệnh nhân PV có kết quả nuôi cấy NST tủy xương, không gặp
bệnh nhân nào có bất thường NST;
– 13/47 (27,7%) bệnh nhân PMF có bất thường NST tủy xương, trong đó
3 bệnh nhân có ≥ 3 bất thường NST.
76
Bảng 3.21: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh
Đột biến gen
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
n % n % n %
JAK2
V617F 142 56,8 98 89,9 41 65,1
Exon 12 - - 3 2,8 - -
CALR exon 9
Typ1 31 12,4 - - 5 7,9
Typ2 12 4,8 - - 1 1,6
Typ khác 7 2,8 - - 1 1,6
MPL exon 10
W515K 7 2,8 - - 2 3,2
W515L 2 0,8 - - 0 0
Triple - negative 49 19,6 - - 13 20,6
Nhận xét:
– Tỷ lệ đột biến gen JAK2 V617F cao nhất ở bệnh nhân PV là 89,9%,
tiếp đến là PMF (65,1%) và ET (56,8%);
– Những bệnh nhân không có đột biến gen JAK2 V617F tiếp tục được
giải trình tự gen phát hiện đột biến JAK2 exon 12 (với PV), CALR exon
9 và MPL exon 10 (với ET và PMF). Chúng tôi ghi nhận 3/109 bệnh
nhân PV có đột biến gen JAK2 exon 12; 20% bệnh nhân ET và 11,1%
bệnh nhân PMF có đột biến gen CALR; 9/250 bệnh nhân ET và 2/63
bệnh nhân PMF có đột biến gen MPL;
– Một tỷ lệ bệnh nhân ET (19,6%) và PMF (20,6%) không có cả 3 đột
biến gen nói trên, được xếp vào nhóm triple – negative.
77
3.2.3. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và xét
nghiệm
3.2.3.1. Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm của bệnh nhân ET
Bảng 3.22: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ET theo kiểu gen
Đặc điểm
JAK2
V617F
(n = 142)
(1)
CALR
(n = 50)
(2)
MPL
(n = 9)
(3)
Triple –
negative
(n = 49)
(4)
p
(1)
và
(2)
Tuổi trung
bình ± SD
(tuổi)
61,5 ± 14,5 56,4 ± 18 52,6 ± 18,4 60,9 ± 14,9 0,046
Nam giới
(n, %)
53 (37,3%) 19 (38,0%) 2 (22,2%) 24 (48,9%) 0,512
Lách to
(n, %)
18
(12,7%)
4
(8,0%)
0
(0,0%)
2
(4,1%)
0,371
Tiền sử
huyết khối
(n, %)
34
(23,9%)
5
(10,0%)
0
(0,0%)
8
(16,3%)
0,036
Nhóm nguy
cơ cao
(n, %)
91
(64,1%)
5
(10%)
0
(0,0%)
8
(16,3%)
<
0,001
Nhận xét: So với bệnh nhân ET có đột biến gen CALR, bệnh nhân JAK2
V617F (+) có tuổi trung bình cao hơn, tỷ lệ gặp huyết khối cao hơn và phần
lớn bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p < 0,05.
78
Bảng 3.23: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân ET theo kiểu gen
Đặc điểm
JAK2
V617F
(n = 142)
(1)
CALR
(n = 50)
(2)
MPL
(n = 9)
(3)
Triple –
negative
(n = 49)
(4)
P
(1)
và
(2)
Trung vị
SLBC (G/l)
13,8 12,1 8,4 12,5 0,045
Trung vị
Hb (g/l)
134 126 127 130 0,001
Trung vị
SLTC (G/l)
1114,5 1264,5 1135 1243 0,151
Trung vị
LDH (U/l)
614 653 665 646 0,527
Tăng sinh
dòng hồng
cầu (n, %)
40 (28,2%) 9 (18,0%) 4 (44,4%)
11
(22,4%)
0,156
Tăng sinh
dòng bạch
cầu hạt (n,%)
107
(75,4%)
33 (66,0%) 6 (66,7%)
48
(57,1%)
0,199
Tăng sinh
dòng MTC
(n, %)
142 (100%) 50 (100%) 9 (100%) 49 (100%) -
Xơ tủy độ 2
(n, %)
52
(36,6%)
15
(30%)
3
(33,3%)
17
(34,7%)
0,401
Nhận xét: Ở nhóm ET, bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F có SLBC
và Hb cao hơn bệnh nhân có đột biến gen CALR, sự khác biệt có ý nghĩa
79
thống kê với p < 0,05. Ngược lại, SLTC của bệnh nhân CALR (+) cao hơn so
với bệnh nhân JAK2 V617F (+), nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê.
