Luận văn Tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-beta-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazid

thiosemicarbazon Cho 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và 2ml ethanol vào bình cầu một cổ có dung tích 100ml. Thêm vào hỗn hợp trên 0,27 gam (2mmol) 2-metoxibenzaldehyd và 1 đến 2 giọt acid acetic băng làm xúc tác. Tiến hành chiếu xạ hỗn hợp phản ứng trong 5 phút. Sản phẩm thu được có màu hơi vàng, xuất hiện kết tủa ngay. Kết tinh lại sản phẩm trong ethanol. Sản phẩm thu được sau khi kết tinh lại có màu trắng, hình kim; hiệu suất 60%; Đnc: 190-191oC 2.4.10. Tổng hợp 3,4-dimetoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp gồm 0,84 gam N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,33 gam (2mmol) 3,4-dimetoxibenzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Sau khi phản ứng xong thu được dịch phản ứng màu vàng và kết tinh ngay khi đổ ra cốc. Tinh chế lại sản phẩm trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng tinh thể hình kim màu trắng; ít tan trong cồn; hiệu suất 70%; Đnc: 212-213oC. 2.4.11. Tổng hợp 3-metoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,3 gam (2mmol) 3-metoxi-4-hidroxi benzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau đó được đổ ra cốc thấy có xuất hiện kết tủa trắng. Lọc hút lấy kết tủa trên phễu buchne và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được màu trắng, xốp; ít tan trong cồn; hiệu suất 70%; Đnc: 246-247oC. 2.4.12. Tổng hợp 3-etoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,33 gam (2mmol) 3-etoxi-4-hidroxi benzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu ngà được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu, dễ tan trong ethanol. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà; hiệu suất 80%; Đnc: 204-205oC 2.4.13. Tổng hợp 4-methyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,24 ml (2mmol) 4-methylbenzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu vàng tươi được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu màu vàng . Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà; hiệu suất 60%; Đnc: 180-181oC. 2.4.14. Tổng hợp 4-flo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,21ml (2mmol) 4-flobenzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu nâu, cô cạn dung môi được dạng dầu. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được màu nâu; hiệu suất 73%; Đnc: 113-114oC. 2.4.15. Tổng hợp 4-brom benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,37 gam (2mmol) 4-brombenzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu da cam được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu màu ngà. