Tiểu luận Hoạt tính sinh học tiêu biểu của benzothiazole và dẫn xuất

A.ĐẶT VẤN ĐỀ 1,3-Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng ngưng tụ được các nhà hóa học trên khắp thế giới quan tâm và nghiên cứu rất nhiều trong công nghiệp, nông nghiệp và đặc biệt trong lĩnh vực y dược học. Các dẫn xuất thế ở vị trí số 2 của benzothiazole có tác dụng ngăn ngừa ung thư, chống khuẩn lao, chống nấm, chống kí sinh trùng như Euglena gracilis, vi khuẩn dương như Staphyl lococus areus và Bacillius subtilis, một vài dẫn xuất có hoạt tính giống như auxine và cytokinin trong quá trình điều hòa tăng trưởng thực vật [1]. Trên thế giới, gần đây việc nghiên cứu,tổng hợp,đánh giá hoạt tính sinh học benzothiazole và dẫn xuất đã thu hút sự quan tâm mạnh mẽ trong ngành hóa dược do hoạt tính sinh học đa dạng của nó. Các hợp chất của bezothiazole đã được thử nghiệm lâm sàng và dùng làm thuốc điều trị cho người. Với các hoạt tính tiềm năng của lớp chất này,các nhà hóa học trên khắp thế giới quan tâm và nghiên cứu rất nhiều bởi hoạt tính sinh học đa dạng được ứng dụng nhiều trong công nghiệp, nông nghiệp và đặc biệt trong lĩnh vực y dược học. Ở Việt Nam,benzothiazole và dẫn xuất của nó đã được quan tâm nghiên cứu.Có thể kể đến các công trình nghiên cứu: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số dẫn xuất của 1,3-benzothiazole [1], Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của benzothiazole [2]. Khả năng kháng khuẩn của là một trong những hoạt tính sinh học tiêu biểu của benzothiazole và dẫn xuất.Chúng có thể kháng được các vi khuẩn gram âm,gram dương,vi khuẩn Ecoli.Do đó, trong bài tiểu luận này em xin đề cập đến hoạt tính sinh học tiêu biểu này. B.NỘI DUNG CHÍNH Phần 1.Tổng quan về 1,3-benzothiazole và dẫn xuất. 1.Định nghĩa về 1,3-benzothiazole và dẫn xuất 1,3-Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng ngưng tụ.1,3-Benzothiazole có công thức phân tử là C8H7NS, khối lượng phân tử là 137, gồm một vòng 6 cạnh và 1 dị vòng 5 cạnh gồm 1 nguyên tử N và 1 nguyên tử S. Công thức cấu tạo của 1,3-benzothiazole như sau: 1,3-Benzothiazole có tên IUPAC là 1,3-benzothiazole,là chất lỏng không màu, hơi nhớt. Các dẫn xuất của 1,3-benzothiazole có công thức cấu tạo như sau: R1, R3, R4 có thể giống hoặc khác nhau, có thể là nguyên tử hydro, nhóm ankyl bậc thấp, halogen, nhóm ancyl, nhóm hydroxyl, nhóm nitro, nhóm amino và nhóm diankyl amino bậc thấp với điều kiện là có 2 nhóm bất kì trong 3 nhóm R1, R3, R4 có thể kết hợp với nhau tạo ra dạng vòng thơm chỉ có chứa C hoặc chứa thêm 1 nguyên tử N. R2 là nguyên tử hydro, nhóm acyl, hoặc 1 nhóm có công thức như sau: R7 , R8 có thể giống hoặc khác nhau,là nguyên tử hydro hoặc là nhóm ankyl bậc thấp. R5 là một nguyên tử hydro. R6 là một nhóm có công thức như sau: Khi X là 1 nhóm CO hoặc 1 nhóm CH2 và Y là một nhóm ankyl bậc thấp hoặc Y có công thức cấu tạo: R9, R10 có thể giống hoặc khác nhau, là nguyên tử hydro, nhóm ankyl bậc thấp, halogen, nhóm ankoxyl bậc thấp, nhóm rượu bậc thấp hoặc nhóm diankyl [3]. 