3.2.3.2. Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm của bệnh nhân PV
Bảng 3.24: Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV theo
kiểu gen
Đặc điểm
JAK2 V617F
(n = 98)
JAK2 exon 12
(n = 3)
Trung vị tuổi 61 44
Nam giới (n, %) 49 (50%) 3 (100%)
Trung vị SLHC (T/l) 7,15 6,42
Trung vị Hb (g/l) 197,5 209
Trung vị Hct (l/l) 0,62 0,64
Trung vị EPO (mUI/ml) 9,04 13,3
Tăng sinh dòng hồng cầu (n, %) 98 (100%) 3 (100%)
Tăng sinh dòng bạch cầu hạt (n, %) 64 (65,3%) 0 (0,0%)
Tăng sinh dòng MTC (n, %) 63 (64,3%) 1 (33,3%)
Nhận xét: So với bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F, bệnh nhân JAK2
exon 12 (+) ít tuổi hơn, có lượng Hb và Hct cao hơn; tủy xương biểu hiện
tăng sinh chủ yếu dòng hồng cầu, trong khi đó, nhiều bệnh nhân JAK2 V617F
(+) tăng sinh cả 3 dòng tế bào tủy và nồng độ EPO huyết thanh cao hơn.
80
3.2.3.3. Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm của bệnh nhân PMF
Bảng 3.25: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân PMF theo kiểu gen
Đặc điểm
JAK2
V617F
(n = 41)
(1)
CALR
(n = 7)
(2)
MPL
(n = 2)
(3)
Triple –
negative
(n = 13)
(4)
P
(1) và
(2)
Tuổi trung
bình ± SD
(tuổi)
66,9 ± 12,9 59,8 ± 18,1 72,5 ± 0,7 63,5 ± 13,1 0,211
Nam giới
(n, %)
14
(34,1%)
3
(42,9%)
2
(100,0%)
7
(53,8%)
0,656
Lách to (n, %)
36
(87,8%)
7
(100%)
2
(100%)
12
(92,3%)
0,334
Tiền sử huyết
khối (n, %)
7
(17,1%)
1
(14,3%)
1
(50%)
0
(0,0%)
0,855
Nhóm nguy
cơ trung bình
- 2 và cao (n,
%)
20
(48,7%)
4
(57,2%)
2
(100%)
6
(46,2%)
0,681
Nhận xét: Tuổi trung bình của bệnh nhân PMF có đột biến gen JAK2
V617F là 66,9 tuổi, cao hơn so với bệnh nhân CALR (+) là 59,8 tuổi. 17,1%
bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tiền sử huyết khối trong khi tỷ lệ này là 14,3%
ở bệnh nhân CALR (+). Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
81
Bảng 3.26: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân PMF theo kiểu gen
Đặc điểm
JAK2
V617F
(n = 41)
(1)
CALR
(n = 7)
(2)
MPL
(n = 2)
(3)
Triple –
negative
(n = 13)
(4)
Trung vị SLBC (G/l) 20,8 8,46 12,39 11,7
Trung vị Hb (g/l) 93 91 84 98
Trung vị SLTC (G/l) 373 370 286,5 92
Có blast máu ngoại vi
(n, %)
12
(29,3%)
1
(14,3%)
2
(100%)
3
(23,1%)
Trung vị LDH (U/l) 954 1113 1124 869
Nhận xét: Trung vị SLBC của bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F là
20,8 G/l, cao hơn so với các bệnh nhân còn lại; Trung vị SLTC của bệnh
nhân triple – negative là 92 G/l, thấp hơn so với bệnh nhân có 1 trong 3 đột
biến gen.
