Nhiễm trùng do các vi khuẩn Gram âm có tiết men AMPC Beta ‐ Lactamase

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học NHIỄM TRÙNG DO CÁC VI KHUẨN GRAM ÂM   CÓ TIẾT MEN AmpC BETA‐LACTAMASE  Lã Thị Bạch Lý*, Nguyễn Văn Vĩnh Châu*  TÓM TẮT  Mở đầu: Việc phát hiện vi khuẩn Gram âm có tiết men AmpC β‐lactamase góp phần quan trọng trong việc  cung cấp dữ liệu về dịch tễ học và điều trị nhiễm trùng.  Mục tiêu: Mô tả tỉ lệ các chủng vi khuẩn và đặc điểm dịch tễ có liên quan đến nhiễm trùng do các vi khuẩn  Gram âm có tiết men AmpC β‐lactamase.   Phương pháp: Báo cáo hàng loạt ca nhiễm trùng có kết quả cấy bệnh phẩm (+) với vi trùng Gram âm có tiết  AmpC beta‐lactamase tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 6/2012 đến tháng 6/2013.  Kết quả: Trong 45 chủng vi khuẩn có AmpC dương, chúng tôi phân lập được 19 Escherichia coli (42,2%), 6  Aeromonas  hydrophilia  (13,3%),  7  Hafnia  alvei  (15,6%),  5  Enterobacter  cloacae  (11,1%),  4  Klebsiella  pneumoniae (8,9%), 1 Proteus mirabilis (2,2%), 1 Providencia rettgeri (2,2%), 2 Morganella morgani (4,4%). Về  đặc điểm dịch tễ học: AmpC chiếm tỉ lệ cao ở bệnh nhân trên 40 tuổi (75%); có bệnh nền xơ gan, đái tháo đường  hoặc cơ địa suy giảm miễn dịch (63,6%); có tiền sử dùng cephalosporin thế hệ thứ III trong 3 tháng trước (34%);  nhập viện trong 6 tháng trước đó (59,1%), nhập ICU (18,2%). 24/37 (64,9%) trường hợp kháng sinh điều trị  ban đầu không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ.  Từ khóa: AmpC beta‐lactamase.  ABSTRACT  INFECTIONS CAUSED BY GRAM‐NEGATIVE BACTERIA   PRODUCING AmpC BETA‐LACTAMASE  La Thi Bach Ly, Nguyen Van Vinh Chau    * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 263 ‐ 267  Background:  Detection  of  Gram‐negative  bacteria  producing  AmpC β–lactamase  has  contributed  significantly to epidemiological data and infection management.  Objectives:  To  determine  the  prevalence  of  species  and  epidemiological  characteristics  relating  to  Gram‐ negative bacteria producing AmpC β – lactamase.  Methods:  We  conducted  a  case  series  about  infected  patients  having  positive  sample  cultures  with  Gram‐negative  bacteria  producing  AmpC  beta‐lactamase  in  the  Hospital  for  Tropical  Diseases  from  June  2012 to June 2013.  Results: Among 45 bacteria species producing AmpC, there were 19 Escherichia coli (42.2%), 6 Aeromonas  hydrophilia (13.3%), 7 Hafnia alvei (15.6%), 5 Enterobacter cloacae (11.1%), 4 Klebsiella pneumoniae (8.9%), 1  Proteus  mirabilis  (2.2%),  1  Providencia  rettgeri  (2.2%),  2  Morganella  morgani  (4.4%).  