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà; hiệu suất 98%; Đnc: 159-160oC. 2.4.16. Tổng hợp 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,33 gam (2mmol) 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu ngà được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà; hiệu suất 75%; Đnc: 181-182oC. 2.4.17. Tổng hợp 2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Cho 0,21ml (2mmol) 2-hidroxi benzaldehyd vào bình cầu dung tích 100ml trong đó đã có sẵn 2ml ethanol, thêm vào đó 1 đến 2 giọt acid acetic băng làm xúc tác. Sau đó thêm tiếp 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazid vào hỗn hợp này. Chiếu xạ hỗn hợp phản ứng đã chuẩn bị trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu hơi nâu được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà sậm; hiệu suất 75%; Đnc: 190-191oC. 2.4.18. Tổng hợp 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Hỗn hợp phản ứng gồm 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2ml ethanol, 0,24 gam (2mmol) 4-hidroxi benzaldehyd và 1-2 giọt acid acetic băng làm xúc tác được cho vào trong bình cầu có dung tích 100ml. Chiếu xạ hỗn hợp trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu ngà được đổ ra cốc, cho bay hơi bớt dung môi thu được sản phẩm kết tinh màu ngà. Lọc hút sản phẩm trên phễu buchne và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà có ánh kim; hiệu suất 75%; Đnc: 234-235oC. 2.4.19. Tổng hợp 4-isopropyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Cho 0,3ml (2mmol) 4-isopropyl benzaldehyd vào bình cầu dung tích 100ml trong đó đã có sẵn 2ml ethanol, thêm vào đó 1 đến 2 giọt acid acetic băng làm xúc tác. Sau đó thêm tiếp 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazid vào hỗn hợp này. Chiếu xạ hỗn hợp phản ứng đã chuẩn bị trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ có màu ngà được đổ ra cốc, cho bay hơi hết dung môi được dạng dầu. Xử lý sản phẩm với nước và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng bột màu ngà; hiệu suất 75%; Đnc: 172-173oC. 2.4.20. Tổng hợp 2-clo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon Cho 0,22ml (2mmol) 2-clobenzaldehyd vào bình cầu dung tích 100ml trong đó đã có sẵn 2ml ethanol, thêm vào đó 1 đến 2 giọt acid acetic băng làm xúc tác. Sau đó thêm tiếp 0,84 gam (2mmol) N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazid vào hỗn hợp này. Chiếu xạ hỗn hợp phản ứng đã chuẩn bị trên trong lò vi sóng trong khoảng thời gian 5 phút. Dịch phản ứng thu được sau khi chiếu xạ được đổ ra cốc, cho bay hơi bớt dung môi thu được những sản phẩm kết tinh dưới dạng bông xốp theo từng lớp màu trắng. Lọc hút sản phẩm trên phễu buchne và kết tinh lại trong ethanol. Sản phẩm thu được dạng tinh thể hình kim, trắng, xốp; hiệu suất 79%; Đnc: 216-217oC. CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANO-SYLBROMUA Đây là giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp mà chúng tôi thực hiện trong bản báo cáo này, phản ứng tiến hành chuyển hoá α-D-galactopyranozo thành 2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl bromua. Đây cũng là một phản ứng rất quan trọng cho cả quy trình phản ứng với việc thay thế nhóm –OH bằng nhóm -OAc. Nhóm -OAc có vai trò là nhóm bảo vệ các nhóm OH ở các vị trí 2, 3, 4, 6 của hợp phần đường galactopyranozo. Trong quá trình thực hiện phản ứng này, nhiệt độ phản ứng chủ yếu được giữ ở 200C để tránh sản phẩm bị nhựa hoá. Vì thế, trong khi rửa bằng dung dịch natri bicacbonat bão hoà nên cho một ít đá vào hỗn hợp để giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 200C. Nếu cần thiết cho thêm dung dịch natri bicacbonat đến khi kết tủa hạt. Ngoài ra, phản ứng cần phải tránh nước hoàn toàn nên các dụng cụ và hoá chất cần phải sấy thật khô. 