82
3.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy
ác tính
3.3.1. Kết quả điều trị của bệnh nhân ET
Biểu đồ 3.1: Trung vị SLTC của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị SLTC của bệnh nhân là 688 G/l,
giảm so với trước điều trị (1149 G/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng.
Biểu đồ 3.2: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET ở giới hạn bình thường
trong quá trình theo dõi.
1149
688
425 412
453 447 463
150
350
550
750
950
1150
1350
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
SLTC
13
06 06
06 06 06 06
04
05
06
07
08
09
10
11
12
13
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
SLBC
83
Biểu đồ 3.3: Trung vị Hb của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Trung vị lượng Hb ở mức giới hạn thấp (120 g/l) trong giai
đoạn 3 tháng đầu, sau đó tăng dần ở mức 126 – 128 g/l trong quá trình theo dõi.
Biểu đồ 3.4: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân ET
Nhận xét: 100% bệnh nhân có đáp ứng (LBHT + LBMP); tỷ lệ bệnh
nhân đạt LBHT cao nhất ở tháng thứ 3 (35,2%) trong quá trình theo dõi.
131
121
120
127
128
129
126
110
115
120
125
130
135
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Hb
8.4%
35.2% 32.8%
19.6% 21.6% 16.8%
91.6%
64.8% 67.2%
80.4% 78.4% 83.2%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
LBHT LBMP
84
3.3.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV
Biểu đồ 3.5: Trung vị Hb của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị Hb là 162 g/l giảm so với
trước điều trị (198 g/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng.
Biểu đồ 3.6: Trung vị Hct của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị Hct là 0,53 l/l giảm so với
trước điều trị (0,62 l/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng.
198
162
150 148 146
149 147
120
140
160
180
200
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Hb
0.62
0.53
0.43
0.45
0.44
0.45
0.44
0.3
0.35
0.4
0.45
0.5
0.55
0.6
0.65
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Hct
85
Biểu đồ 3.7: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV ở giới hạn bình thường
trong quá trình theo dõi.
Biểu đồ 3.8: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV ở giới hạn bình thường
trong quá trình theo dõi.
13
09
08 08
09 09
08
04
06
08
10
12
14
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
SLBC
401
385
291
309
358 364 361
150
200
250
300
350
400
450
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
SLTC
86
Biểu đồ 3.9: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân PV
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, có 23% bệnh nhân PV đạt LBHT + LBMP;
tỷ lệ này tăng lên 85% ở tháng thứ 3 và duy trì trong quá trình theo dõi.
3.3.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF
Thời
điểm
Vào viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
n/N 44/63 42/55 43/50 42/47 38/45 38/41
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu
Nhận xét: Sau điều trị, tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc vào
truyền máu trên tổng số bệnh nhân còn sống tăng dần theo thời gian.
8%
45%
38% 43%
29%
38%
15%
40%
47%
45%
57%
52%77%
15% 15% 12% 14% 10%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
LBHT LBMP Không lui bệnh
69.8%
76.4%
86.0%
91.5%
84.5%
92.7%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Vào viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Không phụ thuộc truyền máu
87
Thời
điểm
3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
n/N 12/55 21/50 22/47 22/45 27/41
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm ≥ 50% kích thước lách
Nhận xét: Sau điều trị, tỷ lệ bệnh nhân PMF có kích thước lách giảm ≥
50% trên tổng số bệnh nhân còn sống tăng dần theo thời gian.