In  terms  of  epidemiological characteristics, Gram‐negative bacteria producing AmpC β –lactamase consisted of the highest  percentage  in  patients  over  40  years  old  (75%),  having  underlying  diseases  (cirrhosis,  diabetes,  or  immunocompromised ones) (63.6%); used to be on cephalosporin III treatment 3 months before (34.1%), hospital  admission 6 months before (59.1%), ICU admission (18.2%). 24/37 (64.9%) cases used inappropriately initial  antibiotic therapy compared to antibiogram.   Key words: AmpC beta‐lactamase.  * Bộ môn nhiễm, ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Lã Thị Bạch Lý  ĐT : 0975.333.042  Email : bachlyla@gmail.com  Nhiễm 263 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ  Định nghĩa AmpC (+)  Nhiễm  trùng  do  tác  nhân  vi  trùng  Gram  ‐  Cefoxitin  kháng  và  Ceftazidim  và/hoặc  âm, đặc  biệt  là  nhóm  Enterobacteriaceae  như  Ceftriaxone  kháng  +  không  thấy  hình ảnh  chìa  E.coli,  K.  pneumoniae,  P.mirabilis,  và  một  số  khóa ‐ ổ khóa của Ceftazidim và Ceftriaxone đối  nhóm  khác  có  sản  xuất  men  AmpC  beta‐ với Amoxicillin ‐ Clavulanate.   lactamase đang  gia  tăng  nhanh  chóng  và  trở  ‐ Cefoxitin kháng + không thấy hình ảnh chìa  thành  một  thách  thức  lớn  trong điều  trị(7,8).  khóa ‐ ổ khóa của Ceftazidim và Ceftriaxone đối  Enzym này có thể được mã hóa trên nhiễm sắc  với  Amoxicillin ‐ Clavulanate  +  vòng  kháng  thể  hoặc  truyền  qua  trung  gian  plasmid.  Sự  khuẩn  của  Ceftazidim  hoặc  Ceftriaxone  méo  tăng  biểu  hiện  gen  này  có  thể  xảy  ra  sau  khi  lệch về phía Imipenem.  tiếp  xúc  với  beta  lactam.  Vì  vậy  sự  đề  kháng  KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN  liên  quan đến  AmpC  beta‐lactamase  có  thể  Đặc điểm dân số khảo sát  xuất hiện rất nhanh trong quá trình điều trị có  sử  dụng  kháng  sinh  Cephalosporin  phổ  rộng  Từ tháng 6 năm 2012 đến tháng 5 năm 2013,  mà  khi  phân  lập  ban đầu  vi  trùng  vẫn  nhạy  tôi đã ghi nhận được 630 bệnh nhân có kết quả  cảm với kháng sinh này(1,4,5). Điểm lại các báo  cấy dương tính với nhóm vi khuẩn Gram âm có  cáo  thời  gian  trước đây,  tỉ  lệ  AmpC  (+)  khác  khảo sát AmpC, với AmpC dương là 85 trường  nhau theo từng nghiên cứu, 19% (Chow và cs.  hợp.  Trong  số  các  trường  hợp  AmpC  dương  1991)(3), 5% (Sang‐Ho Choi và cs. 2007)(2), 31.7%  này,  44  trường  hợp đủ tiêu  chuẩn  chọn  mẫu  (Patel, 2008)(6).  được đưa vào nghiên cứu, với những đặc điểm  Tại BV Bệnh Nhiệt Đới ‐ là bệnh viện tuyến  như bảng 1.  