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL ISOTHIOCYANAT Đây là giai đoạn thứ hai của quy trình tổng hợp. Với phản ứng này cũng cần phải được thực hiện trong điều kiện hoàn toàn khô. Do đó, trước khi tiến hành phản ứng, chì isothixianat đã được xử lý cẩn thận với toluen khan. Phổ hồng ngoại của sản phẩm chuyển hoá trong phản ứng này đã chứng minh phản ứng đã xảy ra. Trong phổ IR đã xuất hiện băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O của nhóm este là 1746 cm–1, còn dao động hoá trị của nhóm C–O–C là 1237 cm–1 và 1041 cm–1. Ngoài ra, băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm –NCS đã xuất hiện với tần số bước sóng là 2092 cm–1 (xem Hình 3.1). Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat. 3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID Đây là giai đoạn thứ ba của quá trình tổng hợp, là giai đoạn tạo ra hợp chất dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid - hợp chất chính của quy trình phản ứng, được dùng để tiến hành hàng loạt các phản ứng ngưng tụ với các benzaldehyd ở giai đoạn thứ tư. Dung môi được sử dụng trong phản ứng này là dung dịch dioxan khan hoặc diclometan khan. Điều chú ý khi thực hiện phản ứng này là nhiệt độ của phản ứng phải được giữ trong khoảng 10- 15°C. Nếu nhiệt độ của phản ứng dưới 10°C thì hỗn hợp phản ứng bị đông đặc làm cho hỗn hợp phản ứng không đồng nhất. Còn nếu nhiệt độ của phản ứng trên 15°C trong môi trường dư hydrazin hiđrat thì xảy ra sự đeacetyl hoá một phần sản phẩm. Do đó, dung dịch gồm dung môi khan và hợp chất isothioxianat phải được làm lạnh bằng nước đá trước khi nhỏ giọt hỗn hợp hydrazin và dung môi khan, vừa nhỏ giọt vừa khuấy mạnh. Mặt khác, khi cô cạn dung môi sau khi kết thúc phản ứng để thu sản phẩm, tiến hành cô dưới áp suất giảm ở nhiệt độ 50°C vì nếu nhiệt độ trên 50°C sẽ dẫn đến sự thuỷ phân nhóm acetyl. So sánh hai phương pháp chúng tôi nhận thấy như sau: phương pháp 2 cho hiệu suất cao hơn hẳn so với phương pháp 1; khi thu sản phẩm theo phương pháp 2, sản phẩm thu dễ dàng hơn do sản phẩm không ở dạng siro như khi tiến hành theo phương pháp 1; tuy nhiên phương pháp 1 cũng có ưu điểm đó là lợi thế về thời gian hơn phương pháp 2. Phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện băng sóng hấp thụ của dao động hoá trị của nhóm N-H là 3315 cm–1 và 3193 cm–1, với độ biến dạng là δ= 1627 cm–1. Dao động hoá trị của nhóm C=O của nhóm este là 1746 cm–1. Nhóm C–O–C hấp thụ ở các tần số là 1041 cm–1. Dao động hoá trị đặc trưng cho nhóm C=S cũng đã xuất hiện với tần số là 1237 cm–1. Các kết quả thu được từ phổ IR chứng tỏ rằng phản ứng đã xảy ra. Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. 3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ Đây là giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp. Trong luận văn này, chúng tôi đã thực hiện sự ngưng tụ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid với 20 benzaldehyd thế khác nhau để tạo thành các hợp chất thiosemicarbazon. Phản ứng được thực hiện theo hai phương pháp khác nhau. Phương pháp tổng hợp truyền thống (đun hồi lưu) và phương pháp tổng hợp sử dụng lò vi sóng, trong dung môi ethanol 96% hoặc methanol khan với sự có mặt của acid acetic băng làm xúc tác. Bản chất của phản ứng này là sự cộng hợp nucleophin vào liên kết đôi C=O của nhóm andehyd sau đó là sự loại đi phân tử nước. Các nghiên cứu sâu về cơ chế của phản ứng cho thấy, tốc độ của phản ứng phụ thuộc cả vào hai quá trình: quá trình tấn công của tác nhân nucleophin vào liên kết C=O cacbonyl, và quá trình tách nước tạo thành sản phẩm. Vì vây, tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến 2 giai đoạn này đều ảnh hưởng đến tốc độ của phản ứng. Chẳng hạn, với các andehyd mang nhóm thế hút điện tử mạnh sẽ làm tăng độ dương điện trên nguyên tử C cacbonyl làm thuận lợi hơn cho quá trình tấn công của tác nhân nucleophin. Do đó, sự có mặt của các nhóm thế hút điện tử sẽ làm tăng khả năng phản ứng của hợp phần andehyd và ngược lại sự có mặt của các nhóm thể đẩy điện tử sẽ có xu hướng làm giảm khả năng phản ứng. Vì phản ứng trải qua hai giai đoạn chính nên môi trường pH (bản chất của chất xúc tác) cũng có ảnh hưởng rõ rệt đến phản ứng. Trong môi trường acid, sẽ thận lợi cho quá trình proton hóa của nguyên tử C cacbonyl, làm tăng điện tích dương của nguyên tử cacbon này và hơn nữa trong môi trường acid giai đoạn tách nước cũng xảy ra dễ dàng. Tuy nhiên trong môi trường acid nguyên tử nitơ của nhóm thiosemicarbazid cũng dễ dàng bị proton hóa do đó sẽ cạnh tranh với phản ứng cộng hợp dẫn đến làm giảm tốc độ phản ứng. Ngược lại trong môi trường kiềm, tính nucleophin của các nguyên tử N được tăng cường, làm tăng tốc độ quá trình cộng hợp tuy nhiên quá trình tách nước lại không thuận lợi. Do đó, với mỗi cặp chất khác nhau sẽ có một giá trị pH mà tại đó có sự cân bằng giữa cả hai quá trình và khi đó tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cao nhất [1]. Điều này cũng cho thấy việc lựa chọn chất xúc tác là khá quan trọng cho phản ứng này. Trong phương pháp tổng hợp truyền thống, phản ứng được tiến hành trong điều kiện đun hồi lưu mạnh trên bếp cách thuỷ trong thời gian từ 60-90 phút ở nhiệt độ sôi của dung môi. Với phương pháp này, phản ứng được thực hiện trong điều kiện có dung môi (ethanol hoặc methanol) và xúc tác acid. Với các andehyd có khả năng phản ứng cao (chứa nhóm thế hút điện tử mạnh như NO2, Cl, Br) chúng tôi tiến hành phản ứng trong dung môi ethanol. Các andehyd mang nhóm thế đẩy điện tử mạnh (có khả năng phản ứng kém hơn) chúng tôi thực hiện trong dung môi methanol khan với hy vọng hiệu suất phản ứng tách nước tạo thiosemicarbazon cao hơn và phản ứng xảy ra dễ dàng hơn. Xúc tác của phản ứng là acid acetic băng, tạo môi trường acid yếu. Phản ứng ngưng tụ xảy ra tương đối dễ dàng với hiệu suất khá từ 32%-81% (Bảng 3.1). Trong quá trình tổng hợp, các hợp chất mang nhóm thế NO2 mặc dù có độ tan kém trong dung môi nhưng do khả năng phản ứng cao nên phản ứng vẫn xảy ra với hiệu suất tương đối tốt (49% với trường hợp nhóm thế p-NO2 và 66% với