2.Tính chất vật lí của benzothiazole. Benzothiazole là một chất lỏng hơi nhớt,không màu,nhiệt độ nóng chảy là 2oC,nhiệt độ sôi là 227-228oC.Khối lượng riêng là 1,644 g/ml,khối lượng phân tử là 137,19g/mol.Benzothiazole không được sử dụng tại hộ gia đình và nó được sử dụng trong công nghiệp và nghiên cứu [4] . 3.Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole Do benzothiazole và dẫn xuất có hoạt tính sinh học phong phú, nên các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole chiếm một vị thế đáng kể trong các công trình nghiên cứu ngành hóa dược hiện nay. Các phương pháp cổ điển tổng hợp dẫn xuất benzothiazole đều liên quan đến phản ứng ngưng tụ của o-aminothiphenols với aldehyde, acyl clorua, axit cacboxylic hoặc este, nitriles. Các phương pháp khác được sử dụng cũng được sử dụng, phổ biến nhất là Pd/ Cu/ Mn/ chloranil xúc tác tạo vòng với o-halothioformanilides [5] . Sau đây là một vài phương pháp thông thường tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole. 2.1.Phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với aldehyde. Là phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-benzothiazole dựa trên phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với aldehyde. Phương pháp này được thực hiện rất thành công bởi nhà khoa học Umesh R.Pratap (Umesh et al 2009). Xúc tác phản ứng này sắp xếp theo thứ tự từ a tới f [5] . Sơ đồ 1: Tổng hợp dẫn xuất bezothiazole dựa trên phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với aldehyde. a. Montmorillonite,SiO2/ Graphite; Microwace, p-TsOH b. Diethyl bromophosphonate/ tert-Butuy hypocholorite; acetonitrile c. Cerium ammonium nitrate d. H2O2/ HCl trong etanol e. AcOH/ Air; Microwace/ Đốt nóng bằng nhiệt. 2.2. Phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với axit. Là phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-benzothiazole dựa trên phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với các axit thơm với xúc tác là axit polyphosphoric. Phương pháp này khá tốt khi tổng hợp các dẫn xuất của 2-benzothiazole và đem lại hiệu suất cao [5] . Sơ đồ 2: Tổng hợp dẫn xuất bezothiazole dựa trên phản ứng ngưng tụ của o-aminothiophenol với axit. 2.3.Phản ứng tạo vòng của thioformanilindes với chất xúc tác khác nhau Hợp chất thế thioformanilindes có thể chuyển đổi thành 2-aminobenzothoazole thông qua việc tạo liên kết nội phân tử C-S, C-H nhờ sự có mặt của chất xúc tác Cu/Pd. Liên kết C-S được hình thành giữa hợp chất nhân thơm chứa halogen và thioformanilindes.Phương pháp này được một nhà khoa học Ấn Độ thực hiện (Khokra et al.,2011).Xúc tác phản ứng sắp xếp từ a tới e [5] . Sơ đồ 3: Tổng hợp dẫn xuất bezothiazole dựa trên phản ứng tạo vòng của thioformanilindes với chất xúc tác khác nhau a.Cu, 1-10 Phenathroline, CS2CO3, đun hồi lưu. b. Manganese tricatate c. CS2CO3, Dioxane d. Tạo vòng quang hóa bởi chloranil e.Pd(PPh3)4/ MnO2 dưới oxi không khí. Phản ứng ghép nối tạo vòng giữa thiophenos và benzennitriles tạo ra aryl benzothiazole.Phản ứng sử dụng xúc tác là ceric ammonium, hiệu suất của phản ứng rất cao.Phản ứng được thực hiện bởi nhà khoa học Khokra (Khokra et al.,2011) [5] . Sơ đồ 