cuối về truyền nhiễm và nhiễm trùng của thành  phố  Hồ  Chí  Minh  và  khu  vực  phía  Nam ‐ các  Về  đặc điểm  dân  số,  chúng  tôi  thấy:  Tuổi  trường  hợp  nhiễm  trùng  Gram  âm  có  men  trung bình là 50,57 ± 17 tuổi, đa số là trên 40 tuổi  AmpC beta‐lactamase đã được ghi nhận, nhưng  (75%), 40,9% là nam, tỉ lệ cư ngụ ở thành phố và  chưa có một thống kê chính thức, hoặc một khảo  ở  tỉnh như  nhau, bệnh nhân nhập khoa ICU là  sát chi tiết về những bệnh cảnh này hoặc loại tác  31,82% còn lại nằm rải rác ở các khoa khác.  nhân này. Loại vi khuẩn Gram âm nào gây bệnh  Bảng 1: Đặc điểm dân số khảo sát (n=44)  chủ yếu? Các yếu tố nào làm liên quan đến khả  Đặc điểm n % năng tiết AmpC của vi khuẩn? Ảnh hưởng của  Nam 18 40,9 AmpC  trong điều  trị  nhiễm  trùng  do  các  tác  Giới Nữ 26 59,1 nhân này như thế nào? Vấn đề này cần được tìm  16-<40 tuổi 11 25 Nhóm hiểu để góp phần vào việc điều trị đúng mức các  40-<60 tuổi 19 43,2 tuổi nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm.   >=60 tuổi 14 31,8 TpHCM 22 50 ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Nơi ở Khác 22 50 Đối tượng  ICU 14 31,8 Khoa Bệnh  nhân ≥15  tuổi  có  tình  trạng  nhiễm  Khác 30 68,2 trùng có kết quả cấy bệnh phẩm (+) với vi khuẩn  Tần suất các bệnh mạn tính, cơ địa bệnh nhân  Gram âm tiết AmpC beta‐lactamase điều trị  tại  Về cơ địa bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận: xơ  bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 6/2012 đến 5/2013.  gan  chiếm  tỉ  lệ  cao  nhất  (29,5%),  kế  đến  là đái  Phương pháp  tháo đường  (18,2%),  HIV  và  cơ  địa  suy  giảm  Báo cáo hàng loạt ca  miễn dịch khác (16%).  264 Chuyên Đề Nội Khoa  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Bảng 2: Tần suất các bệnh mạn tính, cơ địa bệnh  Morganella  morgani  (4,4%),  1  Proteus  mirabilis  nhân (n=44)  (2,2%), 1 Providencia rettgeri (2,2%).  Đặc điểm n % Bảng 4: Tần suất các loại vi khuẩn phân lập được  Không bệnh mạn tính 4 9,2 (n=45)  Xơ gan 13 29,5 Chủng vi khuẩn n % Đái tháo đường 8 18,2 Đơn tác nhân HIV 2 4,6 Escherichia coli 19 42,2 Giảm bạch cầu 3 6,8 Aeromonas hydrophilia 6 13,6 Dùng thuốc ƯCMD 2 4,6 Hafnia alvei 5 11,4 Enterobacter cloacea 4 9,1 Phụ nữ có thai 2 4,6 Klebsiella pneumoniae 3 6,8 Khác 10 22,7 Proteus mirabilis 1 2,3 Tiền sử tiếp xúc kháng sinh trong 3 tháng  Providencia rettgeri 1 2,3 Morganella morgani 1 2,3 và thời gian nằm viện trong vòng 6 tháng  Phối hợp trước khi phân lập vi khuẩn  K.pneumonia (AmpC +) + E.coli (AmpC -) 1 2,3 H. alvei (AmpC +) + E.coli (AmpC -), 1 2,3 Về  tiền  sử  tiếp  xúc  kháng  sinh: Loại  kháng  E.cloacea (AmpC +) + H. alvei (AmpC +) 1 2,3 sinh  tiếp  xúc  nhiều  nhất  là  Cephalosporin  phổ  M. morgani (AmpC +) + K. pneumoniae (AmpC -) 1 2,3 rộng  với  15  trường  hợp  (34,1%),  kế  đến  là  Tần suất các vị trí nhiễm trùng  Quinolone  có  9  trường  hợp  (20,5%).  