Luận án Thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế Acetylcholinesterase và Beta-amyloid của một số dẫn chất tương đồng Curcumin và Flavonoid

3,88 (s, 3H); 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,98–2,04 (m, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, MeOD): 191,5; 146,9; 146,1; 145,8; 138,2; 137,6; 133,9; 131,0 (2xC); 129,0; 128,4; 128,2; 125,4; 124,4; 124,1; 123,2; 122,4; 117,7; 117,3; 115,9; 114,6; 57,8; 55,9; 46,2; 45,3 (2xC); 25,4. (E)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2-yl)-3-(4- methoxyphenyl)prop-2-en-1-on (AC3). iệu uất: 41%. Chất lỏng sệt ở nhiệt độ phòng, màu đỏ cam, không tan trong nƣớc, acetonitril, ít tan trong ethanol, cloroform, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. IR (ν cm–1, KBr): 2968; 1655; 1593; 1462; 1254; 1036. MS: m/z [M+H] + (C27H29N2O2S) tính toán 445,1950; đo đƣợc 445,1923. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,68–7,70 (m, 2H); 7,64 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,21–7,24 (m, 2H); 7,13 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,96–6,98 (m, 3H); 4,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3;85 (s, 3H); 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,37 (s, 6H); 2,00–2,06 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): 191,4; 146,7; 146,3; 145,6; 138,9; 133,6; 131,7 (2xC); 129,0; 128,8; 128,4; 128,2; 125,5; 124,3; 124,2; 120,3; 117,4; 117,3; 115,8; 115,5 (2xC); 57,4; 55,9; 45,9; 44,7 (2xC); 24,7. (E)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2-yl)-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-on (AC4). iệu uất: 51%. Chất rắn màu đỏ tƣơi, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, cloroform, tan tốt trong 95 methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 167–168 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2925; 1657; 1582; 1461; 1280; 1124. MS: m/z [M+H] + (C29H33N2O4S) tính toán 505,2161; đo đƣợc 505,2132. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,75 (d, J =15,5 Hz, 1H); 7,74 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 7,15 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,98 (td, J = 1Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,92 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,28 (s, 6H); 1,99–2,04 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): 191,5; 154,9 (2xC); 146,9; 146,4; 145,8; 141,7; 138,7; 133,9; 132,1; 129,0; 128,4; 128,2; 125,4; 124,5; 124,2; 122,3; 117,3; 115,8; 107,4 (2xC); 61,2; 57,7; 56,8 (2xC); 46,1; 45,2 (2xC); 25,2. (E)-3-(4-chlorophenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin- 2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC5). iệu uất: 78%. Chất lỏng sệt ở nhiệt độ phòng, màu đỏ sậm, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. IR (ν cm–1, KBr): 2936; 1657; 1590; 1461; 1089; 744. MS: m/z [M+H] + (C26H26ClN2OS) tính toán 449,1454; đo đƣợc 449,1451; tín hiệu đồng vị 451,0703. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,56–7,63 (m, 4H); 7,44 (s, 1H); 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,91–6,94 (m, 2H); 3,91 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,90–1,93 (m, 2H). 13C- NMR (125 MHz, MeOD): 190,7; 146,7; 145,5; 144,3; 138,3; 137,4; 134,9; 133,7; 131,1 (2xC); 130,2 (2xC); 128,8; 128,3; 128,1; 125,1; 124,3; 124,1; 123,4; 117,2; 115,6; 57,6; 46,1; 45,2 (2xC); 25,2. (Z)-3-(2,4-dichlorophenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H- phenothiazin-2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC6). iệu uất: 62%. Chất lỏng sệt ở nhiệt độ phòng, màu đỏ gạch, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, acetonitril, cloroform, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. IR (ν cm–1, KBr): 2940; 1658; 1584; 1463; 1222. MS: m/z [M+H] + (C26H25Cl2N2OS) tính toán 483,1065; đo đƣợc 483,1054; tín hiệu đồng vị 485,1742. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,97–7,98 (m, 2H); 7,82 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 96 1H); 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,98 (td, J1 = 1,0 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H); 4,0 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,11 (s, 6H); 1,80–1,86 (m, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 188,1; 144,9; 143,9; 137,2; 136,5; 135,6; 135,1; 131,3; 131,0; 129,8; 129,5; 128,0; 127,9; 127,2; 127,1; 125,3; 123,4; 122,8; 122,3; 116,2; 114,3; 56,2; 45,2 (2xC); 44,7; 24,1. (E)-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H- phenothiazin-2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC7). iệu uất: 43%. Bột kết tinh màu đỏ tƣơi, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, acetonitril, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 152–155 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2935; 1660; 1596; 1467; 1062. MS: m/z [M+H] + (C26H25ClFN2OS) tính toán 467,1360; đo đƣợc 467,1368; tín hiệu đồng vị 469,1333. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,81 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,63 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 7,47– 7,54 (m, 3H); 7,37–7,41 (m, 1H); 7,33 (d, J = 7;5 Hz, 1H); 7,23 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H); 7,16 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,97 (td, J1 = 1,0 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 3,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,79–1,84 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 188,4; 161,2 (d, 1 JC-F = 249,4 Hz, C6); 144,8; 143,8; 136,4; 135,0 (d, 3 JC-F = 7,8 Hz, C2); 133,1; 132,1 (d, 3 JC-F = 8,7 Hz, C4); 130,9; 128,8 (d, 3 JC-F = 7,1 Hz, Cb); 128,0; 127,2 (d, 4 JC-F = 3,9 Hz, Ca); 126,3 (d, 4 JC-F = 3,3 Hz, C3); 122,9 (d, 2 JC-F = 13,6 Hz, C1); 122,1; 121,4 ; 121,3; 116,1; 115,5 (d, 2 JC-F = 21,4 Hz, C5); 114,2; 56,2; 45,2 (2xC); 44,7; 24,0. (E)-3-(2-chlorophenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2- yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC8). iệu uất: 81%. Bột kết tinh màu đỏ tƣơi, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, acetonitril, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 224–227 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2957; 1658; 1598; 1468; 1070. MS: m/z [M+H] + (C26H26ClN2OS) tính toán 449,1454; đo đƣợc 449,1475; tín hiệu đồng vị 451,3333. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): 8,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 8,03 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,0 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,52 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,40–7,46 (m, 2H); 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 97 1H); 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,81 (s, 6H); 2,22–2,25 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): 190,9; 146,8; 145,5; 141,3; 138,5; 136,5; 134,6; 134,2; 132,8; 131,2; 129,3; 129,2; 128,7; 128,6; 128,5; 125,9; 125,4; 124,9; 124,6; 117,5; 115,9; 56,9; 45,2; 43,8 (2xC); 23,4. (E)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro phenyl)prop-2-en-1-on (AC9). iệu uất: 57%. Bột kết tinh màu đỏ tƣơi, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, diclomethan, cloroform, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 138–140 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2931; 1656; 1593; 1463; 1061. MS: m/z [M+H] + (C26H26FN2OS) tính toán 433,1750; đo đƣợc 433,1754. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,77–7,80 (m, 2H); 7,75 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,02–7,06 (m, 1H); 6,96–6,99 (m, 1H); 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,02–2,06 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): 191,1; 165,6 (d, 1 JC-F = 246,1 Hz, C4); 146,8; 145,6; 144,8; 138,6; 134,0; 132,7 (d, 4 JC-F = 2,9 Hz, C1); 132,0 (d, 3 JC-F = 9,2 Hz, C2&4); 129,0; 128,4; 128,2; 125,5; 124,4; 124,2; 122,7; 116,9; 115,8; 115,3 (d, 2 JC-F = 22,3 Hz, C3&5); 56,4; 45,8; 44,7 (2xC); 24,7. (E)-3-(3-bromophenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin- 2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC10). iệu uất: 51%. Bột màu đỏ gạch, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, cloroform, acetonitril, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 178–180 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2932; 1659; 1598; 1462; 1059. MS: m/z [M+H] + (C26H26BrN2OS) tính toán 493,0949; đo đƣợc 493,0949. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,94 (s, 1H); 7,67–7,73 (m, 4H); 7,57–7,58 (m, 1H); 7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,33–7,36 (m, 1H); 7,21–7,26 (m, 2H); 7,12 (dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2;22 (s, 6H); 1,97–2,03 (m, 2H). 13C- NMR (125 MHz, MeOD): 190,9; 146,9; 145,7; 144,1; 138,6; 138,3; 134,3; 134,0; 132,2; 131,7; 129,0; 128,6; 128,4; 128,2; 125,3; 124,5; 124,4; 124,1; 124,0; 117,3; 115,8; 57,8; 46,2; 45,3 (2xC); 25,4. 98 (E)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-phenothiazin-2-yl)-3-(2-trifluoro methyl)phenyl)prop-2-en-1-on (AC11). iệu uất: 58%. Chất lỏng sệt ở nhiệt độ phòng, màu vàng cam, không tan trong nƣớc, ít tan trong ethanol, diclomethan, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. IR (ν cm–1, KBr): 2942; 1662; 1592; 1463; 1123. MS: m/z [M+H] + (C27H26F3N2OS) tính toán 483,1718; đo đƣợc 483,1721. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 8,13 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 8,07–8,11 (m, 1H); 7,76–7,78 (m, 1H); 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,65–7,71 (m, 1H); 7,57–7,60 (m, 1H); 7,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,20–7,25 (m, 2H); 7,10–7,12 (m, 1H); 7,01 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 6,94–6,98 (m, 1H); 3,97–4,02 (m, 2H); 2,49–2,53 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 1,94–1,98 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): 190,5; 146,9; 145,6; 140,5; 138,1; 134,9; 134,2; 133,7; 131,2; 129,9; 129,5; 129,0; 128,4; 128,2; 127,1; 127,0; 126,7; 125,2; 124,4; 124,1; 117,3; 115,8; 57,7; 46,2; 45,3 (2xC); 25,3. (E)-3-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-pheno thiazin-2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC12). iệu uất: 39%. Chất lỏng sệt ở nhiệt độ phòng, màu nâu đỏ, không tan trong nƣớc, n-hexan, ít tan trong ethanol, acetonitril, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. IR (ν cm–1, KBr): 2936; 1647; 1572; 1459; 1168. MS: m/z [M+H] + (C28H32N3OS) tính toán 458,2266; đo đƣợc 458,2298. 1 H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,57–7,61 (m, 3H); 7,51 (s, 1H); 7,43 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,01 (s, 6H); 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 6H); 1,94–1,98 (m, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, MeOD): 191,5; 153,9 (2xC); 147,8; 146,7; 145,8; 139,4; 132,9; 131,9 (2xC); 128,9; 128,4; 128,1; 125,4; 124,1; 123,7; 117,3; 117,0; 115,8; 113,0 (2xC); 57,7; 46,1; 45,3 (2xC); 40,2 (2xC); 25,3. (E)-3-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(10-(3-(dimethylamino)propyl)-10H-pheno thiazin-2-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on (AC13). iệu uất: 40%. Chất rắn màu vàng cam, không tan trong nƣớc, ít tan trong ethanol, acetonitril, diclomethan, tan tốt trong methanol, ethylacetat, DMSO. T o nc: 183–185 o C. IR (ν cm–1, KBr): 2936; 1655; 1592; 1459; 1247; 1060. MS: m/z [M+H] + (C33H33N2O2S) tính toán 521,2263; đo đƣợc 521,2243. 1H-NMR (500 MHz, MeOD+DMSO-d6): 7,80 (d, J = 15,5 Hz, 99 1H); 7,78–7,80 (m, 2H); 7,74 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,43–7,46 (m, 2H); 7,37–7,40 (m, 1H); 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,12–7,14 (m, 2H); 7;10 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7;00 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 5,22 (s, 2H); 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,98–2,05 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD+DMSO-d6): 190,8; 162,4; 146,8; 145,9; 145,8; 138,9; 138,3; 133,1 (3xC); 131,9 (2xC); 129,2; 129,1; 128,8 (3xC); 128,4; 128,2; 125,1; 124,3; 124,2; 120,7; 117,4; 