Luận án Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide và hydroxamate

MỤC LỤC.i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .iii

DANH MỤC SƠ ĐỒ .v

DANH MỤC HÌNH .vii

DANH MỤC BẢNG.ix

MỞ ĐẦU.1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .3

1.1. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất triterpenoid .3

1.1.1. Tổng hợp betulin và hoạt tính sinh học các dẫn xuất của betulin.3

1.1.2. Một số hợp chất lai của triterpenoid và hoạt tính chống HIV, chống

ung thư .7

1.2. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất benzamide.11

1.3. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất hydroxamate .15

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM.27

2.1. Hóa chất và dung môi.27

2.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí

lớp mỏng.27

2.3. Phương pháp và thiết bị nghiên cứu.27

2.4. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư.28

2.5. Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide

.28

2.5.1. Tổng hợp các dẫn xuất ester của betulin (76a-f) .28

2.5.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 79a-b và 69 .32

2.5.3. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 81, 82 và 86 .34

2.5.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 77a-e, 80, 83a, 84, 85, 87 và 88a .36

2.5.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 83b và 88b .45

2.6. Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm

hydroxamate.47

pdf141 trang | Chia sẻ: honganh20 | Ngày: 03/03/2022 | Lượt xem: 289 | Lượt tải: 1download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide và hydroxamate, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
47 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 3,27-3,33 (1H, m); 3,21 (1H, td, J = 5,0; 11,0 Hz); 2,88 (1H, dd, J = 3,5; 13,0 Hz); 2,72-2,76 (1H, m); 2,63 (1H, d, J = 19 Hz); 2,29 (1H, d, J = 19 Hz); 1,92-1,98 (2H, m); 1,83-1,87 (1H, m); 1,25 (3H, d); 1,24 (3H, d); 1,06 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,77 (3H, s). LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 561,4012 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C36H53N2O4: 561,4050. 2.6. Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm hydroxamate 2.6.1. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất amide trung gian 91, 93 và 95 Dung dịch 1,0 mmol của hợp chất 5 hoặc 2 hoặc 81 được hòa tan trong 3ml dung môi DMF, sau đó thêm 2,0 mmol DMAP; 1,0 mmol BOP và 2,0 mmol 6-aminohexanoic acid vào bình phản ứng, khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, loại bỏ dung môi ở chân không và chiết bằng ethyl axetate (3 x 30 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là các dẫn xuất amide 91, 93 và 95. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl axetate (5:5). Acid 6-((3aR,5aR,5bR,9S,11aR)-9-acetoxy-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- octadecahydro-2H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)hexanoic (91) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 67%, nhiệt độ nóng chảy 217-2190C. IR (KBr) cm-1: 3397, 2949, 2867, 1719, 1699,1639,1606, 1526, 1455, 1375, 1256, 1156, 1026, 903. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,83 (1H, t, J = 6,5 Hz, NH); 4,48 (1H, dd, J = 11,0; 5,0 Hz); 3,31-3,23 (2H, m); 3,22-3,16 (1H, m,); 2,70- 2,60 (2H, m); 2,43-2,39 (1H, m); 2,34 (1H, t, J = 7,0 Hz); 2,17-2,14 (2H, m); 48 2,04 (3H, s); 1,99-1,91 (2H, m); 1,85-1,80 (1H, m); 1,76-1,73 (1H, m); 1,70- 1,59 (5H, m); 1,54-1,48 (4H, m); 1,38-1,31 (6H, m); 1,28-1,22 (6H, m); 1,02 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,84 (6H, d, J = 7,0 Hz); 0,81-0,79 (1H, m). 