trường hợp nhóm thế o-NO2). Trên cơ sở kết quả các phản ứng nhận được theo phương pháp tổng hợp truyền thống chúng tôi mở rộng nghiên cứu tổng hợp các galactosyl thiosemicarbazon theo phương pháp sử dụng lò vi sóng [ 13, 35-38]. Với các hợp chất bền nhiệt, có nhiệt độ nóng chảy cao việc sử dụng lò vi sóng nâng cao nhiệt độ phản ứng sẽ làm tăng nhanh tốc độ phản ứng. Ngoài ra, việc phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi giúp tăng tối đa nồng độ của các chất phản ứng cũng làm tăng tốc độ của phản ứng. Ở đây, chúng tôi thực hiện phản ứng dưới điều kiện chiếu xạ khoảng 2-5 phút trong lò vi sóng với công suất 750W. Trong phương pháp này, đại đa số được thực hiện theo cách các chất phản ứng, xúc tác và dung môi được cho đồng thời vào bình cầu chịu nhiệt, tiến hành chiếu xạ trong lò vi sóng có lắp sinh hàn hồi lưu. Riêng trường hợp tổng hợp của nhóm thế 3-OCH3 – là nhóm thế khảo sát đầu tiên theo phương pháp sử dụng lò vi sóng, ban đầu được chúng tôi tiến hành trong điều kiện không có dung môi, các chất phản ứng được nghiền mịn trong chén sứ chịu nhiệt để thực hiện phản ứng. Tuy nhiên khi thực hiện lại phản ứng này trong điều kiện có một lượng nhỏ dung môi, hồi lưu trong lò vi sóng thì chúng tôi nhận thấy hiệu suất có tăng lên do đó các chất sau chúng tôi lựa chọn cách làm sau, tiến hành trong điều kiện có một lượng nhỏ dung môi và hồi lưu trong lò vi sóng. Kết quả, bằng cả 2 phương pháp chúng tôi tổng hợp thành công 20 hợp chất thiosemicarbazon khác nhau (Bảng 3.1). Bằng những nhận định ban đầu, và các kết quả hiệu suất tính toán được chúng tôi nhận thấy rằng các galactothiosemicarbazon hoàn toàn có thể được tổng hợp bằng phương pháp sử dụng lò vi sóng, và cho hiệu suất cao (60%-98%) hơn hẳn so với phương pháp đun hồi lưu truyền thống (32%-81%). Nhiều phản ứng xảy ra mạnh với hiệu suất trên 90% (trường hợp andehyd mang nhóm thế p-Cl, p-NO2, p-Br). Đại đa số hiệu suất phản ứng nằm trong khoảng 75-90%. Một lợi thế khác của phương pháp thực hiện trong lò vi sóng đó là thời gian của phản ứng được rút ngắn đáng kể. Từ 60-90 phút trong phương pháp đun hồi lưu xuống chỉ còn 2-5 phút trong phương pháp sử dụng lò vi sóng. Đây là một trong những ưu điểm lớn nhất của phương pháp này. Ngoài ra sự có mặt chỉ một lượng rất nhỏ của dung môi là một trong những điều kiện giúp phương pháp này có thể thực hiện được với lượng nhỏ chất phản ứng. Trong quá trình thực hiện phản ứng theo phương pháp sử dụng lò vi sóng, sản phẩm nhận được có nhiều trường hợp bị dầu, rất khó kết tinh trong ethanol hay hệ dung môi trong khi một số trường hợp đó khi chúng tôi thực hiện theo phương pháp 1 sản phẩm lại có thể kết tinh được ngay khi đổ dung dịch phản ứng thu được ra cốc. Sự dầu hóa này gây khó khăn trong quá trình kết tinh sản phẩm và tinh chế sản phẩm để được chất tinh khiết. Trong luận văn này, chúng tôi đã dùng cách xử lý sản phẩm dầu với nước để thu sản phẩm. Do kết tinh theo cách này nên sản phẩm trong một số trường hợp có độ tinh khiết không cao, thường bị lẫn các chất đầu (các benzaldehyd dùng để phản ứng) như trường hợp với nhóm thế 4-CH3, 4-CH(CH3); còn