Luận văn Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT .vi

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ.vii

DANH MỤC CÁC HÌNH.viii

DANH MỤC CÁC BẢNG. x

MỞ ĐẦU. 1

CHưƠNG 1. TỔNG QUAN. 2

1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers . 2

1.2. Các phương pháp tổng hợp Azacrown ether. 5

1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu . 5

1.2.2 Phương pháp Sulfonamide. 7

1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa. 11

1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid

dicarboxylic và diamine. . 13

1.2.5 Phản ứng đóng vòng kiểu càng cua . 14

1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko

. 15

1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether . 16

1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nước. 16

1.3.2. Vai trò của crown ethers như chất mang vận chuyển ion. 19

1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether. 20

1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu. 21

1.3.5. Crown ether làm chất mang nano . 23

pdf93 trang | Chia sẻ: honganh20 | Ngày: 03/03/2022 | Lượt xem: 558 | Lượt tải: 3download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận văn Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ide (39) (Sơ đồ 1.11). Quá trình phản ứng đƣợc tiến hành thông qua phản ứng cộng Michael của một nhóm amine với nguyên tử carbon β không no, tiếp theo phản ứng amide hóa bởi nhóm chức amine còn lại và nhóm chức ester. Kumura và cộng sự [37] cũng sử dụng phƣơng pháp này để tổng hƣợp triamine, tetraamine và pentaamine. Nhóm chức lactam đƣợc loại bỏ để thu đƣợc azacrown. Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng nói chung là thấp. 13 Tác nhân và điều kiện: (i) CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ → hồi lƣu 24 giờ, 50% Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vòng chứa một nhóm amide (39) 1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid dicarboxylic và diamine. Bisamide có thể đƣợc tạo thành trong phản ứng giữa acid dicarboxylic và một diamine. Trong các trƣờng hợp này, nhóm chức của acid dicarboxylic phải đƣợc hoạt hóa. Việc sử dụng dicyclohexylcarbodimide (DCC), diphenylphosphoryl azide (DPPA) và nhiều tác nhân hoạt hóa khác để tổng hợp azacrown ether với hiệu suất cao. Qian và cộng sự [38] đã cho hợp chất 33 phản ứng với dẫn xuất của acid carboxylic (34) với sự có mặt của DPPA trong dung môi DMF để thu đƣợc hợp chất 35 (Sơ đồ 1.10). Các nghiên cứu khác sử dụng DCC với hydroxybenzotriazole (HOBt) để tổng hợp azacrown với hiệu suất trong khoảng 50-55% [39]. Ví dụ hoạt hóa acid carboxylic bằng DCC đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 1.12. 14 Sơ đồ 1.12. 1.2.5 Phản ứng đóng vòng kiểu càng cua Phản ứng giữa bis-α-chloramide (42) và diamine (43) là một phƣơng pháp khác đƣợc sử dụng để tổng hợp bisamide vòng (44) (Sơ đồ 1.13) [40]. Khử nhóm chức amide sử dụng borane/tetrahydrofuran thu đƣợc azacrown thế (45). Quá trình tạo vòng này khác với các phản ứng tạo bislactam khác ở chỗ nhóm chức amide không đƣợc tạo thành trong bƣớc đóng vòng. Ƣu điểm khi sử dụng phƣơng pháp này: (1) nguyên tử nitơ không cần phải bảo vệ vì nhóm chức amide ở trong phân tử chất đầu không hoạt động nhƣ một tác nhân nucleophile; (2) Số bƣớc phản ứng ít và hiệu suất tổng cộng cao; (3) Nhóm chức chloride đƣợc hoạt hóa bởi nhóm amide [17]. Nguyên liệu ban đầu (42) “giống càng cua” có thể đƣợc tổng hợp từ amine bậc một, bậc hai hoặc oligooxadiamine nhƣng không thể tổng hợp từ polyamine có các nhóm amine bậc ba. Một vấn đề là nguyên liệu ban đầu dễ bị ảnh hƣởng bởi acid mạnh và base mạnh vì nhóm chloroacetamide có thể bị phân cắt. Phƣơng pháp này đã đƣợc sử dụng để tổng hợp azacrown với kích thƣớc và