Thời  gian  Trong số 45 vi khuẩn phân lập được, một vi  trung vị sử dụng kháng sinh là 7 ngày.   khuẩn phân lập từ một mẫu cấy (tương ứng với  Về  tiền  sử  nhập  viện:  26/44  trường  hợp  có  một vị trí nhiễm trùng) là 39 trường hợp. Còn lại  nhập viện trong vòng 6 tháng trước, chiếm tỉ lệ  7 trường hợp là một vi khuẩn phân lập cùng lúc  59,1%.  Trong đó,  có  8  trường  hợp  nằm ở khoa  2 bệnh phẩm với 4 trường hợp là máu và nước  ICU (18,2%).  tiểu, 3 trường hợp là máu và dịch màng bụng. Vị  Bảng 3: Tần suất kháng sinh tiếp xúc trong vòng 3  trí nhiễm trùng nhiều nhất là nhiễm trùng tiểu  tháng và nhập viện trong vòng 6 tháng trước khi  (38,6%), nhiễm trùng huyết đơn thuần hay phối  phân lập vi khuẩn (n = 44)  hợp (40,9%). Các nhiễm trùng khác ít gặp hơn.  Đặc điểm n % Đa số tác nhân là nhiễm trùng bệnh viện (59,1%),  Amoxicillin 5 11,4 Loại kháng còn lại là nhiễm trùng cộng đồng (40,9%).  Cephalosporin phổ rộng 15 34,1 sinh tiếp xúc Bảng 5: Tần suất vị trí nhiễm trùng chung trong  Quinolone 9 20,5 Carbapenem 8 18,2 toàn bộ mẫu (n=44)  Thời gian tiếp xúc kháng sinh Nơi nhiễm trùng n % trung vị (25-75) = 7(2-12) (ngày) Nhiễm trùng tiểu 17 38,6 Không 18 40,9 Nhiễm trùng huyết đơn thuần 11 25 Viêm phổi 2 4,5 Nhập viện ICU 8 18,2 Nhiễm trùng dịch báng 4 9,1 Khoa thường 18 40,9 Nhiễm trùng da 3 6,8 Các loại vi khuẩn phân lập được  Nhiễm trùng huyết phối hợp 7 15,9 Nhiễm trùng bệnh viện 26 59,1 Với 44 bệnh nhân, chúng tôi phân lập được  Nhiễm trùng cộng đồng 18 40,9 48  chủng  vi  khuẩn,  trong đó  45  chủng  vi  Các  loại  vi  khuẩn  phân  lập  theo  vị  trí  khuẩn có AmpC dương và 3 chủng AmpC âm.  Trong  các  chủng  AmpC  dương  có  19  nhiễm trùng Escherichia coli chiếm tỉ lệ cao nhất (42,2%), kế  E.coli  chiếm đa  số  trong  nhiễm  trùng  tiểu  đến  là  7  Hafnia  alvei  (15,6%),  6  Aeromonas  (52,9%) và nhiễm trùng huyết đơn thuần (36,3%)  hydrophilia  (13,3%),  5  Enterobacter  cloacae  hoặc phối hợp cả hai (57,1%). H.alvei đa số phân  (11,1%),  4  Klebsiella  pneumoniae  (8,9%),  2  lập  từ  nhiễm  trùng  da.  A.hydrophilia  chỉ  gặp  Nhiễm 265 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 trong  trường  hợp  nhiễm  trùng  dịch  báng  hoặc  Loại kháng sinh n % nhiễm trùng huyết hoặc phối hợp cả hai. E.cloace  Phối hợp kháng sinh Ceftriaxone + Amikacin 5 13,5 phân  lập được  từ  bệnh  phẩm  máu  hoặc  nước  Ceftriaxone+ Levofloxacin 4 10,8 tiểu nhiều thứ 2 sau E.coli.   Thời gian điều trị trước khi đổi kháng sinh : Trung vị(25-75) Bảng 6: Phân bố từng loại vi khuẩn theo vị trí nhiễm  = 4(2,5-6) ngày trùng (n=45)  * Beta‐lactam phối hợp beta‐lactamase: AMC hoặc TZP; **  NTH Ofloxacin hoặc Levofloxacin; *** Ertapenem, Meropenem  Đơn Phối NTT VP NTDBNTda hoặc Imipenem.  