Ca bệnh PMF điều trị thuốc Ruxolitinib
Bảng 3.27: Đáp ứng với điều trị Ruxolitinib của ca bệnh xơ tủy
Thời điểm
Kích thước
lách (mm)
Hb (g/l)
SLTC
(G/l)
SLBC
(G/l)
LDH (U/l)
Khởi trị 270 141 294 53,1 1602
3 tháng 235 121 330 32,3 1319
6 tháng 209 104 218 18,2 871
9 tháng 187 108 249 13,5 690
12 tháng 165 97 232 8,7 806
18 tháng 151 101 262 11,8 753
24 tháng 149 105 229 8,4 667
21.8%
42.0%
46.8% 48.9%
65.9%
0%
20%
40%
60%
80%
3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Giảm ≥ 50% kích thước lách
88
Nhận xét: Bệnh nhân có đáp ứng giảm kích thước lách trong quá trình
điều trị, SLBC cũng dần trở về giới hạn bình thường. Tuy nhiên, có thể thấy
lượng Hb giảm khi bắt đầu điều trị và dần ổn định từ tháng thứ 6 trở đi, đây là
tác dụng phụ khi dùng thuốc.
3.3.4. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan
3.3.4.1. Tỷ lệ tử vong và xác suất sống thêm toàn bộ
Bảng 3.28: Tỷ lệ tử vong
Kết cục
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63) p
n % n % n %
Sống 238 95,2 100 91,7 41 65,1
0,001
Tử vong 12 4,8 9 8,3 22 34,9
Nhận xét: tỷ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân PMF (34,9%) trong khi
đó tỷ lệ này thấp hơn ở bệnh nhân ET và PV (4,8% và 8,3%).
Bảng 3.29: Nguyên nhân tử vong
Nguyên nhân tử vong
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
n % n % n %
Chuyển LXM cấp 0 0,0 0 0,0 4 6,3
Nhồi máu cơ tim 0 0,0 2 1,8 0 0,0
Nhồi máu não 2 0,8 1 0,9 1 1,6
Nhiễm khuẩn huyết 3 1,2 0 0,0 5 7,9
Viêm phổi 3 1,2 1 0,9 4 6,3
Suy tim 0 0,0 0 0,0 1 1,6
Xuất huyết não 1 0,4 0 0,0 4 6,3
Xuất huyết tiêu hóa 0 0,0 0 0,0 2 3,2
Không do bệnh 3 1,2 5 4,6 1 1,6
89
Nhận xét:
– Nguyên nhân tử vong ở ET gồm: nhồi máu não (2 bệnh nhân);
nhiễm khuẩn (6 bệnh nhân); 1 bệnh nhân xuất huyết não và 3 bệnh
nhân tử vong không liên quan đến bệnh;
– Nguyên nhân tử vong ở PV gồm: nhồi máu não hoặc nhồi máu cơ
tim (3 bệnh nhân); nhiễm khuẩn (1 bệnh nhân) và 5 bệnh nhân tử
vong không liên quan đến bệnh;
– Nguyên nhân tử vong ở PMF gồm: tiến triển thành LXM cấp dòng
tủy (4 bệnh nhân); nhồi máu não (1 bệnh nhân); nhiễm khuẩn (9
bệnh nhân); xuất huyết não hoặc xuất huyết tiêu hóa (6 bệnh
nhân); 1 bệnh nhân suy tim và 1 bệnh nhân tử vong không liên
quan đến bệnh.
Biểu đồ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ
ước tính của các thể bệnh
90
Nhận xét: Thời gian theo dõi trung bình là 44,8 tháng (1,0 – 66,27
tháng), OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET, PV và PMF lần lượt là:
62,71 ± 0,499 tháng (95% CI: 61,73 – 63,69), 49,42 ± 1,37 tháng (95% CI:
46,72 – 52,12) và 30,69 ± 2,38 tháng (95% CI: 26,01 – 35,37).