4: Tổng hợp dẫn xuất aryl bezothiazole dựa trên phản ứng tạo vòng của thiophenos và benzennitriles 2.4.Phương pháp tổng hợp đi từ aniline Hugerschoff đã tổng hợp 2-amino benzothiazole bằng cách cho dẫn xuất của aniline đóng vòng với KSCN trong môi trường brom và chloroform tạo ra 2-amino benzothiazole ( Hugerschoff 1901). Sơ đồ 5: Tổng hợp dẫn xuất bezothiazole dựa trên đi từ aniline Khokra cũng thực hiện phản ứng tương tự đi từ aniline nhưng xúc tác hơi khác mộtchút đó là với sự có mặt của axit axetic băng [5] . 2-aryl benzothiazole cũng có thể tổng hợp nhờ phản ứng giữa hợp aniline và nitrobenzoyl chloride trong môi trường pridin. Sản phẩm được tiếp tục phản ứng với chlorobenzen, sau đó tạo vòng với sự có mặt của potassium ferricyanide tạo ra dẫn xuất benzothiazole [5] . Sơ đồ 6 : Tổng hợp dẫn xuất aryl bezothiazole dựa trên phản ứng hợp aniline và nitrobenzoyl chloride Phần 2. Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính kháng khuẩn 1.Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-[(1-pheny/aryl) azo] methyleneimino-6 chlorobenzothiazole. 2-Aminobenzothiazole và các dẫn xuất của nó đã được báo cáo có nhiều hoạt tính sinh học khác nhau như chống ung thư, kháng u, kháng viêm và giảm đau. Mặt khác, hạt nhân formazan là một hạt nhân có nhiều tác dụng dược lý trong tự nhiên. Điều này dự kiến các dẫn xuất benzothiazole chứa nhân formazan sẽ được tăng cường hoạt tính sinh học. Vì vậy các nhà khoa học Ấn Độ tổng hợp dẫn xuất 2-[(1-pheny/aryl) azo] methyleneimino-6 chlorobenzothiazole và đánh giá khả năng kháng khuẩn của chúng. Sơ đồ 7 : Tổng hợp ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-[(1-pheny/aryl) azo] methyleneimino-6 chlorobenzothiazole Xuất phát từ 6-chloro-2-aminobenzothiazole (1) tác dụng với hdrazine hydrat với xúc tác là axit clohydric lạnh cho 6-chloro-2-hydrazinobenzothiazole (2). Sau đó tiếp tục cho (2) phản ứng với axit thơm tạo ra dẫn xuất chứa vòng thơm 6-chloro-2-hydrazinobenzothiazole (3).Tiếp tục cho (3) thực hiện phản ứng diazo hóa với tác nhân là axit chohydric tại nhiệt độ từ 0-5 oC cho sản phẩm cuối cùng là 2-[(1-pheny/aryl) azo] methylene-imino-6 chlorobenzothiazole. Đánh giá khả năng kháng khuẩn: Tất cả các hợp chất tổng hợp mới được sàng lọc cho hoạt động kháng khuẩn chống lại E.coli, Pseudomanas, S.aereus, B.subtilis, và kháng nấm Aspergillus.Flavus và Candida albicans (Bảng 1). Bảng 1: Dữ liệu vật lí của dẫn xuất nhân thơm (6-chloro-1,3,-benzothiazole-2-yl) hydrazone (3a-d) và 2-[(1-phenyl) (aryl) azo] methylenemino-6-chloro benzothiazole (4a-o) Chất R1 R2 MP (oC) Hiệu suất 3a 3b 3c 3d 4a 4b 4c 4d 4e 4f 4g 4h 4j 4k 4l 4m 4n 4o -------- -------- -------- -------- 205 210 175 195-200 174 117-118 215 89-92 185 2. Tổng hợp dẫn xuất pyrimido benzothiazole. Như chúng ta đã biết,các dẫn xuất pyrimino benzothiazole có hoạt tính sinh học rất đáng quan tâm như: kháng khuẩn, kháng nấm...