Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá dẫn xuất 3 -Axetylcumarin và 3 - Xetycromon đi từ O-hiđroxiaxetophenon

n so với olefin thông thường. Sự xuất hiện hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton ,-không no. 1.3.3. Tính chất hóa học của xeton ,-không no: [4,6,11,16,20,30,34,39] Về tính chất của xeton ,-không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton ,-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton ,-không no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tuỳ vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton ,- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4. a) Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4). − Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cabonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH...) 2H Zn/CH3COOH C6H5- CH=CH- COCH3 C6H5- CH2- CH2- CO- CH3 O I [(Ph3P)CuH]6 THF,23oC,7h O I (83%) − Phản ứng halogen hoá: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất ,-đihalogen. CH2=CH- CO- CH3 + Br2 CH2Br- CHBr- CO- CH3 − Phản ứng cộng hợp đóng vòng: Phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat, sau đó enolat cộng hợp vào xeton ,-không no. Cuối cùng là sự xeton hoá đóng vòng. O O + CH3 O H3C O O CH2 O H2O O baz¬ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 29 − Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels- Alder là phản ứng giữa đien và đienophin. Ở đây xeton-,-không no đóng vai trò là đienophin. CH CH CH2 CH2 CH2 CH COCH3 COCH3 toluen, -780C + CCH3 CHO CH 2 CHO CH 3 72% Đien tham gia phản ứng phải có cấu dạng s - cis hoặc có thể chuyển từ dạng s- trans sang dạng s - cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Như vậy với đienophin là các xeton ,  - không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels - Alder. b) Cộng-1,2: Phản ứng của riêng nhóm CO. Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton ,-không no tác dụng với hợp chất cơ magiê. R2 R1 R3 O 1.R-MgX 2. H R2 R1 R3 R OH Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3. Phản ứng xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tưng ứng. N N O H H H H CH3COO NaBH4.CeCl3 CH3CN,CH3OH 78% N N H H H H CH3COO OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại thế... c) Phản ứng cộng 1,4: Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton ,-không no thường xảy ra khi cho các xeton ,  - không no tác dụng với hiđro halogenua (HX). Ban đầu HX tác dụng với xeton ,  - không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng phân hoá thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2: CH2 CH C O CH3 + H Br + CH2 CH C OH Br CH3 CH2 CH2 C O Br CH3 Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton ,  - không no tác dụng với hợp chất cơ magie. R2 R1 O R3 R-MgX R2 R1 R3 OMgX R H R2 R1 R3 OH R R2 R1 R R3 O d) Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vòng: Nhiều xeton ,-không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 31 H2C C H C CH3 O + H2N NH2 CH2 C H C C6H5 NH2 N N H N C6H5 2C C H C CH3 O + NH2 CH2 H C C C6H5 HO N O N C6H5 HO OO OH COCH=CH-Ar CH3 + NH-NH2 CH3COOH OO OH CH3 N N Ar e) Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon: Một số xeton ,-không no có nhóm OH và nhóm -CO–CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử OH COCH=CH-Ar S/Xilen O ArO f) Phản ứng với guaniđin để tạo vòng pirimiđin. Các xeton ,-không no thơm gần đây được chuyển hoá thành vòng pirimidin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 32 Ar-CO-CH=CH-Ar' + C NH2 HN H2N N N Ar Ar' NH2 C2H5OH g) Phản ứng Michael. Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xeton vòng hoá. O + COOEt O EtO O COOEt 1.3.4.Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,-không no: [3,4,5,9,31] Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton ,-không no đều đã khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gr(-) và cả chủng loại Gr (+), diệt cỏ dại, chống nấm men.... Người ta [17] đã tiến hành thử nghiệm các xeton ,-không no chứa vòng 1,3,4- oxađiazol với bốn loại vi khuẩn: (B.s.)-không gây bệnh, (E.c.)-trực khuẩn đại tràng, (S.a.)-gây mụn nhọt và (P.a.)-gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng. Cho kết quả:  Các xeton ,-không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s.)  Xeton ,-không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân oxađiazol có tác dụng với vi khuẩn (S.a.)  Chỉ những xeton ,-không no có nhóm thế nitro ở vị trí para của nhân thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm mới có tác dụng với vi khuẩn (E.c.).  Với vi khuẩn (P.a) thì các xeton ,-không no cũng có tác dụng đáng kể. Một số tác giả [21] đã khẳng định: 3,4-đihidroxi phenyl etinyl metyl xeton có hoạt tính ức chế sự tổ hợp các tiểu cầu máu trong các ống nghiệm và hoạt tính này hơn cả aspirin. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 33  Tác dụng diệt cỏ: Một số hợp chất xeton ,-không no kiểu CH CHR1 R2 R3 COR4 có hoạt tính diệt cỏ liều lượng 1,25g/a. Đã có thông báo về kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với hai dòng ung thư gan người (Hep-2) và phổi (LU). với xeton ,-không no đi từ 3- axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on với p-nitrobenzanđehit. Kết quả cho thấy hợp chất này cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư. Nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H.Itokawa (1989). Xeton này với liều lượng 4mg/kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68.85%. N OH CO CH=CH O NO2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 34 CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM 2.1 Tổng hợp các chất đầu : 2.1.1 Tổng hợp phenyl axetat : * Phƣơng trình phản ứng : OH + (CH 3 CO) 2 O OCOCH 3 H 3 PO 4 140 - 150OC, 3h + CH 3 COOH * Cách làm : Cho vào bình cầu đáy tròn dung tích 250ml hỗn hợp gồm 47 gam phenol, 44 gam anhiđrit axetic với 2ml dung dịch axít H3PO4. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi nhẹ ( 1400 - 1500c) trong khoảng 3 giờ. Cất loại khoảng 20ml CH3-COOH. Dung dịch còn lại chiết với 20ml CHCl3. Tách lấy phần dịch phía dưới rồi rửa bằng 20 ml NaOH 5% sao cho dung dịch sau khi rửa có phản ứng kiềm, tiếp đó rửa bằng nước đến trung tính và làm khô bằng MgSO4 khan. Cất loại CHCl3, thu được sản phẩm phenylaxetat ở trạng thái lỏng với H = 69%. 2.1.2. Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon: * Phƣơng trình phản ứng : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 35 OCOCH 3 AlCl 3 , 3h 160 - 165OC OH COCH 3 * Cách làm : Trộn từng phần 15ml phenylaxetat với 30 gam AlCl3 khan ở nhiệt độ thấp, sau đó đun cách dầu ở 1600 - 1650C trong vòng 3 giờ . Phân huỷ phức bằng nước đá và vài giọt HCl đặc, sau đó cất lôi cuốn bằng hơi nước sẽ thu được chất lỏng. Chiết bằng ete và làm khô bằng MgSO4 khan, cất loại bỏ ete thì thu được sản phẩm o- hiđroxiaxetophenon ở dạng lỏng, có màu nâu nhạt. Kết quả : H = 50% 2.1.3. Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin. * Phƣơng trình phản ứng : OH COCH 3 + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 CH COONa, 140 - 150OC 24 - 30h CH 3 COCH 3 O + CH 3 COOH 3 O * Cách làm : Cho vào bình cầu đáy tròn 2 cổ, dung tích 250ml, hỗn hợp gồm 5ml o- hiđroxiaxetophenon, 12,5 gam CH3COONa, 25 ml etyl axetoaxetat rồi lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 1400-1500C trong thời gian 24 - 30 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy mạnh tới khi có chất rắn tách ra, sản phẩm tạo thành ở dạng kết tủa, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước đá lạnh. Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối. Sau khi kết tinh lại sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt. Kết quả : H = 50%, tonc : 101 - 103 0c (theo tài liệu[4], tnc : 101 - 103 0 C) 2.1.4. Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metyl cromon: * Phƣơng trình phản ứng : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 36 O OH COCH 3 + (CH 3 CO) 2 O CH 3 COONa, 140 - 150OC 8 - 10h + CH 3 COOH CH 3 COCH 3 O Cách làm : Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250ml hỗn hợp gồm 5 ml o - hiđroxiaxetophenon, 15 gam CH3 COONa, 25ml ( CH3CO)2O, lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 1400 - 1500 C trong khoảng thời gian 8-10 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng, đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy đều tới khi có kết tủa rắn tạo ra. Lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước lạnh và dung dịch NaOH loãng. Chất rắn thu được, được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối, sản phẩm thu được là tinh thể trắng, mịn. Kết quả : H = 53% tonc : 88 o c - 90 0 c 2.2. Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cumarin: Phƣơng trình phản ứng : O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H 2 O) Clorofom CH 3 COCH = CH - Ar O piperi®in Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin, 0,005 mol anđehit thơm, 25ml clorofom, 4 giọt piperiđin làm xúc tác. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 65-70 giờ. Khi bắt đầu đun, các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp p - Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng clorofom nóng và kết tinh lại bằng DMF. Đối với các anđehit thơm khác thì Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 37 không thấy hiện tượng kết tủa khi đun nóng. Đổ dung dịch ra cốc thuỷ tinh, để bay hơi bớt dung môi, dùng cồn tuyệt đối để kết tinh, sau thời gian đều thấy có kết tủa bám trên cốc, lọc sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng cồn và kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối. Kết quả đã thu được 15 xeton α, β - không no được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ của 3 - axetyl - 4 - metylcumarin với anđehit thơm, cụ thể Ar - CHO là : 1. N, N - Đimetylbenzanđehit 2. Benzanđehit 3. m- Nitrobenzanđehit 4. o - nitroBenzanđehit 5. p - Nitrobenzanđehit 6. Vanilin 7. p - Metoxibenzanđehit 8. p - Hiđroxibenzanđehit 9. p - Brombenzanđehit 10. Piperonalđehit 11. p - Metylbenzanđehit 12. Fufural 13. p - Clobenzanđehit 14. Indol - 3 - anđehit 15. N- Metyl - Indol - 3 - anđehit Kết quả được giới thiệu ở bảng 1 (trang 47). Một điều đặc biệt là khi ngưng tụ với salicylanđehit trong điều kiện tương tự, chúng tôi đã không thu được xeton α, β - không no đơn thuần mà lại nhận được sản phẩm có cấu tạo sau : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 38 O O CH 3 COCH 3 O + CHO HO Clorofom CH 3 CO O O piperi®in O CH 3 COCH = CH HO 2.3 Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cromon: O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H2 O) COCH=CH-Ar CH 3 O piperi®in Cån Hoặc O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H2 O) COCH=CH-Ar CH 3 O KOH lo·ng Cån Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 - axetyl - 2 - metylcromon, 0,005mol anđehit thơm, 25ml cồn 960, 7 - 8 giọt piperiđin làm xúc tác. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 80-100 giờ. Khi bắt đầu đun, các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp anđehít thơm là p - Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu Buchner và rửa bằng cồn nóng, sau đó kết tinh lại sản phẩm bằng DMF. Với Clobenzandehit chúng tôi thay piperiđin bằng KOH 10% và tiến hành đun trong Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 39 khoảng 10 - 15 giờ phản ứng kết thúc, cho bay hơi bớt dung môi, sau đó dùng clorofom để kết tinh, để hỗn hợp trong nước đá lạnh sau thời gian thu được chất rắn, lọc hút trên phễu Buchner và rửa bằng HCl. Chất rắn được kết tinh lại bằng cồn tuyệt đối. Kết quả đã thu được 02 xeton α, β- không no cụ thể : Ar - CHO là : 1. p - Nitro benzanđehit 2. p - Clo benzanđehit Kết quả được giới thiệu trong bảng 2 (trang 54). Điều đáng ngạc nhiên, khi tiến hành ngưng tụ 3 - axetyl-2-metylcumon với m - nitroơbenzanđehit trong dung môi etanol, KOH 10%, chúng tôi lại không thu được xeton α, β- không no như mong muốn mà lại là hợp chất kiểu flavanon : Phương trình phản ứng : COCH 3 O O CH 3 KOH OH COCH 3 OH COCH=CH - NO 2 KOH m-O 2 NC 6 H 4 CHO O O NO 2 2.4. Chuyển hoá một số xeton α, β - không no thành một số dẫn xuất chứa vòng pirazolin. Phƣơng pháp tổng hợp chung : Đun hồi lưu 8-10 giờ hỗn hợp 0,001 mol xeton với 0,001mol p - Nitro phenyl hiđrazin, 20 ml cồn 960 và vài giọt axít axetic làm xúc tác. Khi đun hỗn hợp sản phẩm tan ngay tạo ra dung dịch trong suốt, đun tiếp hỗn hợp sản phẩm tới khoảng 8 giờ. Sau đó đổ hỗn hợp sản phẩm ra cốc thuỷ tinh, để cho bay hơi bớt dung môi và xử lí hỗn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 40 hợp sản phẩm bằng nước đá lạnh, khuấy mạnh thấy có kết quả tạo thành, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner thu được chất rắn, rửa bằng cồn lạnh. Phƣơng trình phản ứng : O O CH 3 COCH=CH-Ar O + NHNH 2 NO 2 CH 3 N N Ar NO 2 8-10h, -H 2 O Etanol, CH3COOH Kết quả thu được 04 pirazolin được chuyển hoá từ các xeton α, β không no dãy cumarin, trong đó Ar là 1: 1, m - Nitrophenyl 2, 4 - hiđroxi - 3- metoxiphenyl 3, p - Bromphenyl 4, 3,4 - Metylendioxiphenyl Kết quả được giới thiệu trong bảng 9 . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 41 CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp chất đầu : o - hiđroxiaxetophenon 3.1.1 Tổng hợp phenyl axetat : Tổng hợp phenylaxetat được thực hiện bằng phản ứng axyl hoá nhóm hiđroxi - phương pháp tổng hợp este giữa phenol với anhiđrit axetic có xúc tác là axít H3PO4. Trong đó hỗn hợp được hoà tan vào nhau và có vài giọt H3PO4, lắc đều, đun hồi lưu ở nhiệt độ 1400 - 1500C theo sơ đồ : OH + (CH 3 CO) 2 O OCOCH 3 H 3 PO 4 140 - 150OC, 3h + CH 3 COOH Trong quá trình phản ứng cần chú ý : - Hoá chất, dụng cụ thí nghiệm phải sạch, khô. - Lượng xúc tác H3PO4 chỉ cần dùng 3-4 giọt - Nhiệt độ trong quá trình phản ứng phải duy trì ở 1400 - 1500C. Nếu nhiệt độ <140 0, thì phản ứng cho hiệu suất thấp, nhiệt độ > 1500C thì sản phẩm bị nhựa hoá. Sản phẩm thu được là chất lỏng màu vàng nhạt. Chúng tôi đã kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi n - Hexan : etylaxetat theo tỷ lệ 4:3 thì cho giá trị Rf = 0,57. 3.1.2. Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat: Xúc tác cho phản ứng là AlCl3. Bản chất của phản ứng là sự axyl hoá theo cơ chế thế electrophin nội phân tử vào nhân thơm. Do đó quá trình thế có thể xảy ra ở vị trí 2 hoặc 4 trên vòng benzen : * Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 42 OCOCH 3 1 2 3 4 5 6 Cơ chế phản ứng xảy ra gồm 2 giai đoạn : - Giai đoạn 1 là quá trình tạo phức giữa AlCl3 với phenyl axetat khi nhiệt độ phản ứng đạt 1600C. - Giai đoạn 2 : Là sự tấn công của nhóm CH3CO vào vòng thơm ở vị trí 2 hoặc vị trí 4, vì ở đó mật độ điện tử tập trung nhiều hơn so với các vị trí khác trên vòng benzen. Cơ chế phản ứng : OCOCH 3 + AlCl3 160o -HCl O AlCl Cl CH 3 CO + 160o - 165o O AlCl Cl COCH 3 +H 2 O/HCl -AlCl 3 OH COCH 3 Hiệu suất phản ứng phụ thuộc nhiều vào điều kiện phản ứng, nhất là nhiệt độ. Do phản ứng thực hiện bằng phương pháp đun hồi lưu, cách dầu nên nhiệt độ phản ứng luôn phải đảm bảo ở 1600 - 1650C. Nếu nhiệt độ <1600C thì phản ứng diễn ra chậm. Nếu nhiệt độ > 1650C thì sản phẩm bị nhựa hoá. .. C C + Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 43 ở đây với mục đích nhận được đồng phân ortho nên chúng tôi đã thực hiện sự chuyển vị ở nhiệt độ cao. Nếu thực hiện phản ứng chuyển vị ở dưới 120oC thì chủ yếu sẽ nhận được đồng phân para. Trong quá trình phản ứng luôn luôn chú ý. - AlCl3 phải khan - Nhiệt độ duy trì ở 1600 - 1650C Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm chuyển vị thấy sự xuất hiện đỉnh đặc trưng của các dao động hoá trị : √OH = 3399cm -1 √CO - axetyl = 1640cm -1 √C=C =1606cm -1 Trên sắc kí đồ bản mỏng silicagen với hệ dung môi n - Hexan : Etylaxetat theo tỉ lệ 1 : 3 về thể tích thì thấy giá trị Rf = 0,65. Như vậy vớí các dự kiện trên cho thấy sản phẩm nhận đúng với công thức dự kiến : OH COCH 3 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 3 - axetyl cumarin và 3 - axetyl cromon: 3.2.1. Phản ứng đóng vòng của o-hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat. Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin từ o - hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Pesmann trong môi trường axít hoặc bazơ [1,8,12,44 ]). Trên cơ sở đó chúng tôi đã tiến hành phản ứng giữa o - hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat trong sự có mặt của CH3COONa bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong khoảng 24- 30 giờ ở 1400-1500C với hiệu suất phản ứng đạt được 65 - 70%. * Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 44 OH COCH 3 + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 CH COONa, 140-150 0C 24 - 30h CH 3 COCH 3 O + CH2H5OH + H2O 3 O Cơ chế phản ứng như sau : OH COCH 3 .. C+ O CH 2 C 2 H 5 C O O CH 3 - C 2 H 5 OH O C O COCH 3 CH 2 COCH 3 OH O C O CH COCH 3 C CH 3 O - - O C O C CH COCH 3 OH H 3 C -H 2 O O O CH 3 COCH 3 Sản phẩm thu được là những tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy : 1010 - 103 0C ( theo tài liệu [4], tonc = 101 - 103oc). Cấu tạo sản phẩm được chứng minh bằng phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH.; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO với cường độ mạnh √CO lacton = 1717 cm -1; √co - axetyl = 1694cm -1 . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 45 Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt là trên phổ cộng hưởng từ proton không thấy xuất hiện tín hiệu của proton trong nhóm OH. Dữ kiện phổ 1H- NMR được dẫn ra dưới đây : O O CH 3 COCH 3 1 2 3 45 6 7 8 δ(ppm): 2,28 (3H, s, C4 - CH3) 2,47 (3H, s, C3 - COCH3) 7,42 (2H, m, C5,6 - H) 7,68 (1H, m, C7 - H) 7,90 (1H, s, C4 - CH3) Trên phổ khối lượng thấy pic ion phân tử có số khối (M+ = 202) trùng với phân tử khối của phân tử : C12H10O3 (M = 202), pic này có cường độ tương đối lớn (72%). Ngoài ra các ion mảnh cũng xuất hiện với số khối tương ứng : 187(M+ - CH3), 159 ( 187 - CO), 115 ( 152-CO2), 131 (159 - CO), 101 (115 - CH2), 115 ( 131 - O), 89 ( 115 - C2H2) Trên cơ sở đó, chúng tôi đã đưa ra sơ đồ phân mảnh ở dưới đây : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 46 OO CH 3 COCH 3 + - CH 3 OO CH 3 C - CO O + OO CH 3 + -C O CH 3 O + (m/e = 131) (m/e = 159) (m/e = 187) (M+ = 202) . . Sơ đồ 1 : Sơ đồ phân mảnh của 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin. 3.2.2. Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit axetic: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 47 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon được thực hiện bằng phản ứng đóng vòng giữa o - hiđroxi axetophenon với anhiđritaxetic ở nhiệt độ cao ( từ 140 - 1450C ) trong vòng 8 - 10 giờ có mặt của CH3COONa theo phương trình : OH COCH 3 + (CH3CO)2O CH 3 COONa 140o-145oC, -H 2 O COCH 3 O O CH 3 Cơ chế phản ứng có thể như sau : O COCH 2 OH.. C+ O CH 3 C O O H 3 C - CH 3 COOH COCH 2 CO CH 3 O O -H 2 O COCH 3 H CH 3 COO- O C+ O CH 3 C O H 3 C - CH 3 COOH C CH2 O C CH3 C O CH 3 CH 3 COO- - CH 3 COOH O O C CH O C CH3 C O CH 3 - O O C CH O C CH3 C OH CH 3 CH 3 COO- O O CH 3 Trong quá trình phản ứng cần chú ý. - Hoá chất phải tinh khiết. - Nhiệt độ phản ứng phải duy trì ở 140 - 1450C. Nếu thực hiện phản ứng ở nhiệt độ < 1400C thì hiệu suất phản ứng thấp, còn nếu thực hiện ở nhiệt độ > 1500C thì sản phẩm bị nhựa hoá. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 48 Sản phẩm thu được là những tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy : 88 - 90 o C. Cấu tạo của sản phẩm được xác định nhờ các loại phổ : phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. Trên phổ hồng ngoại thấy tín hiệu của dao động hoá trị √CO lacton = 1756 cm -1 , √COaxetyl = 1687 cm -1. Đặc biệt tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH không còn nữa. Trên phổ cộng hưởng từ proton, thấy sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton phù hợp trong công thức dự kiến. O O COCH 3 1 2 3 45 6 7 8 CH 3 Trong phổ khối lượng, thấy pic ion phân tử có số khối M+ = 202 trùng với phân tử khối của phân tử C12H10O3 (M=202) và các ion phân mảnh khác:178 (M - C2), 163 (178 - CH3), 136 (163 - C2H3), 135 (163 - 28), 121 (135 - CH2), 107( 135 - CO)…. Trên cơ sở đó chúng tôi đưa ra sơ đồ phân mảnh như sau : Sơ đồ 2 : Sơ đồ phân mảnh của 3 - axetyl - 2 - metylcromon. 3.3. Tổng hợp các xeton α,β - không no Các xeton α, β - không no được chúng tôi tổng hợp theo phương pháp Claisen - Schmidt giữa 3 - axetyl - 4 - metylcumarin và 3 - axetyl - 2 - metylcromon với các anđehit thơm và anđehit dị vòng thơm. Phản ứng có thể thực hiện trong môi trường axít hoặc bazơ, ở đây với hợp phần các chất đầu chứa vòng cumarin và cromon, các anđhit thơm và dị vòng không thuận lợi cho phản ứng trong môi trường axít vì ở môi trường δ(ppm): 2,28 ( 3H, s, C2 - CH3) 2,50 ( 3H, s, C3 - COCH3) 7,41 ( 1H, d , C5 - H) 7,61 ( 1H, d, C6 - H) 7,63 ( 1H, d, C7 - H) 7,64 ( 1H, d, C8 - H) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 49 axít, vòng cumarin và cromon dễ bị mở vòng. Do đó, chúng tôi đã chọn xúc tác cho phản ứng tạo xeton α, β - không no là dung dịch bazơ yếu. 3.3.1. Tổng hợp các xeton α, β - không no đi từ dãy cumarin: Phản ứng ngưng tụ dãy cumarin với anđehit thơm và dị vòng theo sơ đồ : (- H 2 O) O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO clorofom CH 3 COCH = CH - Ar O piperi®in Với dãy cumarin thì chúng tôi dùng piperiđin làm xúc tác và đun trong dung môi clorofom. Hỗn hợp phản ứng được hòa tan bằng dung môi, tan tốt vào nhau, tiến hành đun hồi lưu phản ứng từ 65- 70 giờ. Lượng dung môi vừa đủ để hoà tan hết hỗn hợp chất phản ứng khoảng 20-25ml và lượng xúc tác khoảng 3 - 4 giọt piperiđin. Nếu lượng dung môi quá ít hoặc xúc tác 1-2 giọt thì phản ứng xảy ra với tốc độ rất chậm và hiệu suất phản ứng lại rất thấp. Nếu lượng dung môi quá nhiều hoặc xúc tác 5 - 6 giọt piperiđin thì sẽ gây ra hiện tượng nhựa hoá sản phẩm. Tỷ lệ chất phản ứng là yếu tố quan trọng quyết định tới sự tạo thành sản phẩm. Vì thế trong quá trình thực hiện phả ứng chúng tôi thường lấy 5.10-3 mol chất phản ứng. Các xeton α, β - không no sinh ra từ phản ứng ngưng tụ 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin với các anđehit thơm và dị vòng đều là chất rắn. Có trường hợp sản phẩm tạo thành ngay trong quá trình đun nóng. Ví dụ với p - Nitrobenzanđehit. Trường hợp này chúng tôi đã tiến hành lọc nóng trên phếu Buchner và rửa bằng clorofom nóng sau đó kết tinh lại sản phẩm bằng DMF. Đối với các trường hợp còn lại thì sản phẩm tạo ra tan trong dung môi, vì vậy sau thời gian đun phản ứng, chúng tôi cho bay hơi bớt dung môi và kết tinh bằng cồn. Sản phẩm được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 50 . Clorofom : Etylaxetat = 2 : 1 ( Cl :