Luận văn Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và thẩm định quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon

ng phương pháp đo quang phổ ở bước sóng 256 nm để định lượng. y = 0.04x + 0.0022 R² = 1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0 5 10 15 20 25 Đ ộ h ấp t h ụ D Nồng độ (µg/ml) 20 3.2. Đánh giá viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất (CT0) theo tiêu chuẩn DĐVN 4: - Cỡ mẻ pha: 100 viên. - Công thức cho 1 viên: Tên nguyên liệu Khối lượng Đơn vị Methylprednisolon (100%) 16 mg Amidon 130 mg Lactose 130 mg PVP K30 10 mg DST 16 mg Bột Talc 16 mg Nước RO 100 mg - Tiến hành sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1: + Công thức trộn bột kép cho 1 viên: Methylprednisolon (100%) 16 mg Amidon 130 mg Lactose 130 mg DST 9,6 mg + Pha tá dược dính cho 1 viên: PVP K30 10 mg Nước RO vừa đủ 100 mg + Công thức tá dược bao trơn cho 1 viên: DST 6,4 mg Bột Talc 16 mg - Kết quả: + Viên nén Methylprednisolon 16 mg được đánh giá tiêu chuẩn theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2. + Số mấu đánh giá: 06 mẫu. 21 + Kết quả được trình bày ở bảng 3.2, bảng 3.3 và hình 3.2: Bảng 3.2: Kết quả đánh giá viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất: Chỉ tiêu Kết quả Định lượng 100,1 % Độ đồng đều khối lượng ± 5 % Độ đồng đều hàm lượng 98 % - 102 % Độ rã 5 phút Bảng 3.3: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất theo thời gian: Thời gian ( phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 48 62 65 67 68 Hình 3.2: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất theo thời gian Nhận xét: Kết quả cho thấy viên nén Methylprednisolon 16 mg không đạt độ hòa tan theo yêu cầu của DĐVN 4. Pha chế theo công thức trên khi dập viên hay bị dính chày cối (cứ khoảng 5 - 10 Kg cốm lại phải dừng lau chày cối). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian (phút) CT 0 22 3.3. Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén Methylprednisolon 16 mg: 3.3.1. Giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu: 3.3.1.1. Đánh giá kích thước tiểu phân của nguyên liệu: Tiến hành rây 100 mg methylprednisolon qua rây số 180. Kết quả: 100% nguyên liệu qua rây. Rây 100 mg methylprednisolon qua rây số 125. Kết quả: 39 mg nguyên liệu qua rây. Từ kết quả trên nhận thấy nguyên liệu Methylprednisolon đạt tiêu chuẩn bột mịn theo DĐVN 4. 3.3.1.2 Làm tăng độ mịn cho nguyên liệu: Nghiền mịn Methylprednisolon trong cối sứ, đánh giá lại độ mịn bằng cách rây qua rây số 125, kết quả 100% nguyên liệu qua rây. 3.3.1.3.Bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg với nguyên liệu đã được nghiền mịn: Công thức 1(CT 1): Nghiền mịn nguyên liệu Methylprednisolon: Nguyên liệu Methylprednisolonđược nghiền mịn, kiểm tra độ mịn qua rây số 125, tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100 %. - Độ rã: 4,6 phút - Độ hòa tan: 73-77%. Bảng 3.4 và hình 3.3: Bảng 3.4: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 60 70 73 74 75 23 Hình 3. 3: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn và bào chế theo công thức công ty đang sản xuất. Nhận xét: Từ kết quả trên nhận thấy, viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn có mức độ và tốc độ hòa tan cao hơn rõ rệt so với công thức cũ của công ty đang sử dụng, việc sử dụng nguyên liệu nghiền mịn cải thiện đáng kể độ hòa tan của viên nén Methylprednisolon 16 mg tuy nhiên vẫn chưa cải thiện được tình trạng dính chày cối khi dập viên. 3.3.2. Thay đổi tỷ lệ tá dược: Công thức 2(CT 2): Nghiền mịn nguyên liệu, tăng lượng tá dược rã trong bột kép, giảm Lactose, tăng Amidon và thêm Amidon trong công thức bao trơn nhằm chống dính chày cối: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 96 mg Amidon 140 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 10 mg Nước RO vừa đủ 100 mg Bao trơn DST 6,4 mg Bột Talc 16 mg Amidon ( sấy khô) 14 mg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp rd n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 0 24 Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100,1% - Độ rã: 4, 2 phút - Độ hòa tan từ: 78-79%. Bảng 3.5 và hình3.4 Bảng 3.5: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 2: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 63 72 76 78 79 Hình 3.4: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16mg bào chế theo công thức 1 và công thức 2 Nhận xét: Từ kết quả trên nhận thấy, khi tăng lượng tá dược rã trong viên rã nhanh hơn, mức độ và tốc độ hòa tan của viên bào chế theo công thức trên tăng lên đáng kể. Thêm khoảng 5% Amidon sấy khô vào công thức bao trơn đã khắc phục được hiện tượng dính chày cối khi dập viên. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian (phút) CT 1 CT 2 25 Công thức 3(CT 3): Công thức 3, bỏ tá dược rã khỏi công thức bao trơn: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 96 mg Amidon 140 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 10 mg Nước RO vừa đủ 100 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon ( sấy khô) 14 mg Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 99,9%. - Độ rã: 4,5 phút. - Độ hòa tan: 84-87%. Bảng 3.6 và hình3.5 Bảng 3.6: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 3: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 65 78 83 85 86 26 Hình 3.5: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 2 và bào chế theo công thức 3 Nhận xét: Từ kết quả trên nhận thấy: Khi bỏ tá dược rã khỏi công thức bao trơn thời gian rã của viên tăng lên nhưng mức độ và tốc độ hòa tan của viên tăng lên rõ rệt do làm giảm cản trở tiếp xúc của dược chất với môi trường. Công thức 4(CT 4): Thay đổi tỷ lệ tá dược độn: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 48 mg Amidon 188 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 10 mg Nước RO vừa đủ 100 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon (sấy khô) 14 mg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian (Phút) CT 3 CT 2 27 Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100,2%. - Độ rã: 4,6 phút - Độ hòa tan: 70-72%. Bảng 3.7 và hình 3.6 Bảng 3.7: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 4: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 52 65 68 70 71 Hình 3.6: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16mg bào chế theo công thức 4 và bào chế theo công thức 3 Từ kết quả trên nhận thấy: Tỷ lệ tá dược độn ảnh hưởng nhiều đến mức độ cũng như tốc độ hòa tan của viên. Khi tăng lượng tinh bột Amidon, trong quá trình hòa tan gây cản trở tiếp xúc dược chất với môi trường hòa tan. Giảm tá dược Lactose làm giảm các kênh khuếch tán trong quá trình hòa tan nên làm giảm độ hòa tan của viên. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 4 CT 3 28 Công thức 5(CT 5): Tăng DST bột kép, giảm Lactose: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 80 mg Amidon 140 mg DST 48 mg Tá dược dính PVP K30 10 mg Nước RO vừa đủ 100 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon (sấy khô) 14 mg Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 99,7% - Độ rã: 4,5 phút. - Độ hòa tan từ: 74-76%. Bảng 3.8 và hình 3.7 Bảng 3.8: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 5: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 50 62 70 74 76 29 Hình 3.7: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 5 và bào chế theo công thức 3 Từ kết quả trên nhận thấy việc tăng lượng tá dược rã trong hầu như không ảnh hưởng nhiều đến độ rã của viên nhưng lại gây cản trở làm giảm tốc độ và mức độ hòa tan dược chất. Nhận xét: Từ kết quả của các công thức trên ta nhận thấy: Thay đổi tỷ lệ tá dược gây ảnh hưởng lớn đến mức độ và tốc độ hòa tan của viên. Việc thay đổi tỷ lệ tá dược rã ( tăng lên) không làm thay đổi nhiều độ rã của viên nhưng ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan của viên. Việc sử dụng Amidon sấy khô trong công thức bao trơn đã khắc phục được tình trạng dính chày cối khi dập viên. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 5 CT 3 30 3.3.3. Sử dụng chất gây thấm: Công thức 6(CT 6): Nghiền mịn nguyên liệu, sử dụng chất gây thấm Tween 80: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 96 mg Amidon 140 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 7 mg Tween 80 40 mg Nước RO vừa đủ 70 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon ( sấy khô) 14 mg Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100%. - Độ rã: 4,5 phút. - Độ hòa tan: 80-84%. Bảng 3.9 và hình 3.8 Bảng 3.9: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 6: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 67 77 80 82 83 31 Hình 3.8: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 6 và bào chế theo công thức 3 Nhận xét: Từ kết quả trên ta thấy, sử dụng chất gây thấm Tween 80 hầu như không ảnh hưởng đến độ rã của viên cũng như không cải thiện mức độ và tốc độ hòa tan của viên. 3.3.4. Thay nước bằng cồn pha tá dược dính: Công thức 7(CT 7): Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 96 mg Amidon 140 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 6,7 mg Cồn 96% 67 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon ( sấy) 14 mg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 6 CT 3 32 Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100,3%. - Độ rã: 4,3 phút - Độ hòa tan từ: 84-86%. Bảng 3.10 và hình 3.9 Bảng 3.10: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 7: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 65 79 82 84 85 Hình 3.9: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 7 và bào chế theo công thức 3 Từ kết quả trên ta thấy: Thay nước bằng ethanol 96% pha tá dược dính không cải thiện được độ hòa tan của viên. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 7 CT 3 33 3.3.5. Thay đổi phương pháp bào chế: Công thức 8(CT 8): Thay nước bằng ethanol 96% pha tá dược dính, kết hợp dập phá: Công thức: Bột kép Methylprednisolon 16 mg Lactose 96 mg Amidon 140 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 6,7 mg Cồn 96% 67 mg Bao trơn Bột Talc 8,47 mg Dập phá: Thu được cốm sau dập phá Cốm phá Tá dược dính PVP K30 3% trong cồn 96 % 25 % khối lượng cốm phá Bao trơn Bột Talc 7 % khối lượng cốm phá Amidon 5 % khối lượng cốm phá Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: - Số mẫu đánh giá: 06 mẫu. - Hàm lượng: 100,4%. - Độ rã: 4,3 phút. - Độ hòa tan: 84-87%. Bảng 3.11 và hình3.10 Bảng 3.11: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon bào chế theo công thức 8: Thời gian (phút) 10 20 30 40 45 % Methylprednisolon hòa tan 64 75 83 85 86 34 Hình 3.10: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 8 Nhận xét: Từ kết quả trên ta thấy, thay đổ phương pháp bào chế hầu như không ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hòa tan của viên. Tuy nhiên phương pháp tiến hành tốn thêm thời gian và nhân công làm giảm hiệu quả kinh tế trong sản xuất. 3.3.6. Chế tạo hệ phân tán rắn: Công thức 9(CT 9): Tạo hệ phân tán rắn tỉ lệ Methylprednisolon : Cyclodextrin = 1:2: Nhào bằng tay hỗn hợp Methylprednisolon/Cyclodextrin tạo hạt ướt bằng ethanol 96%, xát hạt qua rây 3,0 mm, sấy khô trên tủ sấy tĩnh (hàm ẩm < 3%) Công thức tạo hệ phân tán: Methylprednisolon 18,3 mg Cyclodextrin 36,7 mg Ethanol 96% 5 mg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 % M et h y lp re d n is o lo n h ò a ta n Thời gian(phút) CT 8 CT 3 35 Công thức pha chế: Bột kép Hỗn hợp Methylprednisolon/ Cyclodextrin 46,7 mg Lactose 96 mg Amidon 108,6 mg DST 32 mg Tá dược dính PVP K30 6,7 mg Ethanol 96% 67 mg Bao trơn Bột Talc 16 mg Amidon ( sấy) 14 mg Tiến hành bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẻ 100 viên, sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng và độ hòa tan viên theo phương pháp ở mục 2.3.2, thu được kết quả như sau: