Luận án Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

=14) (%) Meropenem (N=54), n (%) Tổng, (N=68) (%) 0,25gq12h 180’ 2 (14,3) 0 (0,0) 2 (2,9) 0,25gq6h 60’ 2 (14,3) 0 (0,0) 2 (2,9) 0,25gq24h 180’ 1 (7,1) 1 (1,8) 2 (2,9) 0,5gq12h 60’ 1 (7,1) 0 (0,0) 1 (1,4) 1gq12h 200’ 0 (0,0) 1 (1,8) 1 (1,4) 1,5gq12h 180’ 0 (0,0) 1 (1,8) 1 (1,4) Tổng số 6 (42,8) 3 (5,5) 9 (13,2) 114 Các chế độ liều trong các trường hợp không đồng thuận là các chế độ liều thấp, hoặc thời gian truyền không phù với Hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt. Khi không đồng thuận với OF, dược sĩ đã trao đổi trực tiếp với bác sĩ kê đơn, nếu bác sĩ vẫn quyết định thực hiện y lệnh dược sĩ ghi rõ ý kiến tư vấn vào OF và ký duyệt để đảm bảo đáp ứng đủ thuốc cho người bệnh. 3.3.2.2. Một số tác động ban đầu của các can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc imipenem và meropenem trên phần mềm kê đơn + Đặc điểm tiêu thụ thuốc giai đoạn có can thiệp dược lâm sàng Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem của toàn viện 8 tháng đầu năm 2022 so với giai đoạn 2019 - 2021 thông qua số liều DDD/1000 ngày nằm viện được biểu diễn trong hình 3.25. Hình 3.25. Đặc điểm tiêu thụ imipenem và meropenem trước và sau can thiệp dược lâm sàng Chỉ số tiêu thụ DDD/1000 ngày điều trị có xu hướng tăng từ năm 2019 đến năm 2021. Sử dụng kiểm định Mann-Kendall, xu hướng tăng DDD trong giai đoạn 2019-2021 có ý nghĩa thống kê với tau=0.506 và p=0.000015736<0,05. Trong giai đoạn từ tháng 1/2022 đến tháng 6/2022 xu hướng tiêu thụ kháng sinh khác biệt không có ý nghĩa thống kê với tau = -0.467, p=0.25966>0,05. Chỉ số tiêu thụ DDD/1000 ngày điều trị trung bình của giai đoạn tháng 7-8 năm 2022 là 3.020739, thấp hơn so với 2 giai đoạn trước. 115 Như vậy xu hướng tiêu thụ imipenem và meropenem tăng trong giai đoạn 2019-2021 khi chưa có can thiệp. Đến giai đoạn 6 tháng đầu năm 2022, khi nhóm nghiên cứu bắt đầu triển khai lấy ý kiến đồng thuận trên toàn viện để chuẩn bị áp dụng hệ thống phê duyệt tiền kê đơn carbapenem và triển khai can thiệp dược lâm sàng, tình hình tiêu thụ thuốc đã có xu hướng chậm lại, gần như không có thay đổi và trong giai đoạn can thiệp xu hướng tiêu thụ imipenem và meropenem đã giảm. + Đặc điểm về chỉ định Đặc điểm về chỉ định sử dụng imipenem và meropenem giai đoạn can thiệp được trình bảy ở bảng 3.33 Bảng 3.33. Đặc điểm chỉ định theo kinh nghiệm sau can thiệp Đặc điểm Trước can thiệp Sau can thiệp Phác đồ điều trị ban đầu (n=210) Phác đồ điều trị thay thế (n=256) Phác đồ điều trị ban đầu (n=29) Phác đồ điều trị thay thế (n=39) Chỉ định theo kinh nghiệm phù hợp 137 (65,2%) 228 (89,1) 29 (100%) 39 (100%) Toàn bộ 68 bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem khi có can thiệp dược lâm sàng đều tuân thủ theo hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt. Như vậy sau khi có can thiệp dược lâm sàng, tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm phù hợp đã tăng rõ ràng từ 65,2% phù hợp trong phác đồ điều trị ban đầu, 89,2% trong phác đồ điều trị thay thế lên 100% chỉ định phù hợp với Hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt. + Đặc điểm về liều dùng Đặc điểm về liều dùng imipenem và meropenem giai đoạn can thiệp được trình bảy ở bảng 3.34 Bảng 3.34. Đặc điểm liều dùng imipenem và meropenem sau can thiệp Đặc điểm Trước can thiệp Sau can thiệp Nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều (n=245) Nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều (n=245) Nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều (n=4) Nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều (n=55) Liều dùng phù hợp 186 (75,9%) 98 (40%) 4 (100%) 55 (100%) Trong giai đoạn can thiệp dược lâm sàng, toàn bộ bệnh nhân đều được bác sĩ chỉ định liều dùng phù hợp với Hướng dẫn sử dụng thuốc, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận. So với trước can thiệp chỉ có 75,9% bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều được chỉ định liều dùng phù hợp và chỉ có 40% số bệnh nhân có liều dùng được hiệu chỉnh theo chức năng thận cho thấy can thiệp dược lâm sàng đã làm tăng rõ rệt tỷ lệ liều dùng carbapenem phù hợp tại bệnh viện. 116 + Đặc điểm thời gian sử dụng kháng sinh Đặc điểm về thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem giai đoạn can thiệp được trình bảy ở bảng 3.35 Bảng 3.35. Thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem sau can thiệp Đặc điểm Trước can thiệp (n=520) Sau can thiệp (n=68) Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày)* 11 (7-15) 7,5 (3 – 13) Thời gian sử dụng carbapenem (ngày)* 7 (4-11) 5 (2 - 9,5) *biểu diễn dạng trung vị (khoảng tứ phân vị 25% - 75%). Thời gian sử dụng kháng sinh nói chung và kháng sinh carbapenem trung bình đã giảm từ 7 ngày xuống còn 5 ngày sau can thiệp so với trước can thiệp. + Phản hồi của bác sĩ lâm sàng Trong giai đoạn triển khai hệ thống phê duyệt OF carbapenem trên phần mềm, có tổng số 68 OF được khởi tạo bởi 13 bác sĩ thuộc cả hệ ICU và hệ Nội, chi tiết theo khoa phòng được thể hiện ở bảng 3.36 Bảng 3.36. Số lượng bác sĩ kê đơn imipenem và meropenem theo OF Khoa lâm sàng Số lượng OF Số bác sĩ kê đơn ICU 63 9 Nội 5 4 Tổng số 68 13 Các bác sĩ kê đơn và sử dụng hệ thống OF chủ yếu thuộc các khoa Cấp cứu, khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, khoa Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc). Đây đều là các khoa có bệnh nhân với tình trạng bệnh lý rất nặng, diễn biến nhanh, đa bệnh lý nên cần phê duyệt thuốc kịp thời để phục vụ công tác chuyên môn và điều trị cho người bệnh. Trong quá trình thực hiện ghi nhận một số góp ý sau từ bác sĩ lâm sàng: - Về hướng dẫn sử dụng carbapenem: Nhóm nghiên cứu không ghi nhận thêm góp ý nào trong quá trình triển khai. - Về quy trình phê duyệt sử dụng carbapenem theo yêu cầu: Nhóm nghiên cứu ghi nhận có 02 góp ý đề xuất bổ sung thêm tính năng để hoàn thiện hệ thống kê đơn: + Bổ sung thêm phần mềm tính độ thanh thải creatinin để bác sĩ thuận tiện trong tính toán. + Bổ sung thêm tính năng chat trực tiếp với dược sĩ trên phần mềm để có thể trao đổi, thống nhất nhanh chóng khi hoàn thiện OF. 117 Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 4.1.1. Bàn luận về mô hình dược động học quần thể của imipenem và meropenem sử dụng trong phân tích PK/PD 4.1.1.1. Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem Mô hình được xây dựng dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc trong máu trên 24 bệnh nhân được chỉ định imipenem tại khoa Hồi sức tích cực và khoa Nội tổng hợp. Chương trình lấy mẫu bao gồm 06 mẫu để hướng tới xây dựng mô hình dược động học 2 ngăn; trong chương trình các thời điểm lấy mẫu đã được tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM trước đó. Dựa trên phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính, chúng tôi đã xây dựng được mô hình dược động học cuối cùng là mô hình hai ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một với bốn thông số dược động học cơ bản là Cl, Vc, Q, Vp. Mô hình hai ngăn cũng phù hợp với dữ liệu trong các nghiên cứu dược động học truyền thống trên