3.3.4.2. Tỷ lệ xuất hiện huyết khối và một số yếu tố liên quan
Bảng 3.30: So sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị
Tỷ lệ huyết khối
ET
(n = 250)
PV
(n = 109)
PMF
(n = 63)
Trước điều trị
(n, %)
47
(18,8%)
14
(12,8%)
9
(14,3%)
Sau điều trị
(n, %)
12
(4,8%)
5
(4,6%)
1
(1,6%)
p < 0,001 0,032 0,009
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện huyết khối sau điều trị giảm so với
thời điểm chẩn đoán, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả 3 nhóm bệnh nhân
ET (4,8% so với 18,8%), PV (4,6% so với 12,8%) và PMF (1,6% so với
14,3%) với p < 0,05 - p < 0,001.
91
Bảng 3.31: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV
Yếu tố
Có huyết
khối
(n, %)
Không
huyết khối
(n, %)
Tổng
OR
95% CI
p
Tuổi
≥ 65
4
(10,8%)
33
(89,2%)
37 8,61
0,92 - 80,02
0,059 < 65
1
(1,4%)
71
(98,6%)
72
SLBC
(G/l)
≥ 15
4
(10,3%)
35
(89,7%)
39 5,6
0,59 - 52,28
0,131 < 15
1
(1,4%)
69
(98,6%)
70
Tiền sử
huyết khối
Có
1
(1,4%)
13
(98,6%)
14 1,75
0,18 - 16,88
0,629 Không
4
(4,2%)
91
(95,8%)
95
JAK2
V617F
+
5
(5,1%)
93
(94,9%)
98 1,35
0,07 - 26,08
0,841 -
0
(0%)
11
(100%)
11
Hct (l/l)
≥ 0,55
5
(5,3%)
90
(94,7%)
95 1,76
0,09 - 33,59
0,706 < 0,55
0
(0%)
14
(100%)
14
Nhóm
nguy cơ
Cao
5
(7,8%)
59
(92,2%)
64 8,41
0,45 - 156,08
0,153 Thấp
0
(0%)
45
(100%)
45
Nhận xét: Phân tích đơn biến cho thấy ở bệnh nhân PV:
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi là 10,8%, cao hơn
so với bệnh nhân < 65 tuổi (1,4%);
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân nhóm nguy cơ cao là 7,8%,
cao hơn so với nhóm nguy cơ thấp (0%);
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có đột biến gen JAK2
V617F là 5,1%, cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến (0%).
Tuy nhiên, sự khác biệt ở trên chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
92
Bảng 3.32: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ET
Yếu tố
Có huyết
khối
Không
huyết khối
Tổng
OR
95%CI
p
Tuổi
≥ 65
9
(8,7%)
94
(91,3%)
103 4,59
1,21 - 17,41
0,025 < 65
3
(2,0%)
144
(98,0%)
147
SLBC
(G/l)
≥ 15
8
(8,3%)
88
(91,7%)
96 3,41
1,00 - 11,64
0,049 < 15
4
(2,6%)
150
(97,4%)
154
SLTC
(G/l)
≥ 1000
8
(4,5%)
168
(95,5%)
176 0,83
0,24 - 2,85
0,772 < 1000
4
(5,4%)
70
(94,6%)
74
Tiền sử
huyết
khối
Có
4
(8,5%)
43
(91,5%)
47 2,26
0,65 - 7,87
0,197 Không
8
(3,9%)
195
(96,1%)
203
JAK2
V617F
+
10
(7,0%)
132
(93,0%)
142 4,01
0,86 - 18,72
0,077 -
2
(1,9%)
106
(98,1%)
108
CALR
+
1
(2,0%)
49
(98%)
50 0,35
0,04 - 2,78
0,321 -
11
(5,5%)
189
(94,5%)
200
MPL
+
0
(0%)
9
(100%)
9 0,96
0,05 - 17,56
0,981 -
12
(5,0%)
229
(95%)
241
Nhóm
nguy cơ
Trung
bình - 2
và cao
10
(6,8%)
136
(93,2%)
146
3,75
0,80 - 17,48
0,092
Thấp và
trung
bình - 1
2
(1,9%)
102
(98,1%)
104
93
Nhận xét: Phân tích đơn biến cho thấy ở bệnh nhân ET:
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân tuổi ≥ 65 là 8,7%, cao hơn
so với bệnh nhân < 65 tuổi (2,0%). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p < 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có SLBC ≥ 15 G/l là 8,3%,