các nhóm nitơ thế khác nhau. 15 Tác nhân và điều kiện: (i) Na2CO3, CH3CN, hồi lƣu 24 giờ; (ii) B2H6/THF, hồi lƣu, 60% Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vòng kiểu càng cua 1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko– Kritchenko Năm 2008, Levov và cộng sự [41] đã tổng hợp dẫn xuất của Crown ether dựa trên phản ứng Petrenko-kritchenko. Trong nghiên cứu này, tác giả đã thực hiện phản ứng ngƣng tụ giữa oligoether có nhóm chức formyl (47a-c), dialkyl ketone (46a-e) và amoniac (Sơ đồ 1.14). Phản ứng đƣợc đun ở 80oC trong hỗn hợp dung môi ethanol và acid acetic. Hiệu suất tổng cộng của phản ứng vào khoảng 22-40%. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc đƣa các nhóm thế hút điện tử vào phân tử ketone ban đầu cũng nhƣ kéo dài chuỗi oligoether sẽ làm giảm hiệu suất của phản ứng. 16 47a, 48, n=1; 47b, 49, n=2; 46, 48, R=H, R’=Me (a), Ph (b), EtOCO (c); R=R’=EtOCOCH2 (d), Me (e); 49, R=R’=Me; 50, R=Me (a), EtOCOCH2 (b) Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko Phƣơng pháp tổng hợp này, hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ (phần B). Phần B có chứa nguyên tử nitơ bậc hai, do đó có thể gắn thêm các nhóm thế khác nhau để tạo ra các cấu trúc mới đa dạng, có tiềm năng trong việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính gây độc tế bào tốt và khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B). 1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether Việc sử dụng crown ether trong hệ thống vận chuyển thuốc là ý tƣởng thú vị, và nhiều tiến bộ đã đƣợc thực hiện trong lĩnh vực này. Tính chất ion âm của chúng cho phép chúng vận chuyển lý tƣởng qua màng và can thiệp vào hệ thống sống khác nhau [42]. 1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc Các cấu trúc dạng hạt (liposome và niosome) ngày càng đóng vai trò quan trọng vì chúng có thể sử dụng làm hệ thống phân phối thuốc và nhắm 17 vào đích tác dụng [43-46]. Vai trò đầu tiên của crown ether là hình thành các ngăn nƣớc. Năm 1980, Monserrat và cộng sự [47] đã tổng hợp các cấu trúc hình cầu từ các azacrown ether. Trên thực tế, phƣơng pháp này liên quan đến sự tƣơng tác của azacrown ether với ion Ag+, tạo thành các phức trong dung dịch nƣớc. Các phức đƣợc hình thành là cơ sở của sự hình thành các cấu trúc hình cầu (Hình 1.4). Sự hình thành các cấu trúc hình cầu từ crown ether là một bƣớc quan trọng trong việc sử dụng các hệ thống này trong việc phân phối thuốc. Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I) Niosome (liposome không ion) có khả năng bao bọc cả thuốc ƣa nƣớc và ƣa dầu nên có thể đóng vai trò chất mang hiệu quả [48, 49]. Niosome có những ƣu điểm đặc biệt so với liposome nhƣ: (1) hoạt động thẩm thấu tốt; (2) ổn định về mặt hóa học; (3) thời gian bán hủy lớn. Quá trình tổng hợp niosome từ crown ether theo hai hƣớng: (1) Sử dụng trong các nghiên cứu về phản ứng hóa học; (2) làm phƣơng tiện vận chuyển thuốc [50]. Năm 1988 Echegoyen và cộng sự [51] đã lần đầu tiên công bố việc tổng hợp niosome từ crown ether trung tính. Trong nghiên cứu này, phản ứng kết hợp giữa dẫn xuất của ether lariat và cholesterol hoặc dihydrocholesterol trong nƣớc để tạo thành niosome lƣỡng thân (Hình 1.5). 18 Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl Mặc dù niosome là liposome không ion, các cation khác nhau có thể sử dụng để đẩy nhanh quá trình giải phóng thuốc đƣợc bao bọc trong niosome. Năm 1997, Darwish và Uchegbu [52] đã tổng hợp crown ether lƣỡng thân N- hexadecanoyl-2-aminomethyl-15-crown-5 (PCE) (Hình 1.6), từ hexadecanoic acid N-hydroxysuccinimide ester và 2-aminomethyl-15-crown-5. PCE đƣợc sử dụng nhƣ một ngăn chứa cation cho hệ thống giải phóng có kiểm soát. Hình 1.6. Cấu trúc của PCE Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất của crown ether (chứa lipid trung tính) có thể liên kết phối trí với cation và tạo thành phức bền với DNA có thể là một chiến lƣợc quan trọng trong liệu pháp gen. nNawm 2013 Angelini và cộng sự [53] đã sử dụng các liposoem trung tính có chứa crown ether nhƣ DNA vector tiềm năng. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá hai crown ether lipid 1,2-O-diol eoyl-3-O-{2-[(12-crown- 4)methoxy]ethyl}-sn-glycerol (12-crown-4L) và 1,2-O-dioleoyl-3-O-{2-[(15- crown-5) methoxy]ethyl}-sn-glycerol (15-crown-5L) và 2,3-naphtho-15- crown-5 (NAP5) (Hình 1.7) nhƣ một liposome mới trong việc phân phối 19 thuốc. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các crown ether đã thúc đẩy khả năng tƣơng tác của lớp kép với DNA. Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5 1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion Năm 1982, Tsukube [54] đã sử dụng crown ether mạch hở (Hình 1.8) làm chất mang cho quá trình vận chuyển màng lỏng trong đó một số cation amoni hữu cơ đƣợc tách biệt hiệu quả với ion K+. Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở Năm 2011, Otis và cộng sự [55] nghiên cứu sự vận chuyển của Na+ đi qua lớp lipid kép. Trong nghiên cứu này các tác giả đã sử dụng peptid xoắn để tổng hợp các kênh ion và các kênh ion này bao gồm một số crown ether để vận chuyển ion Na+. Trên thực thế, vai trò của 12-crown-7 (hình 1.9) nhƣ là 20 chất dẫn truyền ion. Kết quả nghiên cứu cho thấy 21-crown-7 có khả năng vận chuyển Na+ qua lớp lipid kép 11 Å. Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7 1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether Việc nghiên cứu màng lipid, đặc biệt là màng lipid đơn lớp (MLM), rất quan trọng trong các nghiên cứu tế bào [56, 57]. Độ dày của MLM cho phép các phân tử tƣơng đối ngắn nhƣ crown ether tạo thành các lỗ màng [58, 59]. Các crown ether có thể dễ dàng xuyên qua màng tế bào nhờ tính ƣa dầu và ƣa nƣớc của chúng. Năm 1986, Fuhrhop và Fritsch [60] đã sử dụng chất hoạt động bề mặt để tổng hợp màng lipid đơn lớp. Một điều thú vị trong nghiên cứu của họ là việc sử dụng các chất hoạt động bề mặt với các nhóm thế khác nhau (Hình 1.10), trong đó các chất hoạt động bề mặt không đối xứng gây ra tính chọn lọc trong MLM. Sự hình thành kênh ƣa nƣớc trong màng kỵ nƣớc là một đặc tính quan trọng để chuyển các loại thuốc khác nhau. Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM 21 Năm 2006, Cazacu và cộng sự [61] đã sử dụng alkylurea crown ether có khả năng tạo liên kết hydro trong việc dẫn truyền anion và cation trong màng lipit kép. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng dẫn truyền ion của kênh phụ thuộc vào nồng độ crown ether và ure. a: n=1, R=-C6H5; b: n=1, R=-C3H7; c: n=1, R=-C6H13; d: n=1, R=-C18H37; e: n=2, R=-C3H7; f: n=2, R=-C6H13; g: n=2, R=-C18H37 Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether 1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu Việc sử dụng crown ether nhƣ vector mục tiêu có thể đƣợc coi là điểm khởi đầu trong quá trình điều trị các loại bệnh. Sự có mặt của crown ether nhƣ chất vận chuyển thuốc trong điều trị các bệnh ung thƣ khác nhau đã dẫn đến những tiến bộ lớn trong quá trình phân phối thuốc. Với cấu trúc của crown ether, các phân tử nhỏ của thuốc có thể đƣợc đƣa vào các khoang của chúng. Còn đối với các phân tử không nhỏ, có thể kết nối trực tiếp với crown ether và đi qua màng tế bào. Năm 1994, Dumont và cộng sự [62] lần đầu tiên tổng hợp hai vector mục tiêu (Hình 1.12) là sự kết hợp giữa D-galactose và D-lactose liên kết với 18-crown-6. Mục tiêu của nghiên cứu là thiết kế các phức 61, 62 để vận chuyển K+, các acid amin thiết yếu và catecholamine và đánh giá in vitro. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sự có mặt của crown ether 18-crown-6 trong phức 61 và 62 làm cho hoạt tính sinh học của D-galactose và D-lactose đƣợc duy trì sau giai đoạn glycosyl hóa. 22 Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62 Năm 2001, Yavorskaya và cộng sự [63] đã sử dụng các dẫn xuất của crown ether khác nhau làm chất mang cho actinocin. Trong nghiên cứu này, actinocin đƣợc liên kết với benzo-15-crown-5 và benzo-18-crown-6 thông qua liên kết amide (Hình 1.13). Các dẫn xuất tổng hợp đƣợc chia thành hai loại: Nhóm đầu tiên, actinocin liên kết với crown ether thông qua liên kết amide; Nhóm thứ hai, actinocin liên kết với crown ether thông qua amino acid (glycine, β-alanine). Các hợp chất tổng hợp đƣợc, đƣợc thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thƣ (ung thƣ biểu mô phổi, ung thƣ biểu mô cổ tử cung, ung thƣ ruột kết,). Kết quả cho thấy hợp chất 63 (có đoạn benzo-15-crown-5 chọn lọc ion Na+) có hoạt tính cao đối với ung thƣ vú. Nói chung, các dẫn xuất nhóm đầu tiên có hoạt tính cao đối với tế bào ung thƣ; các dẫn xuất nhóm thứ hai có độc tính cao hơn. Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và benzo-18-crown-6 23 1.3.5. Crown ether làm chất mang nano Năm 2011, Choi và cộng sự [64] đã nghiên cứu quá trình giải phóng thuốc có kiểm soát bằng cách sử dụng các hạt nano silica có gắn 18-crown-6 (Hợp chất 67). Kết quả cho thấy, có thể kiểm soát đƣợc tốc độ giải phóng curcurmin từ các hạt nano silica đƣợc cố định bằng dẫn xuất 18-crown-6. Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67 Việc sử dụng microRNA-124 (một loại RNA nhỏ không mã hóa) bởi các hạt nano cao phân tử (NP) có chứa perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) (68) để tác động vào não bộ trong bệnh Parkinson là một ý tƣởng thú vị đƣợc nêu ra bởi Sariava và cộng sự [65] (Hình 1.15). Họ sử dụng NP có chứa PFCE để phủ lên protamine sulfate và tạo thành phức hợp với nicroRNA-124. Kết quả là, microRNA-124 thúc đẩy quá trình hình thành thần kinh vùng dƣới thấp và có tác động tích cực vào não bộ trong bệnh Parkinson. Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) 24 1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm của thuốc Năm 2017, Morrison và cộng sự [66] đã nghiên cứu ảnh hƣởng hợp chất 12-crown-4, 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70) đến khả năng tăng độ tan của riboflavin (71) và tăng cƣờng sự thâm nhập vào giác mạc. Do cấu trúc phân cực của riboflavin, sự thâm nhập của nó vào lớp biểu mô là không thể. Các crown ether có thể thông qua việc hình thành phức hợp với Ca2+ (có sẵn trong lớp biểu mô) và nhƣ chất mang riboflavin, thâm nhập vào lớp biểu mô và cuối cùng đến lớp mô đệm. Trong lớp mô đệm có sự hiện diện của riboflavin làm cho bệnh đƣợc cải thiện. Trong nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, các crown ether có kích thƣớc nhỏ mang lại hiệu quả cao hơn. Hình 1.16. 1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether Một trong những tác dụng có lợi của việc sử dụng chất mang thuốc là làm giảm độc tính của thuốc [67, 68]. Năm 2006, Boojar và Goodarzi [69, 70] đã đánh giá tác dụng gây độc tế bào của 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70) và vai trò tress oxy hóa trong tế bào WI38 và nuôi cấy mô phổi ở chuột. Kết quả nghiên cứu cho thấy, 18-crown-6 hiệu quả hơn 15-crown-5 trong việc tăng cƣờng hoạt động của các enzym chống oxy hóa và giảm độc tính. Năm 2013, Smithrud và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất crown ether (CEHR) (hình 1.17) dƣới dạng hợp cahats ionophore [71]. Các dẫn xuất này 25 tạo phức với các cation khác nhau và chuyển chúng từ dung dịch tới CHCl3. Mục đích của nghiên cứu là kiểm tra độc tính của CEHR đối với dòng