người khỏe mạnh [60], [96] cũng như các nghiên cứu dược động học quần thể như nghiên cứu của Suchankova (2017) trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng [164]; nghiên cứu của Couffignal (2014) trên bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy [53]; nghiên cứu của Sakka (2007) trên bệnh nhân viêm phổi nặng [151]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) tại bệnh viện Bạch Mai sử dụng mô hình 1 ngăn đối với imipenem dựa trên bộ dữ liệu được thu thập với 02 mẫu máu/01 bệnh nhân [123]. Từ mô hình dược động học cơ bản, nhóm nghiên cứu đã tiếp tục phân tích 08 yếu tố dự đoán nhằm giải thích dao động về dược động học giữa các cá thể trong quần thể nghiên cứu từ đó xây dựng được mô hình có tính dự đoán tốt. Các yếu tố được lựa chọn căn cứ vào các nghiên cứu đi trước đã phân tích và/hoặc chỉ ra các yếu tố ảnh hưởng này giải thích được dao động về dược động học của imipenem giữa các cá thể. Bên cạnh đó, đây cũng là các yếu tố mà y văn chỉ ra có thể làm thay đổi dược động học của kháng sinh β - lactam trên bệnh nhân nặng [32], [135]. Do imipenem thải trừ đáng kể qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính, nghiên cứu đưa 1 yếu tố dự đoán chức năng thận vào mô hình là 1 trong 3 thông số: nồng độ creatinin huyết thanh, Clcr tính theo công thức CG, Clcr tính theo MDRD6. Nghiên cứu của 118 chúng tôi cũng đã chỉ ra Clcr tính theo CG là thông số phản ánh chức năng thận tốt nhất để đưa vào mô hình. Mô hình được động học cuối cùng có yếu tố Clcr tính theo CG giải thích được sự dao động về Cl giữa các cá thể bệnh nhân. Các bàn luận chi tiết về các thông số dược động học thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải imipenem (Cl) như sau:  Về thể tích phân bố imipenem Thể tích phân bố ngăn trung tâm Vc, ngăn ngoại vi Vp và thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng Vss xác định được là: 11,1 L; 8,82 L; 19,92 L. Các kết quả này phù hợp với thông số xác định trên người khỏe mạnh (từ 16 đến 22 L), nghiên cứu của Jaruratanasirikul (2015) trên bệnh nhân viêm phổi có liên quan thở máy (20,78 L) [79], Suchankova (2017) trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện (18,39 L) [164]. Kết quả này cũng gợi ý chưa ghi nhận sự tăng thể tích phân bố ở quần thể bệnh nhân của chúng tôi. Nghiên cứu khác trên bệnh nhân viêm phổi nặng (12,2 L) và nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (15,1 L) có kết quả thể tích phân bố thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi [123], [151].  Về độ thanh thải imipenem Trong mô hình dược động học cuối cùng, giá trị độ thanh thải imipenem quần thể được ước tính là 7,67 L/h với Clcr là yếu tố ảnh hưởng duy nhất được đưa vào mô hình cuối cùng để giải thích sự khác biệt về Cl giữa các cá thể. Phương trình tương quan giữa Cl và CLcr như sau: Cl (L/h) = 4,79 x e0,00642 x Clcr (L/h). Nhìn chung, độ thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với giá trị trên người khỏe mạnh (khoảng từ 10,5 - 12,6 L/h) [60], [61], [126]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai có kết quả tương tự (Cl=7,88 L/h) [123]. Một số nghiên cứu dược động học quần thể trên thế giới cũng đã chỉ ra xu hướng giảm độ thanh thải tương tự: nghiên cứu của Chen và cộng sự (2020) trên bệnh nhân nặng (Cl = 8,88 L/h); nghiên cứu của Li và cộng sự (2020) trên bệnh nhân nặng đang điều trị thay thế thận liên tục (Cl = 8,825 L/h) [47], [102]. Kết quả độ thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu dược động học quần thể imipenem khác: bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng (Cl =13,83 L/h) [164]; bệnh nhân viêm phổi liên khoa thở máy 119 tại khoa ICU (Cl=20,87 L/h) [80]; bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy (Cl =13,2 L/h) [53]; bệnh nhân viêm phổi nặng (Cl = 12.3 L/h) [151]. Nguyên nhân dẫn đến giảm thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do đặc điểm nhiều bệnh nhân cao tuổi có kèm suy giảm chức năng thận do tuổi già, mẫu nghiên cứu có 2 bệnh nhân với Clcr rất thấp (9 ml/phút và 18 ml/phút), trung bình Clcr (68,3 ml/phút) nhìn chung thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó: nghiên cứu của Couffignal (trung bình 84,6 ml/phút); nghiên cứu của Sakka (122±33 ml/phút); nghiên cứu của Suchankova (93,2±69,1 ml/phút) [53], [151], [164]. Trong mô hình dược động học quần thể cuối cùng, có một yếu tố dự đoán có ý nghĩa với độ thanh thải imipenem là Clcr tính theo công thức CG. Yếu tố dự đoán này cũng đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu công bố trước đây [47], [53], [102], [123], [190]. Ngoài ra, một số nghiên cứu chỉ ra thêm yếu tố dự đoán cho Cl như lượng dịch lọc ở bệnh nhân điều trị thay thế thận liên tục [102], cân nặng [47], điều trị ECMO [47], tuổi [151], diện tích bề mặt cơ thể [151]. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi không tìm ra thêm yếu tố dự đoán nào có ý nghĩa cho thanh thải imipenem. Từ kết quả thông số imipenem trên từng cá thể ước tính từ mô hình xây dựng, thiết lập phương trình mối liên quan giữa thông số này và Clcr như sau: Cl (L/h) = 0,7801 x Clcr (L/h) + 4,9674 (thể hiện ở Hình 4.1) Hình 4.1 cho kết quả R2= 0,3331, kết quả này chỉ ra rằng khoảng 33,3% dao động độ thanh thải imipenem được giải thích bởi Clcr tính theo CG. Ở góc độ lý thuyết, con đường thải trừ của imipenem chủ yếu là bài tiết qua nước tiểu thông qua cả hai cơ chế là lọc qua cầu thận và bài tiết ở ống thận. Tỷ lệ imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi là 5-45% và tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin. Hệ số chặn của phương trình hồi quy tuyến tính là 4,9674 L/h gợi ý rằng đây chính là phần thanh thải của imipenem không theo cơ chế lọc cầu thận; có thể liên quan đến bài tiết ở ống thận hoặc các cơ chế khác. 120 Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải imipenem 4.1.1.2. Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem được xây dựng trên nhóm bệnh nhân tương tự imipenem là các bệnh nhân đang điều trị tại khoa Hồi sức tích cực và Nội tổng hợp tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Mô hình được lựa chọn là mô hình hai ngăn truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một, các thông số tuân theo phân bố log - chuẩn, biểu thức sai số kết hợp cộng tỷ lệ. Mô hình cuối cùng có hai yếu tố Clcr và dùng thuốc vận mạch giải thích sự biến đổi giữa các cá thể của độ thanh thải meropenem (Cl); không có bất kỳ yếu tố nào giải thích sự biến đổi của Q, Vc và Vp. Clcr cũng là một yếu tố dự đoán quan trọng của độ thanh thải meropenem được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu dược động học quần thể trước đó [20], [49], [59], [75], [86], [95], [129]. Thuốc vận mạch là thuốc có vai trò quan trọng trong lâm sàng do tác động lên một số thụ thể và hệ thống dẫn truyền thần kinh của cơ thể, thường được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý phức tạp [28], [135]. Liệu pháp dùng thuốc vận mạch có thể dẫn đến thay đổi dược động học của thuốc do thay đổi phân bố và thải trừ thuốc [172], [174]. Việc dùng thuốc vận mạch được xác định là có ảnh hưởng đến thanh thải meropenem trong nghiên cứu của chúng tôi, trong đó bệnh nhân có dùng thuốc vận mạch có độ thanh thải meropenem thấp hơn những bệnh nhân không dùng thuốc vận mạch. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào trước đây chỉ ra kết quả tương tự với yếu tố dự đoán này; mối liên quan giữa việc dùng vận mạch và Cl của meropenem cũng chưa được giải thích một cách y = 0,7801x + 4,9674 R² = 0,3331 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 2 4 6 8 10 Đ ộ th an h th ải im ip en em (L /h ) Độ thanh thải creatinine tính theo CG (L/h) 121 thuyết phục và toàn diện xét từ góc độ sinh lý bệnh và đặc điểm của meropenem. Dó đó cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo để làm sáng tỏ vấn đề này. 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh Trong nghiên cứu đã thu thập và phân tích các mẫu bệnh phẩm của các bệnh nhân viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết có sự xuất hiện của ít nhất 1 trong 4 chủng vi khuẩn: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli. 4 chủng vi khuẩn này cũng là những chủng vi khuẩn nằm trong phổ tác dụng của meropenem và imipenem [197], [198], [201], [202]. Ngoài ra, 4 chủng vi khuẩn nói trên cũng là những tác nhân phổ biến gây nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi [14], [83], [100]. Hiện tại, chưa có “mức trần” cho việc sử dụng carbapenem có hiệu quả, nhưng có lợi ích được ghi nhận trong các trường hợp vi khuẩn kháng carbapenem được điều trị bằng phác đồ phối hợp carbapenem với một hoặc hai kháng sinh khác khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của carbapenem ≤ 16 mg/L [137]. Đối chiếu với mức MIC = 16mg/L, 4 chủng vi khuẩn đích được thống kê có xu hướng chia thành hai nhóm nhỏ: nhóm còn nhạy cảm và nhóm đã đề kháng carbapenem. Nhóm đề kháng carbapenem có xu hướng chiếm tỷ lệ cao. So sánh với các nghiên cứu về đặc điểm vi sinh trước đó, chúng tôi thấy rằng tỷ lệ kháng kháng sinh ở các chủng vi khuẩn đích tại bệnh viện đang ở mức tương đối cao. Tại bệnh viện Pitié-Salpêtrière, Paris, Pháp, MIC50/MIC90 của Pseudomonas aeruginosa với meropenem và imipenem lần lượt là 1/>32 mg/L và 4/>32 mg/L [114] thì tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, MIC50/MIC90 của 4 chủng vi khuẩn với meropenem và imipenem trên quy mô toàn viện lần lượt là 3/32 mg/L và 2/32 mg/L. Trong nghiên cứu của Bùi Trí Cường tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2017, Acinetobacter baumannii có tỷ lệ đề kháng cao với meropenem (66,05%) và imipenem (66,75%) [8]. Nghiên cứu của Trần Văn Ngọc và cộng sự vào năm 2017 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy ở các bệnh nhân có viêm phổi bệnh viện, Acinetobacter baumannii có đề kháng cao với meropenem (98%) và imipenem (100%), trong khi Pseudomonas aeruginosa cũng có đề kháng cao với 2 kháng sinh này (meropenem 74% và imipenem 72% đề kháng) [11]. So với các bệnh viện tuyến trung ương thì tại bệnh viện tuyến tỉnh như bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, tỷ lệ đề kháng của 4 chủng vi khuẩn với meropenem và imipenem đã ở mức tương đối cao, lần lượt là 50,3% (85/169 chủng) và 49,1% (83/169 chủng). Thực trạng kháng carbapenem tại bệnh 122 viện cho thấy việc tối ưu hóa phác đồ điều trị có vai trò quan trọng trong chiến lược quản lý nhóm kháng sinh dự trữ. 4.1.3. Bàn luận về phương pháp và kết quả phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn 4.1.3.1. Bàn luận về phương pháp mô phỏng PK/PD của imipenem và meropenem Trong phân tích PK/PD, chúng tôi thực hiện mô phỏng