thuần hợp Đáp ứng điều  trị  trong  quá  trình  dùng  E.coli 4 4 9 1 0 0 n=19 36,3% 57,1% 52,9% 25% kháng sinh ban đầu  H. alvei 2 1 1 3 0 0 Tỉ lệ cắt sốt sau 48h điều trị kháng sinh ban  n=7 18,2% 5,9% 50% 100% đầu là 14/37 (37,8%), sau 72h là 16/37 (43,2%), 5  A.hydrophilia 1 3 2 0 0 0 n=6 0,9% 42,9% 50% trường  hợp  vào  sốc  nhiễm  trùng  (13,5%),  1  E.cloacea 2 3 trường hợp tử vong (2,7%). Đa số thất bại điều  0 0 0 0 n=5 18,2% 17,6% trị ban đầu do lựa chọn Ceftriaxone.   K. pneumonia 1 1 1 1 0 0 Bảng 8: Đáp ứng điều trị trong quá trình dùng  n=4 0,9% 5,9% 50% 25% M. morgani 1 1 kháng sinh ban đầu (n=37)  0 0 0 0 n=2 0,9% 5,9% Thời gian cắt sốt Vào Tử P. mirabilis 1 N1 N2 N3 N4 Tổng sốc vong 0 0 0 0 0 n=1 5,9% BL + U/c β- 1 1 P. rettgeri 1 lactamse (n=2) 0 0 0 0 0 n=1 5,9% Ceftriaxone 1 4 1 6 4 1 Tổng (n=45) 11 7 17 2 4 3 (n=17) Quinolone 2 2 Điều trị kháng sinh ban đầu  (n=4) Carbapenem Trong  số  44  bệnh  nhân  có  37  trường  hợp  4 4 1 được điều trị kháng sinh ban đầu ngay trước khi  (n=5) Ceftriaxone + 1 2 3 có kết quả vi sinh (84,1%). Đa số là Ceftriaxone  Amikacin (n=5) đơn thuần (45,9%) hoặc phối hợp với Amikacin  Ceftriaxone + 1 2 3 hay  Quinolone  (24,3%).  Kế  đến  là  Carbapenem  Levofloxacin (n=4) Tổng (13,5%), Quinolone (10,8%). Ít hơn là beta‐lactam  8 6 2 3 19 5 1 n=37 phối  hợp ức  chế  beta‐lactamase  (5,4%).  Do  vi  khuẩn tiết AmpC nên chỉ  có 35,1% trường hợp  Điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ  kháng sinh ban đầu phù hợp với kết quả kháng  Có  41  trường  hợp  sử  dụng  kháng  sinh  sau  sinh đồ. Còn 64.9% là không phù hợp. Thời gian  khi có kết quả kháng sinh đồ.   điều trị  trung  bình trước  khi đổi  kháng  sinh  là  Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, đa số bệnh  4.4 ± 2.6 ngày.  nhân được điều  trị  đơn  trị  liệu  (39/41  trường  Bảng 7: Các loại kháng sinh điều trị ban đầu (n=37)  hợp),  chỉ  có  2  trường  hợp điều  trị  phối  hợp.  Loại kháng sinh n % Kháng  sinh được  lựa  chọn  nhiều  nhất  là  Phù hợp kháng sinh đồ carbapenem  (58,5%).  Kế  đến  là  levofloxacine  Có 13 35,1 (14,6%)  nếu  kháng  sinh đồ nhạy  cảm.  Có  3/21  Không 24 64,9 Đơn trị liệu kháng sinh trường  hợp  nhiễm  trùng  tiểu điều  trị  bằng  BL + Ức chế beta-lactamase* 2 5,4 nitrofurantoin uống (7,3%).  Ceftriaxone 17 45,9 Quinolone** 4 10,8 Carbapenem*** 5 13,5 266 Chuyên Đề Nội Khoa  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Bảng 9: Kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng  TÀI LIỆU THAM KHẢO  sinh đồ (n =41)  1. Bauernfeind  A  and  et  al  (1998).  “Plasmid‐encoded  AmpC  n % beta‐lactamases:  how  far  have  we  gone  10  years  after  the  Đơn trị liệu 39 95,1 discovery?” Yonsei Med J., 39: p. 520‐525.  