đặc biệt là khả năng kháng khuẩn. Sơ đồ 8 : Tổng hợp dẫn xuất pyrimido benzothiazole Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrimido benzothiazole được thể hiện ở hình 2. Phương pháp tổng hợp này dựa trên sự liên hợp của nguyên tử nito imino của hợp chất pyrimino benzothiazole(5) tới nguyên tử β-carbon của axit acetylenic (6)với sự có mặt của butanol tạo ra hợp chất (7).Sau đó là các phản ứng chuyển vị điện tích, đóng vòng và loại H2O cho dẫn xuất 2H- pyrimido-bezothiazole. .Hiệu suất của các phản ứng được thể hiện tại bảng 1. Phương pháp này được thực hiện bởi các nhà khoa học Ấn Độ công bố năm 2009. Đánh giá khả năng kháng khuẩn: Theo các kết quả sàng lọc về khả năng kháng khuẩn thì hợp chất 10a,11a có hiệu lực tốt với các chủng khuẩn như E.coli, Enterobacter; 10c và 11b có khả năng kháng tốt với khuẩn tụ cầu vàng Staphylococus. Ngoài ra, các hợp chất 10b,10c có hiệu lực vừa phải với các khuẩn E.coli, Enterobacter.Tuy nhiên các dẫn xuất này ít hoặc không có khả năng kháng lại tất cả các dòng vi khuẩn (Bảng 2) . Bảng 2: Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất pyrimido benzothiazole. Hợp chất R1 R2 R3 R4 R5 Hiệu suất 10a H Cl H H Ph 62 10b H H Br H Ph 69 10c H Me H Me Ph 74 11a Me Me H H 1-penty 72 11b H C4H4 C4H4 H 1-penty 68 3. Tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3-benzothiazole. Theo các tài liệu công bố năm 2009 của các nhà khoa học Italy dẫn xuất trọng lượng phân tử thấp 2-mecapto bezothiazole có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn như E.coli, B.subtilis,P.typhii và S.aureus. Thật vậy, theo các kết quả nghiên cứu trong phòng thí nghiệm thì các dẫn xuất 14(a-f) chống lại các dòng vi khuẩn Gram âm và Gram dương rất tốt và hiện nay đã được sử dụng làm thuốc đang lưu hành trên thị trường. Phương pháp tổng hợp chung dẫn xuất thế 1,3-bezothiazole-2-thiols 13(a-f) đi từ các dẫn xuất aniline có sẵn trên thị trường và kali ethyl xanthate (PEX).Phản ứng thực hiện ở 160oC trong dung môi dimethylformamide (DMF).Đây là một phản ứng khá đơn giản cho hiệu suất cao từ 71-98% tùy theo nhóm R. 13,14(a-f) : R= a-CH(CH3)2; b-Cl; c-CH3; d-O CH3; e-CF3; f-F. 4.Tổng hợp các dẫn xuất của N-2-benzothiazolythiourea. Dẫn xuất N-2-benzothiazolythiourea có khả năng ức chế các vi khuẩn Gram âm như Staphylococus, Pseudomonas, E.coli và các vi khuẩn Gram dương như P.aeuruginosa. Việc tổng hợp dẫn xuất N-2-benzothiazolythiourea xuất phát p-toludine (16) tác dụng với NH4SCN trong môi trường HCl và H2O,đung cách thủy trong 22h cho p-tolyl thiourea (17).Từ hợp chất (17) thông qua phản ứng đóng vòng với sự có mặt của Br2/CHCl3 tạo ra 2-amino-6-methyl benzothiazole(18),sau đó tạo ra N-2-benzothiazolythiourea (19) bằng phản ứng amonithiocyante. Tiếp tục đi từ N-2-benzothiazolythiourea phản ứng với hydrazine hydrate trong etylen gycol cho dẫn xuất S-4 của N-2-benzothiazolythiourea (20). Từ S-4 ta có thể tổng hợp các dẫn xuất S-5(21),S-6(23),S-7(22) của N-2-benzothiazolythiourea. Theo những kết quả nghiên cứu trong phòng thì nghiệm của các nhà khoa học Ấn Độ thì S-5 có khả năng kháng lại rất tốt P.aeuruginosa trong khi S-6 thì kháng lại rất tốt E.coli.S-7 có khả năng kháng khuẩn trung bình với P.aeuruginosa,E.coli, S.aureus. 5.Tổng hợp dẫn xuất 7-chloro-6-fluoro-2-choroacetamidobenzothiazole. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 7-chloro-6-fluoro-2-choroacetamidobenzothiazole được thể hiện trong sơ đồ sau đây: Xuất phát từ dẫn xuất 3-chlor-4-fluoroaniline (23) thực hiện phản ứng đóng với KSCN, xúc tác Br2 trong sự có mặt của axit axetic băng tạo dẫn xuất 7-chloro-6-fluorobenzothiazole-2-amin (24).Tiếp tục tạo dẫn xuất 7-chloro-6-floro-2-choloroacetamidobenzen (25) bằng cách cho dẫn xuất (24) tác dụng với ClCH2COCl loại đi một phân tử nước trong dung môi DMF bằng phương pháp vi sóng.Sau đó thay thế nguyên tử -Cl trong dẫn xuất (25) bằng các dẫn xuất amin thơm ta thu được các dẫn xuất của 7-chloro-6-fluoro-2-choro acetamidobenzothia-zole có hoạt tính kháng khuẩn (26). Tùy thuộc vào từng nhóm –R khác nhau mà ta có các dẫn xuất có hoạt tính kháng khuẩn khác nhau. Dẫn xuất chứa nhóm –R1 kháng yếu với S.typhi và E.coli và không kháng được S.aureus và B.subtilis.-R2 có khản năng kháng khuẩn tôt tương tự như norfloxaxin nhưng yếu hơn penixilin.-R3,R4 ,R5 tương tự như R2: kháng lại tất cả các dòng vi khuẩn tương tự norfloxaxin nhưng yếu hơm amphixilin. –R6 không có khả năng kháng lại B.subtilis nhưng có khả năng kháng yếu với S.typhi ,E.coli ,S.aureus. 6.Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole chứa vòng 1,3,4-oxadiazole 1,3,4- oxadiazole và dẫn xuất là hệ thống dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn,kháng nấm,chống ung thư…Benzothiazole cũng là một hệ dị vòng cũng có những tính chất tương tự. Vì vậy để tạo ra một chất có khả năng kháng khuẩn mạnh các nhà nghiên cứu đã tìm cách tổng hợp các dẫn xuất của benzothiazole có chứa vòng 1,3,4- oxadiazol: Để tổng hợp dẫn xuất chứa vòng 1,3,4-oxadiazole của benzothiazole người ta cho o-aminophenol(27) phản ứng diethyl oxalate tạo ra ethyl-2-benzothiazole carboxylate (28).Sau đó dẫn xuất (28) phản ứng với hydrazine trong 8 h và làm mát ở nhiệt độ phòng cho 1,3-benzothiazole-2-carboxyhydrazine (29). (29) tiếp tục phản ứng đóng vòng 1,3,4-oxadiazole với axit thơm và xúc tác POCl3 tạo thành các dẫn xuất của benzothiazole chứa vòng 1,3,4-oxadiazole. Các dẫn xuất mới 30(a-j) có khả năng kháng lại tốt các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương như khuẩn Bacillus subtilis, Baccilus pumilus, E.coli và P.aureginosa. Ngoài ra, khả năng kháng khuẩn của nhóm hợp chất này mạnh hơn so với ciprofloxacin. 7.Tổng hợp 7 dẫn xuất mới của benzothiazole . Alang et al đã tổng hợp 7 dẫn xuất mới của benzothiazole có khản năng kháng rất tốt các chủng vi khuẩn Gram dương (S.aureus, S.epidermisdis),Gram âm (E.coli ,P.aureginosa). Sơ đồ qui trình tổng hợp được thể hiện trong sơ đồ: R1= 2’-flouroacetophenone, R2=4’-flouroacetophenone, R3= 2’- flouroacetophenone, R4=4’- flouroacetophenone, R5=p-hydroxyacetophenone, R6= 2’-hydroxyacetophenone, R7=2,5-Dihydroxyacetophenone. Tương tự như tổng hợp các dẫn xuất trên,Alang et al đi từ p-toluen anilin (31) thực hiện phản ứng đóng vòng với KSCN tạo ra dẫn xuất 1,3-benzothiazole (33).Dẫn xuất (33) phản ứng với hydrazine trong dung môi ethylen glycol tạo ra dẫn xuất (34).934) tiếp tục phản ứng với các dẫn xuất flouro/chloro acetophenone tạo ra cacd dẫn xuất có hoạt tính kháng khuẩn (35).