116,6 (2xC); 115,9; 71,1; 57,8; 46,2; 45,6 (2xC); 25,5. Kết quả đo phổ của các dẫn chất phenothiazin chalcon đƣợc trình bày cụ thể ở Phụ lục 5 3.2.2. Tổng hợp các dẫn chất flavon Các dẫn chất của baicalein đƣợc tổng hợp từ nguyên liệu baicalein, còn diosmetin đƣợc tổng hợp từ diosmin để làm nguyên liệu cho tổng hợp các dẫn xuất tƣơng ứng. Kết quả về hiệu suất tổng hợp, tính chất vật lý và phổ của các dẫn chất flavon tổng hợp đƣợc nhƣ sau: 5-Hydroxy-6,7-dimethoxyflavon (B2). Hiệu suất: 65%. Bột màu vàng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan tốt trong aceton, diclomethan, DMSO. T o nc: 160–161 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3453; 3064; 2941; 1662; 1616; 1456; 1128. MS: m/z [M+H] + (C17H15O5) tính toán 299,0919; đo đƣợc 299,0917. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,76 (s, 1H); 8,09 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 2H); 7,57– 7,63 (m, 3H); 7,02 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,75 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 182,3; 163,4; 158,8; 152,7; 151,0; 132,1; 132,0; 130,6; 129,1 (2xC); 126,3 (2xC); 105,3; 104,9; 91,7; 60,0; 56,4. 6,7-Diethoxy-5-hydroxyflavon (B3). iệu uất: 50%. Bột màu vàng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan tốt trong aceton, diclomethan, DMSO. Tonc: 140–141 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3447; 3071; 2982; 1661; 1614; 1454; 1125. MS: m/z [M+H] + (C19H19O5) tính toán 327,1232; đo đƣợc 327,1230. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,72 (s, 1H); 8,09 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 2H); 7,56–7,64 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 100 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 182,3; 163,3; 158,3; 152,6; 152,2; 132,0; 130,9; 130,6; 129,0 (2xC); 126,3 (2xC); 105,2; 104,9; 92,1; 67,8; 64,6; 15,3; 14,3. 6,7-Diallyloxy-5-hydroxyflavon (B4). iệu uất: 69%. Bột màu vàng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan tốt trong aceton, diclomethan, DMSO. Tonc: 132– 133 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3449; 3071; 2922; 1661; 1612; 1456; 1132. MS: m/z [M+H]+ (C21H19O5) tính toán 351,1233; đo đƣợc 351,1224. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,79 (s, 1H); 8,09 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 2H); 7,57–7,63 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,01–6,13 (m, 2H); 5,48 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,5 Hz, 1H); 5,33 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1H); 5,33 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H); 5,18 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H); 4,75 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 182,3; 163,4; 157,8; 152,6; 152,3; 134,4; 132,7; 132,0; 130,6; 130,5; 129,1 (2xC); 126,3 (2xC); 117,8; 117,5; 105,3; 104,9; 92,5; 73,0; 69,2. 5,6,7-Triallyloxyflavon (B5). iệu uất: 48%. Bột màu trắng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan tốt trong aceton, diclomethan, DMSO. Tonc: 117–118 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3053; 2978; 1638; 1603; 1453; 1117. MS: m/z [M+H]+ (C24H23O5) tính toán 391,1546; đo đƣợc 391,1549. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,05 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 2H); 7,55–7,59 (m, 3H); 7,23 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,02–6,17 (m, 3H); 5,49 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1H); 5,37 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1H); 5,36 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1H); 5,34 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H); 5,20 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,5 Hz, 2H); 4,76 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 175,7; 160,1; 156,4; 153,8; 150,4; 138,8; 134,6; 134,2; 132,6; 131,4; 130,9; 129,0 (2xC); 125,9 (2xC); 117,8; 117,4; 117,2; 112,4; 107,5; 98,2; 75,0; 73,8; 69,2. 