tế bào SKOV-3. Nghiên cứu chỉ ra rằng: t-butoxycarbonyl (Boc)-CEHR có độc tính cao và arginine (Arg)-CEHR có độc tính thấp hơn. Kết quả nghiên cứu cho thấy, CEHR làm tăng nồng độ Mg2+ và Ca2+ để tạo ra quá trình apoptosis mà không hoại tử [72] Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR 26 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Hóa chất và thiết bị 2.1.1. Hóa chất và dung môi Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi đƣợc mua và sử dụng trực tiếp khi nhận từ các hãng Merck (Đức), Aldrich (Mỹ) và Việt Nam. Silicagel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký silicagel (Merck). 2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng. Sắc kí lớp mỏng (SKLM) đƣợc sử dụng để định tính chất đầu và sản phẩm. Thông thƣờng chất đầu và sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc và sự phát quang khác nhau. Dùng sắc kí lớp mỏng để biết đƣợc phản ứng đã xảy ra hay không xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chƣa kết thúc là dựa vào các vết trên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tƣơng ứng. Giá trị Rf của các chất phụ thuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha động. Dựa trên tính chất đó, có thể tìm đƣợc dung môi hay hỗn hợp dung môi để tách các chất ra xa nhau (Rf khác xa nhau) hay tìm đƣợc hệ dung môi cần thiết để tinh chế các chất. 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp đƣợc, chúng tôi tiến hành các phƣơng pháp sau: - Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất tổng hợp đo đƣợc xác định trong các ống mao quản trên thiết bị: Stuart SMP3. 27 - Phổ hồng ngoại (IR) Phổ IR của các chất nghiên cứu đƣợc xác định trên máy Infralum FT- 801 spectrometer. Các mẫu nghiên cứu đƣợc đo ở dạng ép viên với KBr rắn. - Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) Phổ 1H-NMR (500 MHz) của các chất nghiên cứu đƣợc đo trên máy Bruker XL-500 với dung môi CDCl3 và TMS là chất chuẩn, tại phòng Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam. - Phổ khối lƣợng (MS) Phổ khối ESI-MS của các chất nghiên cứu đƣợc ghi trên máy Finnigan MAT 95 XL (EI, ionizing energy 70 eV). 2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất. Các hợp chất tổng hợp đƣợc (81, 83, 84, 85) đƣợc đánh giá hoạt tính sinh học bằng chƣơng trình PASS. 2.1.5. Phƣơng pháp sắc ký cột Sắc ký cột (SKC) dùng để tinh chế sản phẩm. Phƣơng pháp sắc ký cột đƣợc sử dụng trong luận văn là phƣơng pháp sắc ký cột pha thuận. Pha tĩnh là silicagel, pha động là hỗn hợp các dung môi hữu cơ có tỷ lệ khác nhau phụ thuộc vào chất cần tách. 2.1.6. Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm và cách tính hiệu suất - Sản phẩm sau khi thu đƣợc bằng sắc ký cột sẽ đƣợc kết tinh trong hỗn hợp dung môi gồm: hexane, diclometane, etylaxetate, methanol. - Hiệu suất phản ứng đƣợc tính theo công thức H = .100% 28 2.2. Tổng hợp một số dẫn xuất mới azacrown ether 2.2.1. Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23- one (78) Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,1g) ( 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)- ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol pentan-3-one, và 1,57 g (20 mmol) ammonium acetate trong 15 ml ethanol và 3 ml acetic acid đƣợc đung hồi lƣu trong 5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi đƣợc loại bỏ dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Thêm 50 ml dung dịch Na2CO3 bão hòa trong nƣớc vào cặn rắn ở trên, và hỗn hợp đƣợc chiết 3 lần bằng chloroform (3 x 30 ml). Dịch chiết đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu cơ dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1). Phản ứng tổng hợp hợp chất 78 đạt hiệu suất 41%, sau đó đƣợc kết tinh lại từ ethanol và sử dụng luôn cho các phản ứng tiếp theo. 29 2.2.2. Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.0 2,7 .0 15,20 ]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (80) Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,87 g) 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)- ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol 1-phenylpropan-2-one (2,144 g), và 1,57 g (20 mmol) ammonium acetate trong 15 ml ethanol và 3 ml acetic acid đƣợc đung hồi lƣu trong 5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi đƣợc loại bỏ dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Thêm 50 ml dung dịch Na2CO3 bão hòa trong nƣớc vào cặn rắn ở trên, và hỗn hợp đƣợc chiết 3 lần bằng chloroform (3 x 30 ml). Dịch chiết đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu cơ dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1). Sản phẩm 76 đƣợc kết tinh lại từ ethanol. Phản ứng tổng hợp hợp chất 80 đạt hiệu suất 35%, sau đó đƣợc kết tinh lại từ ethanol và sử dụng luôn cho các phản ứng tiếp theo. 30 2.2.3. Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl-8,11,14- trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.0 2,7 .0 15,20 ]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18- hexaen-23-one (81). Nhỏ từ từ từng giọt chloroacetyl chloride 0,85 ml (10,5 mmol) vào hỗn hợp gồm 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (78), 1,0 g K2CO3 đƣợc hòa tan trong 30 ml acetonitrile. Hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng, phản ứng đƣợc theo dõi bằng sắc ký bản mỏng đến khi phản ứng kết thúc. Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp đƣợc đổ vào nƣớc, kết tủa tạo thành đƣợc lọc bỏ, rửa bằng nƣớc, làm khô và kết tinh lại từ hỗn hợp dung môi ethyl acetate-alcol. Hợp chất 81 là tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy: 218-220 oC. Hiệu suất đạt 51%. IR (KBr) cm –1 : 3073, 2972, 2936, 1701 (C=O), 1646 (NC=O), 1601, 1490, 1406, 1336, 1292, 1254, 1221, 1134, 1061, 976, 912, 828, 752, 699, 621, 548, 517. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,04 (3H, d, J=7,0 Hz, CH3); 1,43 (3Н, J=6,7 Hz, CH3), 3,20–4,37 (10Н, m, OCН2CH2O, H 22,24 ), 4,43 (1H, d, J=11,8 Hz, H-1); 5,13 (1H, d, J=11.8 Hz, H-21); 5,28 (2H, br.s, NCOCH2Cl); 6,15–7,10 (8H, m, H aren ). MS, m/z(Irel, %): 457 [M] + (28), 422 (30), 404 (7), 394 (31), 380 (60), 364 (50), 352 (29), 336 (12), 296 (3), 234 (9), 216 (8), 190 (17), 176 31 (26), 159 (33), 146 (38), 131 (68), 119 (40), 115 (40), 105 (50), 91 (93), 77 (69), 55 (24), 43 (100). 2.2.4. Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’- triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo- [19.3.1.0 2,7 .0 15,20 ]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (83). Đun hỗn hợp gồm 0,54 g (2,2 mmol) 3-mercapto-5,6-di(2-furyl)-1,2,4- triazine và 0,09 g (2,2 mmol) NaOH trong 30 ml acetonitrile đến khi tan hoàn toàn thu đƣợc dung dịch A. Thêm từ từ 1,0 g (2,2 mmol) dẫn xuất của N-chloroacyl (81) vào dung dịch A. Hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng, phản ứng đƣợc theo dõi bằng sắc ký bản mỏng đến khi phản ứng hoàn toàn. Sau khi phản ứng kết thúc, cất loại bỏ dung môi hữu cơ dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1). Hợp chất 83 là rắn, có nhiệt độ nóng chảy: 204-206 oC. Hiệu suất đạt 68%. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,42 (3H, br.s, CH3); 1,54 (3H, br.s, CH3); 3,30–4,29 (12Н, m, OCH2CH2O, H 1,21,22,24 ); 5,14 (1H, br.s, H-2’a); 32 5,66 (1H, br.s, H-2’b); 6,33, 6,49, 6,80 (4H, br.s); 6,51 (1Н, dd, J=3,6, 1,8 Hz); 6,61 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz); 6,81 (2Н, d, J=3,6 Hz); 6,98 (2Н, d, J=1,8 Hz); 6,88 (2Н, t, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 2H,J=8.2 Hz). 