Đây là một phương pháp mới được Alang thực hiện và công bố năm 2010. 8.Tổng hợp dẫn xuất pyridin có hoạt tính kháng khuẩn bằng phản ứng giữa 4-thiazolidinones và benzothiazole. Pyridin là hệ vòng cơ sở, xuất hiện rất nhiều trong các hợp chất thiên nhiên.Pyridin và dẫn xuất của nó có nhiều hoạt tính sinh học đa dang như: kháng HIV, chống co giật, chống viêm…Các dẫn xuất của pyrindin được ứng dụng nhiều trong công nghiệp, nông nghiệp, dược phẩm.Thiazolidinones cũng là một dẫn xuất có nhiều hoạt tính tương tự pyridin: chống viêm,kháng HIV… Tuy nhiên trong một vài năm trở lại đây việc chứng minh được bezothiazole có dược lý tốt hơn pyridin như kháng u,chống viêm và nhiều hoạt tính khác nữa đã thôi thúc các nhà khoa học Iran tổng hợp một dẫn xuất chứa cả nhân benzothiazole,pyridin, thiazolidinones để tạo ra một dân xuất kết hợp đa dạng các hoạt tính sinh học hơn. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất pyridin được thể hiện tai sơ đồ (8). Đi từ dẫn xuất 2-amino-6-nitro benzen (36) tác dụng với 2-chloro-pyridin-3-carboxylic (37) tạo ra dẫn xuất 2-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-ylamino)-nicotinic axit (38).Tiếp tục cho (38) phản ứng với SOCl2 và hydrazine trong dung môi DMF và xúc tác vài giọt axit axetic băng tạo ra dẫn xuất 2-nicotinohydrazin (39).Sau đó hợp chất hydrazin (39) tác dụng với các axit thơm khác nhau trong dung môi DMF,xúc tác axit axetic tạo ra dẫn xuất N’-benzylidene/furan-2-nicotino hydrazine (40). Hợp chất (40) tác dụng với thiogluconic axit với xúc tác ZnCl2 (phương pháp Shiff) cho dẫn xuất cuối cùng của 4- thiazolidinones. Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn: Các hợp chất 40(a-j) có kháng tốt các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương ngoài ra còn có tác dụng kháng nấm. Các hợp chất 40( b,c,d,g,h,i,j) kháng tốt S.aureus.40j kháng tốt Pyogenes.Các hợp chất 40(a,b,c,e) kháng tốt đến trung bình E.coli.40((b,j) kháng tốt P.aeruginosa.Các hợp chất 41(a-j) có khản năng kháng khuẩn vừa phải với các chủng khuẩn trên. 9.Tổng hợp dẫn xuất β-lactam của 2-benzothiazole-6-cacboxylic axit. β-lactam là một thuốc kháng sinh sử dụng phổ biến trong y học.Các thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi hiện nay như penixilin, cephalosporin, catumonam, aztreonam…đều chứa vòng β-lactam.Tuy nhiên do được sử dụng làm thuốc kháng khuẩn đã lâu nên các ngày càng xuất hiện nhiều nhóm vi khuẩn mới kháng lại β-lactam.Gần đây, việc phát hiện khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ của nhóm benzo thiazole đã gợi ý các nhà khoa học Ấn Độ tổng hợp một loại kháng sinh mới có thể kết hợp được cả nhân benzothiazole và β-lactam.Điều này sẽ thúc đẩy tìm ra một chất kháng khuẩn mới diệt được các dòng vi khuẩn đã quen thuốc kháng sinh β-lactam Qui trình tổng hợp dẫn xuất được thể hiện ở sơ đồ 9. Ban đầu xuất phát từ 2-benzothiazole-6-cacboxylic axit(42) tác dụng với chloroacetyl chloride trong dung môi chloroform với sự có mặt của K2CO3 trong 12h tạo ra dẫn xuất 2-(2-chloroacetylamino) benzothiazole-6-cacboxylic axit (43). Tiếp tục cho (43) phản ứng với hydrazin hydrat trong ethanol trong tạo ra dẫn xuất 2-(2-hydrazin acetylamin) benzothiazole-6-cacboxylic axit (44).