13C- NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 207,8; 177,2; 173,4; 173,3; 171,0; 147,6; 80,7; 55,4; 53,6; 51,0; 49,0; 45,4; 45,2; 41,4; 39,3; 38,6; 37,8; 37,1; 34,8; 33,5; 33,0; 29,2; 29,1; 27,9; 26,1; 25,3; 24,1; 23,6; 21,3; 21,0; 20,5; 19,9; 18,1; 16,8; 16,7; 16,5; 15,9; 14,2. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 626,4376 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C38H60NO6: 626,4321 Acid 6-((1R,3aS,5aR,5bR,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a- carboxamido)hexanoic (93) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 65%, nhiệt độ nóng chảy 236-2380C. IR (KBr) cm-1: 3377, 3073, 2926, 2861, 1717, 1635, 1532, 1455, 1376, 1248, 1193, 1043, 880. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 5,80 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 4,72 (1H, d, J = 1,5 Hz ); 4,58 (1H, s); 3,31-3,16 (3H, m); 2,47 (2H, d, J = 11,0 Hz); 2,34 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,95-1,92 (2H, m); 1,62-1,50 (6H, m); 1,52-1,48 (2H, m); 1,41-1,31 (5H, m); 1,33-1,21 (3H, m); 1,15-1,04 (2H, m); 0,97 (3H, s); 0,95 (3H, s); 0,92 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176,2; 162,6; 150,9; 109,2; 78,9; 55,6; 55,4; 50,6; 50,1; 46,7; 42,4; 40,7; 38,9; 38,8; 38,7; 38,4; 37,7; 37,1; 36,6; 34,4; 33,8; 33,7; 31,5; 30,8; 29,4; 27,9; 27,2; 26,3; 25,6; 24,3; 20,9; 19,4; 18,2; 16,1; 15,3; 14,4. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 570,4482 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C36H60NO4: 570,4445. 49 Acid 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,8R,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9- hydroxy-5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H- cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)hexanoic (95) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 77%, nhiệt độ nóng chảy 217-2190C. IR (KBr) cm-1: 3327,2929, 2851, 1711, 1626, 1575, 1449, 1311, 1243, 1088, 1044, 892. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,67 (1H, t, J = 6,5 Hz, NH ); 4,75 (1H, s); 4,53 (1H, s); 3,10-3,08 (3H, m); 2,94 (3H, s); 2,78 (3H, s); 2,45-2,41 (1H, m); 2,31 (2H, t, J = 6,5 Hz); 1,96-1,91 (2H, m); 1,77-1,43 (6H, m); 1,45-1,31 (6H, m); 1,28-1,23 (4H, m); 1,17-1,12 (1H, m); 0,95 (6H, s); 0,91 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67-0,65 (3H, m). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 175,2; 162,7; 150,8; 108,3; 77,9; 55,4; 55,2; 50,4; 50,1; 46,3; 42,1; 41,7; 37,9; 38,9; 38,5; 38,3; 37,2; 37,1; 36,5; 34,7; 33,6; 33,2; 31,4; 30,5; 29,3; 27,6; 27,2; 26,1; 25,5; 24,2; 20,8; 19,3; 18,1; 16,1; 15,2; 14,3. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 556,4259 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H58NO4: 556,4288. 2.6.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất lai có chứa nhóm hydroxamate 89a- h, 90a-b, 92a-b, 94a-b, 96a-b Dung dịch 1,0 mmol của các hợp chất 76a-b hoặc 76e-f, 5, 91, 93, 95 được hòa tan trong 3ml dung môi DMF. Sau đó thêm 2,0 mmol DMAP và 1,0 mmol BOP vào bình phản ứng khuấy 5-10 phút. Thêm tiếp 2,0 mmol H2NOH.HCl hoặc 2,0 mmol HNMeOMe.HCl và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 15 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, đưa phản ứng về môi trường acid (pH = 5) bằng cách cho thêm dung dịch HCl 10%. Tiến hành chiết bằng ethyl axetate (3 x 30 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là các hợp chất hydroxamate tương ứng là 89a-h, 90a-b, 92a-b, 50 94a-b và 96a-b. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là MeOH/DCM (0-10%). ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4- (hydroxyamino)-4-oxobutanoate (89a) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 57%, nhiệt độ nóng chảy 227-2290C.IR (KBr) cm-1: 3367, 2958, 2879, 1706, 1698, 1567, 1454, 1367, 1251, 1138, 1093, 883. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,39 (1H, s, NH); 8,69 (1H, s, OH); 4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 4,25 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,75 (1H, d, J = 11,5 Hz); 2,97-2,94 (1H, m); 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz); 1,93-1,89 (1H, m); 1,72-1,70 (2H, m); 1,64-1,59 (5H, m); 1,56-1,53 (2H, m); 1,46-1,42 (2H, m); 1,36-1,29 (5H, m); 1,25-1,16 (6H, m); 1,07-1,05 (2H, m); 1,03 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ : 172,8; 168,3; 150,1; 110,2; 89,4; 77,2; 55,1; 50,4; 48,8; 47,3; 46,3; 42,4; 40,6; 39,1; 39,0; 38,7; 38,5; 37,3; 36,9; 34,3; 34,1; 29,4; 29,1; 28,3; 27,2; 26,8; 25,0; 20,5; 19,0; 18,2; 16,1; 16,0; 15,9; 14,7. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 558,3437 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C34H56NO5: 558,3458 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4- (methoxy(methyl)amino)-4-oxobutanoate (89b) 51 Tinh thể màu trắng, hiệu suất 63%, nhiệt độ nóng chảy 237-2390C .IR (KBr) cm-1: 2940, 2869, 1733, 1667, 1534, 1455, 1360, 1278, 1174, 1045, 883. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,89 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,72 (3H, s, OMe); 3,17 (3H, s, NMe); 2,76 (2H, s); 2,70-2,66 (2H, m); 2,45-2,41 (1H, m); 1,98-1,94 (1H, m); 1,86-1,83 (1H, m); 1,80-1,75 (2H, m); 1,71-1,53 (7H, m); 1,42-1,39 (4H, m); 1,27-1,24 (6H, m); 1,02 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173,3; 171,1; 150,2; 109,7; 78,9; 62,8; 61,2; 55,3; 50,3; 48,8; 47,7; 46,3; 42,7; 40,8; 38,8; 38,7; 37,6; 37,1; 34,5; 34,2; 29,8; 29,7; 29,6; 28,7; 27,9; 27,3; 27,1; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,7; 14,2. LC- MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 586,2869 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C36H60NO5: 586,2866 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 5- (hydroxyamino)-5-oxopentanoate (89c) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 61%, nhiệt độ nóng chảy 217-2190C. IR (KBr) cm-1: 3329, 2987, 2876, 1743,1697, 1561, 1455, 1389, 1238, 1109, 1087, 776. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,35 (1H, s, NH); 8,69 (1H, s, OH); 4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz); 52 3,76 (2H, s); 3,34 (2H, m); 2,76 (2H, m); 2,73-2,67 (1H,m); 2,45-2,42 (4H, m); 1,97-1,93 (2H, m); 1,85-1,82 (1H, m); 1,81-1,74 (2H, m); 1,70-1,51 (6H, m); 1,41-1,37 (4H, m); 1,68 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,68-0,67 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172,3; 171,6; 150,1; 109,3; 77,9; 62,5; 60,2; 54,2; 51,3; 48,7; 47,2; 46,4; 41,7; 40,3; 37,8; 38,6; 36,5; 37,1; 34,3; 34,1; 29,7; 29,5; 29,2; 28,7; 27,6; 27,4; 27,1; 25,3; 20,7; 19,2; 18,5; 16,7; 16,0; 15,2; 14,6; 14,3. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 572,4257 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H58NO5: 572,4237 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 5- (methoxy(methyl)amino)-5-oxopentanoate (89d) Tinh thể màu trắng ngà , hiệu suất 61%, nhiệt độ nóng chảy 223-2250C. IR (KBr) cm-1: 2939, 2868, 1723, 1641, 1557, 1403, 1359, 1260, 1193, 1087, 878.1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,26 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,86 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,67 (3H, s, OMe); 3,17 (3H, s, NMe); 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz); 2,42 (3H, t, J = 7,5 Hz); 1,95 (3H, t, J = 8,0 Hz); 1,85- 1,84 (1H, m); 1,82-1,81 (1H, m); 1,67-1,58 (6H, m); 1,56-1,51 (2H, m); 1,42- 1,36 (5H, m); 1,28-1,16 (6H, m); 1,10-1,05 (2H, m); 1,03 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,68-0,66 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 174,2; 173,6; 150,1; 109,8; 78,9; 62,6; 61,2; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4; 42,7; 40,9; 38,8; 38,7; 38,6; 37,6; 37,1; 34,5; 34,2; 33,7; 30,9; 29,8; 29,6; 27,9; 27,4; 27,1; 25,2; 20,8; 19,9; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,7. LC-MS/MS, 53 mảnh tìm thấy m/z: 600,3534 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C37H62NO5: 600,3523 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4- (hydroxyamino)-3-methyl-4-oxobutanoate (89e) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 51%, nhiệt độ nóng chảy 210-2120C. IR (KBr) cm-1: 3347, 2981, 2863, 1732, 1697, 1568, 1476, 1385, 1277, 1169, 1043, 786. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,69 (1H, s); 4,56 (1H, s); 4,25 (1H, d, J = 11,0 Hz); 4,22 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,75-3,71 (1H, m); 3,52 (3H, s); 2,98- 2,94 (1H, m); 2,66-2,55 (2H, m); 2,29-2,24 (1H, m); 1,90-1,87 (1H, m); 1,73- 1,69 (1H, m); 1,64 (6H, s); 1,56-1,51 (2H, m); 1,46-1,42 (2H, m); 1,36-1,28 (4H, m); 1,23 (6H, s); 1,12-1,09 (2H, m); 1,07 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,03 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 176,3; 171,9; 149,8; 109,8; 76,7; 69,7; 54,8; 49,7; 48,1; 47,0; 46,0; 42,1; 40,3; 39,0; 38,4; 38,2; 37,0; 36,6; 35,6; 35,4; 33,7; 29,1; 28,9; 28,0; 27,1; 26,5; 24,7; 20,2; 18,7; 18,0; 17,9; 15,8; 15,7; 15,6; 14,5. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 572,4324 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H58NO5: 572,4315 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1- (prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4- (methoxy(methyl)amino)-3-methyl-4-oxobutanoate (89f) 54 Tinh thể màu trắng ngà , hiệu suất 63%, nhiệt độ nóng chảy 229-2310C. IR (KBr) cm-1: 2939, 2869, 1732, 1668, 1553, 1460, 1384, 1224, 1176, 1046, 880. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,67 (1H, s); 4,58 (1H, s), 4,34 (1H, d, J = 11,0 Hz); 4,21 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,94 và 3,80 (1H, d); 3,66 (3H, m, OMe); 3,17 (3H, s, NMe); 3,05-2,99 (1H, m); 2,93-2,88 (1H, m); 2,51-2,41 (2H,m); 1,97-1,82 (1H, m); 1,76-1,71 (2H, m); 1,67-1,56 (6H, m); 1,54-1,51 (2H, m); 1,42-1,36 (5H, m); 1,28-1,18 (6H, m); 1,09 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,07 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,77 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 176,3; 175,7; 150,2; 109,7; 79,0; 62,7; 61,1; 55,3; 51,8; 50,4; 48,9; 47,7; 46,6; 42,7; 40,9; 38,8; 38,7; 37,6; 37,1; 35,4; 34,5; 34,2; 29,8; 29,7; 27,9; 27,4; 27,1; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 17,4;17,3;16,1;16,0; 15,3; 14,7. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 600,4641 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C37H62NO5: 600,4626 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 6(hydroxycarbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (89g) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 57%, nhiệt độ nóng chảy 207-2090C. IR (KBr) cm-1: 3376, 2985, 2883, 1745, 1701, 1582, 1479, 1345, 1287, 1193, 1046, 876. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,38 (0,5H, d, NH); 8,62 (0,5H, d, 55 OH); 5,67 (1H, s); 5,60 (1H, s), 4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,25 (1H, d, J = 5,0 Hz); 4,18 (0,5H, d, J = 6,0 Hz); 4,16 (0,5H, d, J = 6,0 Hz); 3,79 (0,5H, dd, J = 8,0; 1,0 Hz); 3,65 (0,5H, dd, J = 8,0; 1,0 Hz); 3,14-3,06 (1H, m); 2,99-2,94 (1H, m); 2,87-2,85 (1H, m); 2,74-2,70 (1H, m); 2,42-2,15 (4H, m); 2,08-2,01 (1H, m); 1,90-1,68 (3H, m); 1,64 (3H, s); 1,63-1,50 (5H, m); 1,46-1,43 (3H, m); 1,40- 1,33 (5H, m); 1,23 (2H, m); 1,03 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,86 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,64-0,63 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 182,6; 181,7; 150,2; 125,7; 124,8; 109,9; 79,0; 63,2; 55,3; 50,4; 48,9; 47,7; 46,6; 46,5; 42,7; 40,9; 40,6; 38,9; 38,7; 37,7; 37,2; 34,6; 34,5; 34,2; 31,9; 29,8; 29,7; 29,6; 27,5; 27,4; 27,1; 26,2; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,8. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 610,3858 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C38H60NO5: 610,3866 ((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl- 1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 6- (methoxy(methyl)carbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (89h) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 62%, nhiệt độ nóng chảy 217-2190C . IR (KBr) cm-1: 3074, 2963, 2866, 1733, 1711, 1510, 1454, 1384, 1291, 1185, 1020, 881. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,76-5,74 (1H, m); 5,68-5,65 (1H, m); 4,67 (1H, s); 4,57 (1H, s); 3,90-3,83 (1H, m); 3,74 (3H, s, OMe ); 3,40-3,36 (1H, m); 3,16 (3H, s, NMe); 2,95-2,88 (1H, m); 2,81-2,73 (1H, m); 2,42-2,37 (4H, m); 2,04 (1H, s); 1,97-1,94 (1H, m); 1,86-1,77 (2H, m); 1,71-1,64 (5H, m); 1,62- 1,51(4H, m); 1,42-1,34 (3H, m); 1,29-1,24 (6H, m); 1,03-1,01 (3H, m; 0,96 (6H, s); 0,91-0,86 (3H, m); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s); 0,68-0,67 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 174,4; 174,3; 150,2; 125,5; 124,9; 109,7; 78,9; 62,8; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,3; 42,7; 40,8; 39,9; 39,6; 38,7; 37,6; 37,1; 35,8; 35,6; 34,5; 56 29,8; 29,7; 29,6; 27,9; 27,4; 27,1; 27,0; 26,2; 26,1; 25,2; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,7; 14,2. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 638,4221 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C40H64NO5: 638,4279 (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-(hydroxycarbamoyl)-1- isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H- cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (90a) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 59%, nhiệt độ nóng chảy 203-2050C. IR (KBr) cm-1: 3435, 2948, 2856, 1735, 1647,1673, 1381, 1246, 1025, 825. 1H- NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,31 (1H, s, NH ); 8,75 (1H, s, OH ), 4,38 (1H, dd, J = 11,5; 5,0 Hz); 3,17-3,12 (1H, m); 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz); 2,44 (1H, d, J = 13,5 Hz); 2,20-2,05 (2H, m); 1,99 (4H, s); 1,84-1,80 (1H, m); 1,70-1,60 (2H, m); 1,55-1,53 (2H, m); 1,47-1,38 (2H, m); 1,35-1,31 (3H, m); 1,25-1,23 (2H, m); 1,17 (5H, d, J = 6,5 Hz); 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz); 1,06-1,02 (3H, m); 0,98 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,84-0.82 (1H, m); 0,79 (6H, s). 