Sinh học ung thư

SINH HỌC UNG THƯ MỞ ĐẦU SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO GEN SINH UNG GEN ỨC CHẾ BƯỚU CƠ CHẾ SINH UNG MỞ ĐẦU 1976 Bishop và Varmus : khám phá ra gen sinh ung (oncogene) 1986 khám phá ra gen ức chế bướu : (tumor suppressor gene) Knudson : giả thuyết “hai đụng chạm” (“two hit” hypothesis) Ngày nay : Sự sinh mạch (Angiogenesis) Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell death : Apoptosis) Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair) Telômer Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal transduction path ways) Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước hình thành và tiến triển ung thư SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO Cấu trúc DNA Gen và sự biểu sinh của gen Sự tổng hợp protein Tổng hợp và sửa chữa DNA + Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01% + Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10-4 – 10-9  Cơ chế sửa chữa DNA GEN SINH UNG (ONCOGENE) * Lịch Sử 1911 Peyton rous : gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con. 1950 Howard Temin và David Baltimore khám phá ra enzyme reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA  DNA khi gây nhiễm 1976 Michael Bishop và Harold Varmus : gen gây chuyển dạng trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với gen ở loài vật (gen này không bị đột biến gọi là protooncogene) 1979 : Robert Weinberg : nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ bướu ở người (không bị virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển dạng tế bào ở chuột. Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu bởi virút cũng bị đột biến tương tự trong các bướu ở người không do virút. 1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng 1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn truyền tín hiệu tế bào. PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC NĂNG Bảng tóm lược hoạt hoá các tiền gen sinh ung ở ung thư người 1.Thụthể 2.Dẫntruyền tín hiệu Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào 3.Diễn tiến chu trình tế bào 4.Kiểu hình ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO Các kháng thể đơn dòng Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz Dẫn truyền tín hiệu Ligan CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT) CCI 779 Cl 1040 Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Tăng sinh/trưởng thành LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH GEN ỨC CHẾ BƯỚU (TUMOR SUPPRESSOR GENES) Đặc điểm của gen sinh ung và gen ức chế bướu Các gen ức chế bướu Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình Điểm giới hạn Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào Gây chết tế bào theo lập trình CDK/Cyclin Tín hiệu phân bào Tăng sinh Tổn thương DNA Ngừng chu trình tế bào và gây chế tế bào FLAVOPIRIDOL UCN-10 ANTISEN CYCLIN D1 ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN Tổn thương DNA (thí dụ : do phóng xạ) Ngừng chu kỳ tế bào Sửa chữa DNA Chết tế bào theo lập trình Ngừng chu trình tế bào Tổn thương không hồi phục Bax Bcl2 Fas P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH Được điều hòa bởi cytokin và hormôn Ty thể Tổn thương tế bào Tổn thương DNA Phản ứng giữa thụ thể gây chết và ligan Khơi mào Caspases Caspasesthúc đẩy Phân hủy DNA Nhân Thoái biến cốt bào Gây chết tế bào CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ Gắn kết tương ứng Antisen DNA m RNA-Bcl2 Xoắn đôi Antisen mRNA CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2 Liệu pháp Antisen Bcl-2 (G-3139) : GENTA Antisen Bcl2 Sao chép Dịch mã Phân tử Bcl2 Tế bào đề kháng lại cơ chế gây chết Phân hủy mRNA Mức Bcl2 Tế bào nhạy với cơ chế gây chết LIỆU PHÁP ANTISEN BCL2 LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH Telomere và sự bất tử của tế bào ung thư Telômer + Nằm ở đầu nhiễm sắc thể + Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi lặp lại) + Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bị lão hóa Telômeraz + Làm tăng chiều dài Telômer + Gồm protein có hoạt tính enzyme+ RNA : Telomerase reverse transcriptase + Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuôn RNA trong Telômeraz) Chuyển vị Chức năng của Telomerase. Telomerase sửa chữa lại các đầu nhiễm sắc thể (Telomeres) bị ăn mòn bằng cách gắn kết thêm vào đoạn TTAGGG. NHIỄM SẮC THỂ THAY ĐỔI GEN 5 Mất APC (APC: Adenomatous polyposiscoli) Gen ức chế bướu 12 Hoạt hóa