5,6,7-Tribenzyloxyflavon (B6). iệu uất: 79%. Bột màu trắng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan tốt trong aceton, diclomethan, DMSO. Tonc: 126–127 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3032; 2940; 1643; 1601; 1450; 1117. MS: m/z [M+H] + (C36H29O5) tính toán 541,2015; đo đƣợc 541,2011. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,08 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 2H); 7,45–7,61 (m, 8H); 7,43 (s, 1H); 7,26–7,41 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,97 (s, 2H). 13C-NMR 101 (125 MHz, DMSO-d6): 175,8; 160,2; 156,7; 154,0; 150,6; 139,2; 137,3; 137,1; 135,9; 131,5; 130,9; 129,0 (2xC); 128,5 (6xC); 128,2; 128,0 (2xC); 127,9 (4xC); 127,8 (2xC); 126,0 (2xC); 112,6; 107,6; 98,6; 75,6; 74,9; 70,6. 5,6,7-Triacetoxyflavon (B7). iệu uất: 58%. Bột kết tinh màu trắng, tinh thể hình kim, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. T o nc: 196–197 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3065; 2936; 1784; 1645; 1452; 1175. MS: m/z [M+H] + (C21H17O8) tính toán 397,0923; đo đƣợc 397,0916. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,08 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,57–7,62 (m, 3H); 6,94 (s, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,3 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 175,3; 167,8; 167,5; 167,4; 162,0; 153,6; 146,7; 141,2; 132,6; 132,0; 130,4; 129,1 (2xC); 126,4 (2xC); 115,1; 111,1; 107,5; 20,4; 20,3; 19,7. 5,6,7-Tripropionoxyflavon (B8). iệu uất: 75%. Tinh thể hình kim, màu trắng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. T o nc: 167–168 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3063; 2984; 2943; 1782; 1643; 1454; 1111. MS: m/z [M+H] + (C24H23O8) tính toán 439,1393; đo đƣợc 439,1384. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,08 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,57–7,62 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 175,3; 171,0; 170,8; 170,7; 162,0; 153,6; 146,8; 141,2; 132,5; 132,0; 130,4; 129,1 (2xC); 126,3 (2xC); 115,1; 111,0; 107,5; 26,7; 26,6; 26,2; 9,0; 8,7; 8,6. 5,7,3’-Trihydroxy-4’-methoxyflavon (D1). iệu uất: 85%. Bột màu vàng nhạt, không tan trong nƣớc, tan nhiều trong aceton, methanol, DMSO. Tonc: 277– 278 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3387; 3089; 2940; 2844; 1652; 1610; 1507; 1166. MS: m/z [M+H] + (C16H13O6) tính toán 301,0712; đo đƣợc 301,0709. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 1H); 10,82 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 7,52 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO- d6): 181,6; 164,1; 163,5; 161,4; 157,3; 151,1; 146,7; 123,0; 118,6; 112,9; 112,1; 103,7; 103,5; 98,8; 93,8; 55,7. 102 5-Hydroxy-3’,4’,7-trimethoxyflavon (D2). iệu uất: 56%. Bột màu vàng nhạt, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. T o nc: 200–201 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3444; 3001; 2951; 2835; 1662; 1589; 1502; 1168. MS: m/z [M+H] + (C18H17O6) tính toán 329,1025; đo đƣợc 329,1015. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 1H); 7,72 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,86 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 182,0; 165,2; 163,6; 161,1; 157,3; 152,2; 149,0; 122,7; 120,1; 111,7; 109,5; 104,7; 104,0; 98,0; 92,7; 56,0; 55,9; 55,7. 3’,7-Diethoxy-5-hydroxy-4’-methoxyflavon (D3). iệu uất: 57%. Bột màu vàng tƣơi, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. T o nc: 173–174 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3452; 3057; 2920; 2835; 1654; 1622; 1510; 1168. MS: m/z [M+H] + (C20H21O6) tính toán 357,1338; đo đƣợc 357,1327. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,90 (s, 1H); 7,70 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 181,9; 164,4; 163,6; 161,1; 157,3; 152,4; 148,2; 122,7; 120,1; 111,8; 110,5; 104,6; 103,9; 98,3; 93,1; 64,2; 64,1; 55,7; 14,6; 14,3. 3’,7-Diallyloxy-5-hydroxy-4’-methoxyflavon (D4). iệu uất: 81%. Bột màu vàng nhạt, không tan trong nƣớc, tan nhiều trong aceton, methanol, DMSO. Tonc: 126–127 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3446; 3082; 2931; 2841; 1662; 1608; 1498; 1168. MS: m/z [M+H] + (C22H21O6) tính toán 381,1338; đo đƣợc 381,1333. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,90 (s, 1H); 7,71 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,04–6,11 (m, 2H); 5,45 (dd, J1 = 17,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 5,44 (dd, J1 = 17,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 5,31 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 5,29 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 4,69–4,71 (m, 4H); 3,87 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 181,9; 164,0; 163,5; 161,2; 157,2; 152,5; 147,8; 133,6; 132,8; 122,7; 120,4; 118,1; 117,9; 112,0; 111,1; 104,8; 104,0; 98,4; 93,4; 69,2; 68,9; 55,8. 103 3’,4’,5,7-Tetramethoxyflavon (D5). iệu uất: 42%. Bột màu trắng, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. Tonc: 196–197 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3001; 2938; 2841; 1605; 1514; 1018. MS: m/z [M+H]+ (C19H19O6) tính toán 343,1182; đo đƣợc 343,1179. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,61 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,82 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 175,6; 163,5; 160,1; 159,5; 159,0; 151,5; 148,9; 123,0; 119,2; 111,5; 109,0; 108,2; 106,9; 96,0; 93,3; 55,9; 55,8; 55,7; 55,6. 3’,5,7-Triethoxy-4’-methoxyflavon (D6). iệu uất: 35%. Bột màu trắng ngà, không tan trong nƣớc, tan trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. Tonc: 167–168 °C. IR (ν cm–1, KBr): 3082; 2977; 2929; 1601; 1514; 1115. MS: m/z [M+H] + (C22H25O6) tính toán 385,1651; đo đƣợc 385,1645. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,62 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 9H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 175,5; 162,6; 159,4; 159,3; 159,0; 151,6; 148,1; 123,1; 119,1; 111,6; 109,9; 108,3; 106,9; 97,1; 93,6; 64,2; 64,0; 63,9; 55,5; 14,6; 14,3 (2xC). 3’,7-Dibenzoyloxy-5-hydroxy-4’-methoxyflavon (D7). iệu uất: 68%. Bột màu vàng, không tan trong nƣớc, tan ít trong methanol, tan nhiều trong aceton, DMSO. T o nc: 227–228 °C. IR (ν cm –1 , KBr): 3066; 1742; 1608; 1503; 1250; 1054. MS: m/z [M+H] + (C30H21O8) tính toán 509,1236; đo đƣợc 509,1226. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 1H); 8,11–8,16 (m, 6H); 7,76–7,79 (m, 2H); 7,61–7,64 (m, 4H); 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 182,4; 163,8; 163,7; 163,2; 160,7; 156,1; 155,8; 154,3; 139,6; 134,3; 134,2; 129,9 (2xC); 129,8 (2xC); 129,0 (2xC); 128,9 (2xC); 128,4; 128,3; 126,2; 122,7; 121,5; 113,3; 108,2; 105,3; 104,6; 101,7; 56,3. Kết quả đo phổ của các dẫn chất flavon đƣợc trình bày cụ thể ở Phụ lục 6. 3.3. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế AChE và BACE-1 của các dẫn chất tổng hợp đƣợc và các chất đối chiếu đƣợc trình bày ở các Hình 3.17, Hình 3.18, và Bảng 3.23. 104 Hình 3.17. Kết quả IC50 của các dẫn chất tổng hợp trong nghiên cứu đối với AChE và BACE-1. *Galantamin và Quercetin tƣơng ứng là các chất đối chiếu trong thử nghiệm đánh giá hoạt tính ức chế AChE và BACE-1. 33,88 30,90 11,48 3,63 60,26 19,95 40,74 15,85 25,12 24,55 186,21 1,10 11,75 37,15 25,51 30,01 51,81 191,47 80,32 51,29 66,24 147,91 87,10 128,82 151,36 73,82 75,91 340,09 1,26 6,34 3,00 4,48 0,16 1,24 0,50 0,45 2,97 3,72 1,99 0,40 0,35 3,03 69,18 43,65 3,98 70,79 16,98 12,59 31,62 22,39 43,65 2,14 3,16 3,60 1,66 1,58 2,86 9,55 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 350,00 400,00 AC1 AC2 AC3 AC4 AC5 AC6 AC7 AC8 AC9 AC10 AC11 AC12 AC13 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 Galantamin* Quercetin* BACE-1 AChE IC50 (M) 105 Hình 3.18. Kết quả pIC50 của các dẫn chất tổng hợp trong nghiên cứu đối với AChE và BACE-1. *Galantamin và Quercetin tƣơng ứng là các chất đối chiếu trong thử nghiệm đánh giá hoạt tính ức chế AChE và BACE-1. 4,47 4,51 4,94 5,44 4,22 4,70 4,39 4,80 4,60 4,61 3,73 5,96 4,93 4,43 4,59 4,52 4,29 3,72 4,10 4,29 4,18 3,83 4,06 3,89 3,82 4,13 4,12 3,47 5,90 5,20 5,52 5,35 6,81 5,91 6,30 6,35 5,53 5,43 5,70 6,40 6,46 5,50 4,16 4,36 5,40 4,