cao hơn so với bệnh nhân có SLBC < 15 G/l (2,6%). Sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê với p < 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có đột biến gen JAK2
V617F là 7,0% cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến (1,9%),
tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân nhóm nguy cơ trung bình –
2 + cao là 6,8%, cao hơn so với nhóm nguy cơ thấp + trung bình – 1
(1,9%). Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
3.3.4.3. Thời gian sống thêm toàn bộ và một số yếu tố liên quan
Biểu đồ 3.13: OS của bệnh nhân ET theo kiểu gen
94
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo kiểu gen:
– JAK2 V617F: 62,4 ± 0,6 tháng
– CALR: 63,6 ± 0,9 tháng
– MPL: 59,3 ± 1,8 tháng
– Triple – negative: 65,3 ± 0,9 tháng
Không có sự khác biệt về OS ở bệnh nhân ET giữa các đột biến gen
khác nhau (p = 0,828).
Biểu đồ 3.14: OS của bệnh nhân ET theo nhóm nguy cơ
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo nhóm nguy
cơ (thấp và trung bình – 1) và (trung bình – 2 và cao) như sau:
– Nguy cơ thấp và trung bình – 1: chưa dự tính được (not reach)
– Nguy cơ trung bình – 2 và cao: 63,7 ± 0,9 tháng
Không có sự khác biệt về OS giữa các nhóm nguy cơ theo thang điểm
IPSET – thrombosis ở bệnh nhân ET (p = 0,11).
95
Biểu đồ 3.15: OS của bệnh nhân ET theo mức độ xơ tủy
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo mức độ xơ
tủy như sau:
– Mức độ xơ ≤ 1: 64,7 ± 0,6
– Mức độ xơ > 1: 60,8 ± 0,7
Không có sự khác biệt về OS ở bệnh nhân ET giữa các mức độ xơ hóa
tủy xương khác nhau (p = 0,614).
Biểu đồ 3.16: OS của bệnh nhân PV theo nhóm nguy cơ
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PV theo nhóm nguy
cơ như sau:
– Nguy cơ thấp: chưa dự tính được
– Nguy cơ cao: 41,54 ± 6,7 tháng
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016.
96
Biểu đồ 3.17: OS của bệnh nhân PV theo mức độ xơ tủy
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PV theo mức độ xơ
tủy như sau:
– Mức độ xơ ≤ 1: 50,0 ± 1,1 tháng
– Mức độ xơ > 1: 42,7 ± 9,1 tháng
Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,298.
Biểu đồ 3.18: OS của bệnh nhân PMF theo kiểu gen
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF có đột biến
CALR là 46,2 ± 3,8 tháng, dài hơn so với JAK2 V617F (+): 29,7 ± 2,5 tháng;
MPL (+): 17,0 ± 5,0 tháng; triple – negative: 28,9 ± 4,1 tháng. Sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê với p = 0,048.
97
Biểu đồ 3.19: OS của bệnh nhân PMF theo nhóm nguy cơ
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF nhóm nguy cơ thấp
và trung bình -1 là 35,5 ± 2,5 tháng, dài hơn so với nhóm nguy cơ trung bình – 2
và cao (30,4 ± 3,6 tháng). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,03.
Biểu đồ 3.20: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ xơ tủy
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF có mức độ xơ
tủy ≤ 1 là 37,5 ± 2,9 tháng, dài hơn so với bệnh nhân có mức độ xơ > 1 (28,7
± 2,8 tháng). Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,478.