K-ras 18 Mất DCC (DCC: Deleted in Colon Cancer) Gen ức chế bướu Mất P53 P53 : gen ức chế bướu Biểu mô bình thường Tăng sinh biểu mô Bướu tuyến trong gen Bướu tuyến trễ Carcinôm Di căn xa DIỄN TIẾN THÀNH LẬP CARCINÔM ĐẠI-TRỰC TRÀNG Bướu tuyến giai trong gen Tế bào bình thường Telômer ngắn lại LÃO HÓA TẾ BÀO UNG THƯ Chuyển dạng ung thư Sự bất tử Duy trì chiều dài Telômer TANKYRASE Telômer và ung thư Telomeraz hoạt động trong khoảng 90% ung thư Các tế bào ung thư bất tử qua cơ chế khác Không biết rõ chiều dài của các telômer ở bướu của người LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH CƠ CHẾ SINH UNG Ở người 1014 tế bào Có 250 tỉ bạch cầu đa nhân trung tính và hồng cầu được thay thế mỗi ngày Cơ thể thay đổi mỗi tháng 1 lần Mỗi tế bào có 6 tỉ nucleotide DNA sao chép trong 100 năm : (1014 tế bào/người ) (10 phân chia mỗi tế bào /năm) (100 năm đời sống của người) (6 x 109nucleotide/phân bào) # 1027 DNA tế bào ở người # 7 x 10-12g  700kg DNA được tạo ra trong cuộc sống Các yếu tố sinh ung : hoá học, phóng xạ, virut ... Cơ chế sinh ung hóa chất (Sinh ung do hóa chất liên quan đến nhiều bướu có khả năng giải độc và sửa chữa) Hoá chất sinh ung Hoạt hóa trung gian Gắn kết vào DNA Đột biến Clôn tế bào bướu Giải độc Thương tổn được sửa chữa Thương tổn không được sửa chữa Sự sinh ung đa giai đoạn Cơ chế sinh ung đa giai đoạn Các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung Sự phát triển bướu * Tế bào đi vào chu trình phân chia nhiều * Tế bào chết theo lập trình ít Sự cân bằng tế bào và phát triển bướu Mô tế bào Tăng sinh tế bào Chết tế bào Gen sinh ung Gen ức chế bướu Gen thúc đẩy Apopto-sis Gen ngăn cản Apopto-sis NHIỄM SẮC THỂ THAY ĐỔI GEN 5 Mất APC (APC: Adenomatous polyposiscoli) Gen ức chế bướu 12 Hoạt hóa K-ras 18 Mất DCC (DCC: Deleted in Colon Cancer) Gen ức chế bướu Mất P53 P53 : gen ức chế bướu Biểu mô bình thường Tăng sinh biểu mô ít Biểu mô tuyến gđ sớm Bướu tuyến gđ trung gian Bướu tuyến gđ trễ Carcinôm Di căn xa DIỄN TIẾN THÀNH LẬP CARCINÔM ĐẠI-TRỰC TRÀNG Yếu tố sinh mạch (Angiogenesis) 1971 Folkman :bướu 2-3mm3 ngủ yên không cần mạch máu 1990 Folkman : Yếu tố sinh mạch cần cho phát triển sang thương tiền ung thành ung thư 1995 Folkman : áp dụng lâm sàng: chẩn đoán và dự hậu- điều trị chống sinh mạch 1991 Weidner : tân sinh mạch máu bướu – dự hậu ung thư vú 2001 Ronie Tung Ping Poon (Hồng Kông) : đo yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến dự hậu ung thư 2002 - 2004 THALIDOMIDE, AVASTIN: Điều trị phối hợp trong ung thư thận, ung thư đại tràng Giả thuyết cũ Giả thuyết mới Dãn nở mạch máu Sinh mạch SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ SỰ THÔNG THƯƠNG MẠCH MÁU – MẠCH LYMPHÔ Ở BƯỚU DI CĂN QUA ĐƯỜNG MÁU VÀMẠCH LYMPHÔ Đến hạch Dòng máu Mạch máu Sinh mạch máu Sinh mạch lymphô Mạch lymphô Tê bào nội bì mạch lymphô Tế bào bướu Tế bào mô đệm /Tế bào viêm Mạch lymphô Bướu xâm lấn Mạch máu Dạng tăng trưởng Tế bào nội bì mạch máu Tăng sinh bướu CƠ CHẾ KÍCH THÍCH SINH MẠCH MÁU VÀ SINH MẠCH LYMPHÔ CỦA VEGF-C, VEGF-D ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH Tế bào ung thư VEGF (or bFGF) Các Protein kích thích tăng trưởng tế bào nội mô mới Các protein “tiếp sức” Các gen được hoạt hóa trong nhân tế bào Bề mặt tế bào nội mô Thụ thể CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH Các Protein Các tiểu phân tử CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH Các protein ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR (bFGF) VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA SINH MẠCH CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Tế bào ung thư Thụ thể Chất ngoại bào Tế bào nội bì Interferon  Kháng thể kháng VEGF AVASTIN THALIDOMIDE Marimistat AG 3340 Neo vastat BMS-275291 COL-3 Thụ thể Tế bào ung thư Tế bào nội mô Chất ngoại bào CÔNG TRÌNH LÂM SÀNG CỦA CÁC CHẤT KHÁNG SINH MẠCH Một số thành công của các liệu pháp nhắm trúng đích KẾT LUẬN Các thành tựu sinh học ung thư từ phòng thí nghiệm tới lâm sàng Các ứng dụng lâm sàng điển hình: (1998)HERCEPTIN,(2001)GLEEVEC,(2002) THALIDOMIDE, (2004) AVASTIN Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trị ung thư : 2002 toàn thế giới =15 tỉ đô la Các thử thách trong tương lai của liệu pháp nhắm trúng đích Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế phân tử Phối hợp điều trị Phát triển thuốc phòng ngừa dựa trên cơ chế gen PHA I PHA II PHA III Chấp nhận sử dụng rộng rãi