lại phần lớn các sản phẩm thu được có độ tinh khiết tương đối tốt như trường hợp của nhóm thế 4-OH, 4-N(CH3)2… Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp Stt Nhóm thế Đn/c (oC) Hiệu suất (%) Phương pháp 1 Phương pháp 2 1 3’-OCH3, 4’-OCH3 212-213 - 70 2 3’-NO2 169-170 60 70 3 2’-NO2 196-197 66 77 4 4’-NO2 157-158 49 97 5 4’-(CH3)2N 217-218 40 74 6 3’,4’-CH2O2 156-157 78 - 7 2’-OH,5’-Br 218-219 81 - 8 3’-OCH3 223-224 - 85 9 2’-OCH3 190-191 - 60 10 4’-Cl 173-174 32 98 11 3’-OCH3, 4’-OH 246-247 - 70 12 3’-OC2H5, 4’-OH 204-205 - 80 13 4’-CH3 180-181 - 60 14 4’-F 113-114 - 73 15 4’-Br 159-160 - 98 16 3’-OH, 4’-OCH3 181-182 - 75 17 2’-OH 190-191 - 75 18 4’-OH 234-235 - 75 19 4’-(CH3)2CH 172-173 - 75 20 2’-Cl 216-217 - 79 Tuy nhiên, một trong những bất lợi của phương pháp tổng hợp trong lò vi sóng có thể được nhận thấy là độ bền nhiệt của các chất tham gia hay sản phẩm phản ứng. Với các chất kém bền nhiệt, chúng có thể bị phân hủy trong điều kiện nhiệt độ cao của lò vi sóng. Mặt khác, các chất có nhiệt độ sôi thấp cũng như các chất có khả năng thăng hoa đều khó có thể thực hiện trong lò vi sóng. Các thiosemicarbazon tạo thành được kết tủa sơ bộ một từ ethanol 96° và được kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi toluen:ethanol tỉ lệ được thay đổi phù hợp với mỗi trường hợp chất cụ thể. Độ tinh khiết của sản phẩm thiosemicarbazon đã tinh chế được kiểm tra bằng độ sắc nét của điểm chảy (Bảng 3.1) và bằng sắc kí bản mỏng. Hệ dung môi được lựa chọn là toluen:aceton với tỷ lệ 3:1 hoặc 2:1 về thể tích; hiện màu bằng hơi iot. Kết quả chạy sắc kí bản mỏng nhận được các vệt tròn và rõ nét cho thấy các sản phẩm tổng hợp có độ tinh khiết cao. Cấu trúc của các thiosemicarbazon được xác nhận bằng phương pháp ghi phổ IR, phổ 1H NMR, 13C NMR kết hợp kĩ thuật phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) và phổ khối lượng ESI-MS [26-27]. Trên phổ IR của các hợp chất tổng hợp (Bảng 3.2) nhận thấy các băng sóng hấp thụ có bước sóng 3350–3320 cm–1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H thiosemicarbazon. Băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh, sắc tại bước sóng 1755–1740 cm–1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O este. Mặt khác, liên kết CH=N của thiosemicarbazon cũng được nhận thấy với các băng sóng hấp thụ yếu cho dao dộng hóa trị tại bước sóng 1620–1590 cm–1. Sự có mặt của liên kết C=S được đặc trưng bởi các băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh của dao dộng hóa trị trong vùng 1250–1200 cm–1. Ngoài ra còn thấy các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C–O–C ete ở vùng 1060–1020 cm–1. Sự có mặt của các nhóm thế cũng nhận thấy như các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH tại 3407 và 3502 cm–1, hay nhóm NO2 tại 1523, 1345 cm–1. Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon Stt R Phổ hồng ngoại (cm–1) νN-H νCH=N νC=O νC=S νC–O–C νR 1 3’-OCH3, 4’-OCH3 3355 1603 1749 1222 1061 2965 2 3’-NO2 3338 1625 1745 1228 1054 - 3 2’-NO2 3283 1600 1750 1227 1049 - 4 4’-NO2 3337 1587 1744 1226 1048 1523; 1345 5 4’-(CH3)2N 3343 1600 1744 1223 1055 2958 6 3’,4’-CH2O2 3354 1595 1744 1217 1040 - 7 2’-OH,5’-Br 3348 1597 1746 1219 1059 - 8 3’-OCH3 3348 1582 1745 1220 1055 2965 9 2’-OCH3 3319 1599 1740 1254 1053 2960 10 4’-Cl 3325 1600 1754 1245 1054 - 11 3’-OCH3, 4’-OH 3352 1601 1744 1223 1055 3502; 3252 12 3’-OC2H5, 4’-OH 3345 1600 1747 1223 1051 2988 13 4’-CH3 3334 1609 1747 1233 1054 2934 14 4’-F 3341 1606 1750 1261 1045 - 15 4’-Br 3331 1595 1748 1227 1052 - 16 3’-OH, 4’-OCH3 3313 1600 1744 1243 1040 3491 17 2’-OH 3257 1619 1752 1221 1040 3407 18 4’-OH 3354 1608 1752 1216 1039 3261 19 4’-(CH3)2CH 3355 1608 1748 1223 1054 2980 20 2’-Cl 3334 1593 1744 1224 1059 - Trên phổ 1H NMR (Bảng 3.3) của các thiosemicarbazon tổng hợp được chia làm bốn vùng tín hiệu cộng hưởng đặc trưng: Proton N-H xuất hiện hai tín hiệu cộng hưởng ở trường thấp. Một tín hiệu singlet với δH 11,70–12,17 ppm đặc trưng cho proton Hb của thiosemicarbazon. Tín hiệu cộng hưởng còn lại xuất hiện ở trường cao hơn với độ chuyển dịch hóa học δH 8,50–8,80 ppm, douplet, J ~ 9–10 Hz đặc trưng cho proton Ha có tương tác với proton anome của hợp phần monosaccarid. Vùng tín hiệu cộng hưởng của proton thơm xuất hiện với các pic cộng hưởng có độ chuyển dịch hóa học δH 6,90-8,20 ppm. Các tương tác spin-spin của các proton thơm tính được trong mỗi trường hợp cũng phù hợp với các trường hợp nhân phenyl có chứa nhóm thế với proton tương tác octho J ~ 7,5-8,0 Hz, tương tác meta J ~ 1,5-2,0 Hz. Điều đặc biệt trong vùng proton thơm xuất hiện tín hiệu cộng hưởng singlet δH 8,0-8,3 ppm đặc trưng cho proton CH=N của liên kết cacbazon. Khi xem xét kĩ lưỡng về mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của proton này chúng tôi nhận thấy mối tương quan tuyến tính giữa chúng. Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon R Proton δH, tương tác, J (Hz) 3’-OCH3,4’-OCH3 3’-NO2 2’-NO2 4’-NO2 H-a 8,55; d; 8,5 8,96; d; 9,0 8,92; d; 9,0 9,00; d; 9,0 H-b 11,90; s 12,13; s 12,21; s 12,17; s H-c 8,03; s 8,22; s 8,54; s 8,20; s H-1 5,75; t; 9,0 5,91; t; 9.0 5,92; t; 9,0 5,93; t; 9,0 H-2 5,26; t; 9,5 5,34; m 5,33; m 5,35; m H-3 5,42; dd; 9,5; 4,0 5,41; dd; 9,5; 3,5 5,40; dd; 10; 3,5 5,40; dd; 10,0; 3,5 H-4 5,33; d; 3,5 5,34; m 5,33; m 5,35; m H-5 4,30; t; 6,5 4,34; t; 6,5 4,34; t; 6,5 4,33; t; 6,5 H-6 4,04; m 4,06; m 4,06; d; 6,0 4,07; d; 6,5 H-2’ 7,53; d; 1,5 8,22; s - 8,14; d; 9,0 H-3’ - - 8,46; d; 8,0 8,27; d; 9,0 H-4’ - 8,36; d; 8,0 8,06; d; 8,5 - H-5’ 6,99; d; 8,0 7,74; t; 8,0 7,77; dt; 8,0; 1,5 8,27; d; 9,0 H-6’ 7,21; dd; 8,0; 1,5 8,26; dd; 8,0; 1;0 7,81; t; 7,5 8,14; d; 9,0 CH3CO 1,96-2,13; s 1,96-2,00; s 1,95-2,15; s 1,96-2,16; s H - khác 3,88; s (3’-OCH3) 3,81; s (4’-OCH3) - - - Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon (tiếp theo) R Proton δH, tương tác, J (Hz) 4’-N(CH3)2 3’,4’-CH2O2 2’-OH,5’-Br 3’-OCH3 H-a 8,43; d; 9,0 8,79; d; 9,0 8,81; d; 9,0 8,67; d; 8,5 H-b 11,71; s 11,86; s 11,97; s 11,97; s H-c 7,99; s 8,04; s 8,40; s 8,08; s H-1 5,85; t; 9,5 5,92; t; 9,0 5,90; t; 9,0 5,82; t; 9,0 H-2 5,26; t; 10,0 5,35, m 5,34; m 5,29; t; 10 H-3 5,40; dd; 10; 3,5 5,41; dd; 10; 3,5 5,43; dd; 10; 4,0 5,40; dd; 10; 4,0 H-