98
Biểu đồ 3.21: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ thiếu máu
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF có Hb < 80 g/l là
23,4 ± 3,6 tháng, ngắn hơn so với bệnh nhân có Hb ≥ 80 g/l (39,4 ± 2,8
tháng). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,017.
Biểu đồ 3.22: OS của bệnh nhân PMF theo tỷ lệ blast máu ngoại vi
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF không gặp tế bào
blast ở máu là 37,1 ± 3,0 tháng, dài hơn so với bệnh nhân có tế bào blast ở
máu là 26,4 ± 3,6 tháng. Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,188.
99
Chương 4
BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm về tuổi
Tăng sinh tủy ác tính là bệnh lý chủ yếu gặp ở người cao tuổi. Theo dữ
liệu của SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), tuổi trung bình
của bệnh nhân PV khi chẩn đoán là 65 tuổi. Một nghiên cứu của tác giả
Tefferi trên hơn 1500 bệnh nhân cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân
PV tại Mỹ và châu Âu là 61 tuổi ở thời điểm mắc bệnh, trong đó, 90% bệnh
nhân trên 40 tuổi50. Một số nghiên cứu khác cho thấy độ tuổi trung bình của
ET dao động từ 55 tuổi ở Mỹ, 66 tuổi ở Úc cho đến 73 tuổi ở Anh77,139,140.
Mặc dù có sự khác nhau về độ tuổi trung bình của bệnh nhân ET qua các
nghiên cứu, nhưng điểm chung đó là phần lớn bệnh nhân đều trên 60 tuổi ở
thời điểm chẩn đoán. Không nằm ngoài xu hướng này, độ tuổi trung bình của
bệnh nhân PMF khi chẩn đoán là 65 – 67 tuổi theo báo cáo của các tác giả Mỹ
và châu Âu. Dữ liệu hơn 15 năm của SEER từ 2001 – 2016 cho thấy tuổi
trung bình của bệnh nhân PMF là 69 tuổi.
Tại châu Á, nhiều nghiên cứu của các tác giả Hàn Quốc, Trung Quốc,
Nhật Bản, Malaysia cũng cho thấy tăng sinh tủy ác tính là nhóm bệnh thường
biểu hiện ở người cao tuổi. Cụ thể, theo báo cáo của tác giả Lim, trong giai
đoạn từ 2003 – 2011, có 4342 ca bệnh tăng sinh tủy ác tính được ghi nhận,
nhóm tuổi thường gặp nhất là 60 – 69 tuổi141. Nghiên cứu của tác giả Lin trên
929 bệnh nhân Trung Quốc được chẩn đoán tăng sinh tủy ác tính cho thấy
tuổi trung bình lần lượt là 51, 56 và 57 tuổi đối với ET, PV và PMF130.
Nghiên cứu hồi cứu của tác giả người Malaysia Yap ghi nhận từ năm 2009 –
2015 có 1010 bệnh nhân MPN mới chẩn đoán, tuổi trung bình là 59126. Có thể
100
thấy, tuổi trung bình của bệnh nhân ET thường trẻ nhất, tiếp đến là PV và cao
tuổi nhất là PMF. Tuy vậy cũng có một tỷ lệ bệnh nhân MPN được chẩn đoán
trước tuổi 40. Theo nghiên cứu của tác giả Szuber và cộng sự tại Mayo Clinic,
Mỹ,
Các file đính kèm theo tài liệu này:
luan_an_nghien_cuu_dac_diem_lam_sang_xet_nghiem_va_dieu_tri.pdf- QĐ cấp trường Bảo Anh.pdf
Thông tin tóm tắt những kết luận mới (Tiếng Việt và Tiếng Anh).docx- Tóm tắt luận án tiếng Anh.pdf
- Tóm tắt luận án tiếng Việt.pdf
- Trích yếu luận án Bảo Anh.pdf