Monte Carlo trên dữ liệu lặp lại 1000 lần, sau đó ước tính khả năng đạt đích (PTA) đối với đích PK/PD đặt ra. Imipenem và meropenem đều là các kháng sinh tác dụng phụ thuộc vào thời gian, do vậy đích PK/PD được sử dụng là %T>MIC [179]. Đích PK/PD 40%T>MIC là mục tiêu thường được sử dụng trong hầu hết trong các nghiên cứu PK/PD được công bố trước đây [38], [67], [87], [109], [160], [174], [176]; và trong các bài báo tổng quan về carbapenem [83], [192]. Ngoài ra, đối với các bệnh nhân nặng, một số nghiên cứu đề xuất mục tiêu PK/PD là 100% fT>MIC [53], [81], [123], [164], [191]. Do đó, nhóm nghiên cứu chúng tôi lựa chọn đích PK/PD 40%T>MIC và 100%T>MIC để tính toán PTA đối với cả imipenem và meropenem. Xuất phát từ mô hình dược động học cuối cùng với imipenem có một yếu tố dự đoán là Clcr, chúng tôi thực hiện mô phỏng PK/PD trên những các phân nhóm bệnh nhân có chức năng thận khác nhau: Clcr <30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90 và Clcr ≥ 90 ml/phút. Một số nghiên cứu cũng mô phỏng trên các phân nhóm khác biệt về chức năng thận tương tự [47], [123], [190]. Ngoài ra, một số nghiên cứu có tiến hành mô phỏng trên nhóm bệnh nhân có cân nặng khác nhau trong quần thể bệnh nhân [47], [81]; lượng dịch lọc khác nhau trên quần thể bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục do các yếu tố dự đoán đã được chỉ ra có ý nghĩa trong mô hình [102]. Đối với meropenem, chúng tôi thực hiện mô phỏng trên những nhóm bệnh nhân với chức năng thận khác nhau: Clcr <25; 25≤ Clcr <50 và 50≤ Clcr <130 ml/phút; tương tự như một số nghiên cứu trên thế giới: Kim và cộng sự (2018) trên bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính [87]; nghiên cứu của Usman và công sự (2017) trên nhóm bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực [176]; nghiên cứu của Crandon và cộng sự (2011) trên bệnh nhân khoa hồi sức tích cực [54]. Mô hình dược động học cuối cùng đã chỉ ra dùng thuốc vận mạch là yếu tố dự đoán có ý nghĩa cho thanh 123 thải meropenem, tuy nhiên trong kết quả chính của nghiên cứu, chúng tôi không tiến hành mô phỏng trên nhóm bệnh nhân có hoặc không dùng thuốc vận mạch. Điều này là do chúng tôi chưa tìm được y văn để giải thích được một cách thuyết phục từ góc độ sinh lý bệnh về mối liên quan của yếu tố này với thanh thải meropenem, đồng thời chưa nghiên cứu nào trước đây chỉ ra kết quả tương tự với yếu tố này. Hơn nữa, khi mô phỏng trên các nhóm có chức năng thận khác nhau, yếu tố này cũng đã được phân bố ngẫu nhiên trên các bệnh nhân do đó xác suất đạt đích PK/PD sẽ bao hàm được cả những bệnh nhân có hoặc không dùng thuốc vận mạch. Chúng tôi lựa chọn dải MIC từ 0,125-64 mg/L cho cả imipenem và meropenem để tiến hành mô phỏng, dải MIC này tương tự với các nghiên cứu đi trước [51], [79], [79], [80], [164]. Dải MIC được mô phỏng khá rộng, bao gồm cả các giá trị MIC tương ứng vi khuẩn còn nhạy cảm kháng sinh và các giá trị MIC tương ứng vi khuẩn đã đề kháng với kháng sinh. Điều này giúp chúng tôi vừa đánh giá được khả năng đạt đích của các chế độ liều chuẩn hiện dùng với các vi khuẩn còn nhạy cảm cũng như đề xuất được các chế độ liều tối ưu có thể dùng khi vi khuẩn giảm nhạy cảm với MIC cao. Các giá trị MIC quan trọng trong mô phỏng bao gồm: ≤2 mg/L (nhạy cảm), 4 mg/L (trung gian) và ≥ 8 mg/L (đề kháng) của hai vi khuẩn A. Baumannii, P. Aeruginosa; ≤1 mg/L (nhạy cảm), 2 mg/L (trung gian) và ≥4 mg/L (đề kháng) của Enterobacteriaceae với cả imipenem và meropenem (theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI)) [194]. Về chế độ liều sử dụng trong mô phỏng, chúng tôi mô phỏng các chế độ liều đa dạng, bao gồm cả các chế độ liều được khuyến cáo bởi nhà sản xuất cho các mức lọc cầu thận khác nhau, tối đa 4g/ngày với imipenem và 6g/ngày với meropenem dùng ở các chế độ truyền ngắt quãng kéo dài và truyền liên tục. Ngoài ra, chúng tôi tiến hành mô phỏng cả các chế độ liều thực tế đang được bác sĩ lâm sàng sử dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ để đánh giá khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều này, tạo cơ sở cho việc đề xuất chế độ liều gợi ý trên cơ sở kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ điều trị. Riêng với imipenem, chúng tôi không mô phỏng chế độ liều 0,75g q8h; 0,2g q6h; 0,3g q6h; 0,4g q6h mặc dù các chế độ này đã được khuyến cáo bởi nhà sản xuất, do chế độ liều này khó chia liều (1 lọ thuốc Tienam có hàm lượng 500 mg imipenem) và khó bảo quản phần thuốc dư trên lâm sàng. Bên cạnh đó, với meropenem, chúng tôi mô phỏng cả các chế độ liều cao hơn liều theo khuyến cáo của nhà sản xuất, tới 12g/ngày như trong nghiên cứu của Trương Anh 124 Quân năm 2019 tại bệnh viện Bạch Mai và một số nghiên cứu khác [51]. Mặc dù theo tờ hướng dẫn sử dụng, imipenem và meropenem đều được khuyến cáo truyền ngắn (30 phút), tuy nhiên chúng tôi mô tả các chế độ liều truyền ngắt quãng kéo dài 3 giờ - thời gian truyền kéo dài khuyến cáo đối với carbapenem và các chế độ truyền liên tục để tối ưu hóa đích %T>MIC của nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian [66], [179]. Một số nghiên cứu khác cũng mô phỏng chế độ truyền ngắt quãng kéo dài 3 giờ và truyền liên tục tương tự như nghiên cứu của chúng tôi [38], [51], [67], [87], [110], [160], [176]. Chế độ liều được coi là tối ưu nếu PTA ≥90% đã được hướng dẫn bởi Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) về áp dụng phương pháp dược động học và dược lực học trong việc phát triển các sản phẩm thuốc kháng khuẩn [203]. Chỉ số PTA cũng đã được tính toán bởi nhiều nghiên cứu PK/PD đi trước [31], [47], [53], [87], [102], [160]. Sau đó, trên cơ sở kết quả phân bố MIC của imipenem và meropenem đối với quần thể vi sinh tại bệnh viện, chúng tôi tính toán tính toán thêm giá trị CFR [38], [74], [79], [81], [96], [162] 4.1.3.2. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem và meropenem theo MIC giả định Nhìn chung, kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích của các chế độ liều tốt hơn đối với đích 40%T>MIC so với đích 100%T>MIC. Xét ở cùng một đích PK/PD, khả năng đạt đích có xu hướng tăng dần khi tăng thời gian truyền thuốc (truyền liên tục so với truyền ngắt quãng). Khả năng đạt đích nhìn chung cũng tốt hơn khi dùng cùng một tổng liều nhưng số lần dùng trong ngày nhiều hơn (hay giảm khoảng cách đưa liều). Khi giá trị MIC tăng, khả năng đạt đích của các chế độ liều giảm rõ rệt. Kết quả mô phỏng imipenem Kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem chia theo chức năng thận được trình bày trong bảng ở phụ lục 9. Kết quả mô phỏng PK/PD trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng khi kéo dài thời gian truyền hoặc tăng số lần dùng thuốc trong ngày (với cùng một tổng liều mỗi ngày), giá trị PTA tăng lên. Kết quả này cũng đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu đi trước [123], [151], [164]. Truyền liên tục ở những bệnh nhân nặng có thể giữ cho nồng độ thuốc trong máu duy trì ở mức ổn định, do đó giúp dễ dàng đạt mục tiêu PK/PD là %T>MIC hơn so với truyền ngắt quãng [143]. Tuy nhiên chế độ truyền liên tục imipenem vẫn chưa được thực hành phổ