13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 206,5; 171,9; 170,3; 170,0; 145,3; 79,8; 54,5; 51,7; 50,2; 48,1; 44,7; 44,4; 39,0; 37,8; 37,3; 36,6; 34,3; 33,1; 28,7; 27,6; 26,9; 24,6; 23,3; 20,9; 20,8; 20,1; 19,7; 17,6; 16,5; 16,4; 16,3; 15,6. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 528,4064 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C32H50NO5: 528,4089 (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-isopropyl- 3a(methoxy(methyl)carbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H- cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (90b) 57 Tinh thể màu trắng, hiệu suất 60%, nhiệt độ nóng chảy 237-2390C. IR (KBr) cm-1: 2940, 2876,1731, 1698, 1660,1455, 1365, 1246, 1106, 1024, 869. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,48 (1H, dd, J = 11,5; 5,0 Hz); 3,44 (3H, s, Ome ); 3,21-3,18 (1H, m); 3,17 (3H, s, Nme ); 2,63 (2H, dd, J = 12,5; 3,0 Hz); 2,50 (1H, d, J = 19,0 Hz); 2,10-2,01 (6H, m); 1,90-1,87 (1H, m); 1,75-1,72 (1H, m); 1,69-1,64 (2H, m); 1,62-1,59 (2H, m); 1,54-1,52 (1H, m); 1,48-1,45 (1H, m); 1,39-1,33 (3H, m); 1,25-1,23 (6H, m); 1,21-1,16 (2H, m); 1,06-1,05 (1H, m); 1,03 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (5H, s); 0,80 (3H, s). 13C -NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 207,4; 174,7; 174,2; 171,0; 142,8; 80,7; 61,1; 55,4; 53,7; 51,2; 47,0; 46,2; 45,7; 41,5; 38,6; 37,8; 37,1; 36,5; 34,9; 33,9; 29,1; 27,9; 27,3; 25,2; 23,6; 21,4; 21,2; 20,2; 20,0; 18,1; 16,8; 16,7; 16,5; 16,0. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 556,5251 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C34H54NO5: 556,5202 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((6-(hydroxyamino)-6- oxohexyl)carbamoyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H- cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (92a) Tinh thể màu trắng ngà, hiệu suất 53%, nhiệt độ nóng chảy 214-2160C . IR (KBr) cm-1: 3259, 2946, 2872, 1735, 1693, 1685, 1674, 1527, 1456, 1378, 1245, 1106, 1027, 731. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,30 (1H, s, NH ); 8,61 (1H, s, OH ), 7,37 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH ); 4,38 (1H, dd, J = 12,0; 5,0 Hz); 58 3,16 (1H, t, J = 8,5 Hz); 3,09 (1H, t, J = 6,5 Hz); 3,01 (1H, t, J = 7,0 Hz); 2,75 (1H, dd, J = 13,0; 2,5 Hz); 2,44 (1H, d, J = 12,5 Hz); 2,18-2,04 (2H, m); 1,99 (3H, s); 1,92 (3H, t, J = 8,0 Hz); 1,88-1,81 (1H, m); 1,71-1,59 (2H, m); 1,62- 1,52 (3H, m); 1,47 (3H, t, J = 8,0 Hz); 1,40-1,33 (5H, m); 1,29-1,20 (5H, m); 1,17 (4H, d, J = 7,0 Hz); 1,11 (4H, d, J = 7,0 Hz); 1,07-1,02 (3H, m); 0,95 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,79 (6H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 206,9; 173,1; 172,8; 170,1; 168,9; 144,9; 89,1; 79,8; 54,8; 54,5; 52,8; 50,1; 47,9; 44,7; 44.3; 40,8; 38,6; 37,8; 37,3; 36,6; 34,2; 32,1; 28,9; 28,6; 27,6; 26,9; 26,1; 24,9; 24,5; 23,3; 20,9; 20,1; 19,9; 17,6; 16,5; 16,4; 16,2; 15,5. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 641,4489 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C38H61N2O6: 641,4429 (3aR,5aR,5bR,11aR)-1-isopropyl-3a-((6-(methoxy(methyl)amino)-6- oxohexyl)carbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H- cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (92b) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 64%, nhiệt độ nóng chảy 223-2250C. IR (KBr) cm-1: 3327, 2928, 2853, 1721, 1669, 1694, 1628, 1512, 1452, 1378, 1252, 1186, 1086, 894. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,43 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH) ; 4,47 (1H, dd, J = 11,0; 5,5 Hz); 3,67 (3H, s, OMe); 3,48-3,46 (1H, m); 3,34- 3,46 (1H, m); 3,25 (1H, t, J = 7,0 Hz); 3,17 (3H, s, NMe ); 2,71-2,68 (1H, m), 2,67-2,60 (1H, m); 2,41 (2H, t, J = 9,0 Hz); 2,17-2,13 (1H, m); 2,04 (3H, s); 1,95-1,91 (3H, m); 1,82-1,86 (1H, m); 1,73-1,59 (5H, m); 1,53-1,47 (3H, m); 1,39-1,28 (5H, m); 1,25-1,22 (6H, m); 1,13-1,05 (3H, m); 1,02 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,81-0,79 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 207,5; 173,4; 173,0; 171,0; 156,8; 147,6; 89,6; 80,7; 61,2; 59 55,4; 53,6; 51,0; 49,2; 45,4; 45,3; 41,4; 39,4; 38,6; 37,8; 37,1; 34,8; 33,9; 33,0; 29,7; 29,3; 27,4; 26,5; 25,6; 25,3; 24,9; 23,9; 23,6; 21,3; 20,5; 19,9; 18,1; 16,8; 16,7; 16,5; 15,9. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 669,3528 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C40H65N2O6: 669,3538 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N-(6- (hydroxyamino)-6-oxohexyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2- yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (94a) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 61%, nhiệt độ nóng chảy 276-2780C. IR (KBr) cm-1: 3386, 3081, 2940, 2866, 1707, 1636, 1530, 1452, 1375, 1247, 1194, 1043, 847. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,27 (1H, s, NH ); 8,57 (1H, s, OH ); 7,46 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH ); 4,65 (1H, s); 4,17 (1H, d, J = 5,0 Hz); 3,09- 2,91 (3H, m); 2,12 (2H, d, J = 11,0 Hz); 1,92 (2H, t, J = 7,0 Hz); 1,77-1,70 (3H, m); 1,62 (5H, s); 1,57 (1H, t, J = 13,0 Hz); 1,49-1,40 (5H, m); 1,37-1,27 (6H, m); 1,26-1,22 (3H, m); 1,17-1,14 (2H, m); 1,04-1,01 (2H, m); 0,93 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,81 (3H, s); 0,65 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 175,7; 169,5; 151,1; 144,1; 109,6; 89,6; 77,3; 55,4; 55,3; 50,1; 46,6; 42,4; 40,7; 38,9; 38,7; 38,2; 37,2; 37,1; 34,5; 32,7; 30,8; 29,5; 29,3; 28,6; 27,6; 26,5; 25,7; 25,3; 21,0; 19,5; 18,4; 16,4; 16,3; 16,2; 14,8. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 585,4622 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C36H61N2O4: 585,4626 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N-(6- (methoxy(methyl)amino)-6-oxohexyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop- 1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (94b) 60 Tinh thể màu trắng, hiệu suất 65%, nhiệt độ nóng chảy 229-2310C. IR (KBr) cm-1: 3371, 2934, 2864, 1697, 1638, 1530, 1463, 1388, 1247, 1193, 1082, 882. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,72 (1H, t, J = 5,0 Hz); 4,73 (1H, s); 4,58 (1H, s); 3,67 (3H, s, OMe ); 3,29 (1H, t, J = 6,5 Hz); 3,17 (3H, s, NMe ); 3,16- 3,11 (`1H, m); 2,42 (3H, t, J = 8,0 Hz); 1,97-1,91 (3H, m); 1,74-1,72 (2H, m); 1,71 (6H, s); 1,55-1,47 (6H, m); 1,41-1,28 (6H, m); 1,25 (6H, s); 1,14-1,12 (2H, m); 0,96 (6H, s); 0,93 (3H, s); 0,89-0,86 (3H, m); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s); 0,68-0,66 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 177,1; 176,2; 151,0; 109,2; 78,9; 61,1; 55,6; 55,4; 50,7; 50,2; 46,7; 42,5; 40,8; 38,9; 38,8; 38,4; 37,7; 37,2; 34,4; 33,9; 33,8; 30,9; 29,6; 29,5; 29,4; 28,0; 27,4; 26,6; 25,6; 24,9; 24,0; 20,1; 19,5; 18,3; 16,2; 16,1; 15,3; 14,6. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 613,3348 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C38H65N2O4: 613,3339 (1R,3aS,5aR,5bR,7aS,8R,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N- (6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl)-5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2- yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (96a) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 54%, nhiệt độ nóng chảy 205-2070C. IR (KBr) cm-1: 3362, 2976, 2953, 1714, 1687, 1538, 1475, 1321, 1269, 1108, 1089, 765. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,30 (1H, s, NH ); 8,61 (1H, s, OH ); 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH ); 4,64 (1H, s); 4,53 (1H, s); 4,28 (1H, d, J = 6,0 Hz); 3,07-3,00 (3H, m); 2,12 (2H, m); 1,92 (2H, t, J = 7,0 Hz); 1,75-1,70 (3H, m); 1,62 (3H, s); 1,48-1,42 (7H, m); 1,33 (3H, s); 1,23 (3H, s); 1,89 (3H, s); 61 1,16 (3H, s); 1,12-0,98 (2H, m); 0,90 (6H, s); 0,83 (3H, s); 0,79 (3H, d, J = 1,5 Hz); 0,65 (3H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 175,7; 169,5; 151,1; 144,1; 109,6; 89,6; 77,3; 55,4; 55,3; 50,1; 46,6; 42,4; 40,7; 38,9; 38,7; 38,2; 37,2; 37,1; 34,5; 32,7; 30,8; 29,5; 29,3; 28,6; 27,6; 26,5; 25,3; 21,0; 19,5; 18,4; 16,4; 16,3; 16,2; 14,8. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 571,4433 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H59N2O4: 571,4470 (1R,3aS,5aR,5bR,7aS,8R,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N- (6-(methoxy(methyl)amino)-6-oxohexyl)-5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop- 1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (96b) Tinh thể màu trắng, hiệu suất 71%, nhiệt độ nóng chảy 224-2260C. IR (KBr) cm-1:3374, 2933, 2866, 1697, 1637, 1530, 1452, 1375, 1296, 1198, 1040, 882. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,67 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH ); 4,73 (1H, s); 4,58 (1H, s); 3,67 (3H, s, OMe ); 3,29 (1H, t, J = 6,5 Hz); 3,17 (3H, s, NMe ); 3,07-3,02 (1H, m); 2,42 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,96-1,91 (2H, m); 1,78-1,70 (3H, m); 1,68 (6H, s); 1,62-1,47 (9H, m); 1,42-1,28 (6H, m); 1,25 (6H, s); 1,17-1,13 (2H, m); 0,96 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,87 (3H, d, J = 1,5 Hz); 0,77 (3H, s); 0,61-0,65 (1H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 177,1; 176,0; 151,0; 109,2; 76,8; 61,2; 55,6; 51,4; 50,2; 48,6; 46,8; 42,5; 40,4; 38,9; 38,5; 38,4; 38,0; 37,7; 36,5; 33,8; 33,5; 31,7; 30,9; 30,7; 29,7; 29,6; 29,3; 26,7; 25,4; 24,0; 21,3; 20,8; 19,5; 16,2; 15,0; 14,5; 14,0. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 559,3259 [M+H]+, khối lượng tính toán theo lý thuyết C37H63N2O4: 559,3283 2.7. Hoạt tính chống ung thư của các hợp chất lai có chứa nhóm benzamide và hydroxamate Các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide và hydroxamate được thử hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư có 62 nguồn gốc từ Bảo tàng giống chuẩn Hoa kỳ (ATCC) gồm: ung thư biểu mô biểu bì miệng KB (Human epidermic carcinoma; CCL-17TM), ung thư gan Hep G2 (Hepatocellular carcinoma; HB - 8065TM) bằng phương pháp MTT trên mô hình thử độ độc tế bào in vitro được Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ (NCI) xác nhận là phép thử độ độc tế bào chuẩn nhằm sàng lọc, phát hiện các chất có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt tế bào ung

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_tong_hop_cac_hop_chat_lai_cua_mot_so_trit.pdf
Tài liệu liên quan