Phối hợp kháng sinh 2 4,9 2. Choi SH and et al (2008). “Emergence of antibiotic resistance  during  therapy  for  infections  caused  by  Enterobacteriaceae  Loại kháng sinh producing  AmpC  beta‐lactamase:  implications  for  antibiotic  Amikacin 1 2,4 use”. Antimicrob Agents Chemother, 52(3): p. 995‐1000   BL + ức chế beta-lactamase 2 4,9 3. Chow  JW  and  Fine  MJ  (1991).  “Enterobacter  bacteremia:  Ceftriaxone 3 7,3 clinical features and emergence of antibiotic resistance during  Levofloxacin 6 14,6 therapy”. Ann Intern Med., 115(8): p. 585 ‐ 590.  Nitrofurantoin (trường hợp NTT) 3 7,3 4. Hyunjoo  P  and  e.a.  Kang  CI  (2004).  “Epidemiology  and  Carbapenem 24 58,5 clinical features of bloodstream infections caused by AmpC‐ Ceftriaxone + Levofloxacin 1 2,4 type‐beta‐lactamase‐producing  Klebsiella  pneumoniae”.  Imipenem + Amikacin 1 2,4 Antimicrob Agents Chemother, 48: p. 3720–3728.  5. Jacoby  GA  (2009).  “AmpC  beta‐lactamases  Clin.  Microbiol”.  KẾT LUẬN  Rev., 22: p. 161–182.  6. Mitesh HP and Grishma RT (2010). “Antibiotic susceptibility  Các chủng vi khuẩn Gram âm tiết AmpC có  pattern in urinary isolates of gram negative bacilli with special  thể gặp ở mọi nơi, bất kể vị trí nhiễm trùng, khoa  reference  to  AmpC β‐lactamase  in  a  tertiary  care  hospital”.  phòng, trong bệnh viện hay ngoài cộng đồng. Tỉ  Urol Ann., 2(1): p. 7–11.  7. Pfaller  MA  and  Segreti  J  (2006).  “Overview  of  the  lệ  các  loại  vi  khuẩn  khác  nhau  tùy  theo  nơi  epidemiological profile and laboratory detection of extended‐ nhiễm trùng. Việc không phát hiện AmpC làm tỉ  spectrum  beta‐lactamases”.  Clin.  Infect.  Dis.,  42(Suppl.4):  p.  lệ thất bại điều trị ban đầu cao. Kháng sinh lựa  S153–S163.  8. Siu  LK  and  Lu  PL  (2003).  “High‐level  expression  of  AmpC  chọn điều  trị  hàng đầu  là  carbapenem.  Tuy  beta‐lactamase  due  to  insertion  of  nucleotides  between −10  nhiên với những trường hợp nhiễm trùng nhẹ ‐  and −35  promoter  sequences  in  Escherichia  coli  clinical  isolates:  cases  not  responsive  to  extended‐spectrum‐ trung  bình,  quinolone  vẫn  là  lựa  chọn  tốt  nếu  cephalosporin treatment”. Antimicrob. Agents Chemother., 47: p.  kháng  sinh đồ còn  nhạy  cảm.  Kỹ  thuật  xét  2138–2144.  nghiệm vi sinh cần phát triển thêm các kỹ thuật    xác định  (confirmed  test),  PCR để phát  hiện  Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  AmpC chính xác hơn, kể cả các trường hợp phối  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013  hợp gen kháng thuốc khác.  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014  Nhiễm 267