2.2.5. Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.0 2,7 .0 15,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25- yl]acetonitrile (84). Hòa tan 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (80), 1,2 g (16 mmol) chloroacetonitrile, 2,2 g (16 mmol) K2CO3 và 0,3 g TEBAC trong 30 ml dung môi acetonitrile thu đƣợc dung dịch A, đun hồi lƣu dung dịch A trong 3 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, cất loại bỏ acetonitrile dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Hòa tan cặn rắn trong 30 ml nƣớc, chiết 3 lần bằng chloroform (3x50 ml). Dịch chiết hữu cơ đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu cơ thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm. Sản phẩm 84 đƣợc kết tinh lại từ ethyl acetate. Hợp chất 84 là rắn không màu, có nhiệt độ nóng chảy: 224–226 oC. Hiệu suất đạt 48%. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 0,79 (6Н, d, J=6,4 Hz, CH3); 1,54 (2H, br.m, H 22,24 ); 3,1 (2Н, s, NCH2CN), 3,36 (2H, d, J=10,7 Hz, H 1,21 ); 3,78–4,11 (8Н, m, OCH2СН2О); 6,82, 6,90, 7,24, 7,28 (8Н, J=8,04, 7,40, 1,69, 0,9 Hz, Нaren). 33 MS, m/z(Irel, %): 420 [M] + (8), 380 (5), 324 (10), 310 (11), 297 (8), 204 (5), 187 (29), 173 (9), 160 (31), 145 (24), 131 (87), 119 (57), 105 (57), 91 (100), 77 (65), 67 (32), 55 (35), 43 (60). 2.2.6. Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.0 2,7 .0 15,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25- yl]acetonitrile (85). Dung dịch gồm 2,0 g (4,66 mmol) piperidone (78), 1,1 g (14 mmol) chloroacetonitrile, 1,9 g (14 mmol) K2CO3, 0,3 g TEBAC trong 30 ml dung môi acetonitrile đƣợc khuấy 3 giờ ở 0oC. Đến khi phản ứng kết thúc, acetonitrile đƣợc cất loại dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Hòa tan cặn rắn trong 30 ml nƣớc cất và chiết 3 lần bằng chloroform (3x50 ml). Dịch chiết đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại dung môi hữu cơ thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm. Sản phẩm 85 đƣợc kết tinh lại từ ethyl acetate. Hợp chất 85 là rắn không màu, có nhiệt độ nóng chảy: 229–231 oC. Hiệu suất đạt 73%. IR (KBr) cm –1 : 3061; 3029; 2923; 2877; 2828; 2226; 1711; 1602; 1495; 1452; 1366; 1257; 1211; 1140; 1120; 1061; 928; 856; 754; 699; 623; 609; 547. 34 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,25 (1H, t, J=7,2 Hz, H-24a); 1,55 (1H, br.s, H-24b); 3,6 (1H, dd, J=12,4, 1,3 Hz, H-1); 3,11 (1H, d, J=17,7 Hz, H-2’a); 3,23 (1H, d, J=17,7 Hz, H-2’b), 3,91 (1H, d, J=10,8 Hz, H-21); 3,87–4,23 (8H, m, OCH2СН2О); 4,96 (1H, d, J=10,8 Hz, H-22); 6,59–7,21 (13H, m, Нaren). MS, m/z(Irel, %): 468 [M] + (4), 394 (4), 380 (8), 296 (2), 280 (3), 262 (22), 187 (36), 178 (7), 160 (20), 146 (21), 131 (52), 118 (100), 103 (19), 91 (95), 77 (47), 67 (26), 51 (19), 43 (51). 35 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp crown ether cũng nhƣ azacrown ether để thu đƣợc các dẫn xuất mới có cấu trúc độc đáo và lý thú. Trong đó, phƣơng pháp tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko – Kritchenko là phƣơng pháp rất đặc biệt. Khi sử dụng phản ứng này, sản phẩm phản ứng chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ (phần B). Trong phần B, dị vòng chứa nitơ còn ở dạng NH nên dễ dàng có thể gắn thêm các nhóm thế khác nhau dựa trên phản ứng alkyl hóa, acyl hóa, để thu đƣợc các cấu trúc mới đa dạng về các nhóm thế. Phản ứng tổng hợp piperidonoaza- 14-crown-4 ether có thể đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.1 sau đây. Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether Trong nghiên cứu này, phản ứng quan trọng nhất là phản ứn

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_van_nghien_cuu_tong_hop_mot_so_dan_xuat_azacrown_ether.pdf
Tài liệu liên quan