(44) lại cho tác dụng với các anhdehit thơm với xúc tác vài giọt axit axetic bang trong dung môi ethanol tạo ra hợp chất 2-{ 2-[N’-(arylidene) hydrazino] acetymino} benzothiazole-6-cacboxylic axit (45).Hợp chất (45) tiếp tục phản ứng với chloroacetyl chloride trong sự có mặt của triethylamin tạo ra dẫn xuất cuối cùng (46). R= 4a,5a: 3-BrC6H4 ; 4b,5b: 4-OHC6H4; 4c,5c: C6H5; 4d,5d: 4-OCH3C6H4; 4e,5e: 2-ClC6H4 ; 4f,5f: 4-ClC6H4 ; 4g,5g: 3-NO2C6H4 ; 4h,5h: 4- NO2C6H4. Đánh giá khả năng kháng khuẩn 46(e,g,h,f) và 45(e,g,f) có khản năng kháng khuẩn mạnh với S.aureus và E.coli. 45(g,h)có hoạt tính cao với P.aeruginosa. Các chất còn lại kháng khuẩn vừa phải hoặc hơi kháng khuẩn hoạc không kháng khuẩn. 10.Tổng hợp muối 2-styryl benzothiazole. Từ lâu, một số dẫn xuất của benzothiazole có cấu trúc đẩy-kéo (nhóm cho-nhóm nhận.Vd: muối 2-styryl benzothiazole) được ứng dụng rất tốt làm thuốc. Sở dĩ có điều này vì các muối 2-styryl benzothiazole có khả năng diệt khuẩn rất hiệu quả. Chúng có phổ tác dụng rộng trên các khuẩn Gram dương. Chính vì vậy các nhà khoa học Slovakia đã tìm cách tổng hợp các dẫn xuất có hoạt tính sinh học này.Cấu trúc của muối benzothiazodium : Sơ đồ tổng hợp: Z = 5-NO2 ; 6-NO2; 5-NHAc; 6-NHAc. R= methyl, allyl, proparglyl. X= I,Br. Y= -N(CH3)2 ,-O-CH3 ,-OH ,-N-piperidin. Sơ đồ tổng hợp muối benzothiazidium được thể hiện ở trên. Đầu tiên ta đi tổng hợp các nguyên liệu ban đầu là dẫn xuất nitro và acetymino của 2-methyl benzothiazole (52).Ban đầu các nhà khoa học Slovakia tổng hợp dẫn xuất 5-nitro-2-methyl benzothiazole (48a) bằng phản ứng nitro hóa 2-methyl benzothiazole. Tuy nhiên dẫn xuất 6-nitro-2-methyl benzothiazole (48b) lại không thể thực hiện bằng phương pháp này mà phải đi từ dẫn xuất m-nitro-anilin thông qua các phản ứng brom hóa, acetyl hóa, khử hóa để thu được dẫn xuất 48(b).Tương tự muốn tổng hợp dẫn xuất acetymino ta đi từ các dẫn xuất nitro vừa thu được khử hóa sau đó acetyl hóa là thu được các dẫn xuất theo yêu cầu (51).Dẫn xuất (52) phản ứng với R-X theo cơ chế tấn công electrophil tạo ra dẫn xuất (53).Nguyên tử N bậc 4 trong (53) kích hoạt hydro của nhóm 2-CH3 tạo thành hydro linh động để phản ứng ngưng tụ với andehit thơm tạo ra muối benzothiazidium (54). 11.Tổng hợp dẫn xuất 2-azetidinone benzothiazole. Có thể coi các loại kháng sinh β-lactam khác nhau là dẫn xuất của azetidinone. Từ bộ khung cơ bản của azetidone ngưng tụ với các dẫn xuất khác nhau cho các loại thuốc kháng sinh khác nhau như: penixilin,carbapenem.3-chloro-monocyclic β-lactam cũng là một dẫn xuất đáng chú ý của β-lactam vì nó có nhiều hoạt tính sinh học thú vị như: kháng viêm,kháng khuẩn mạnh,chống co giật,chống động kinh…Benzothiazole cũng có những tính chất tương tự như vậy.Điều này gợi ý các nhà khoa học Ấn Độ tổng hợp các dẫn xuất mới chứa bộ khung β-lactam và nhân benzothiazole có hoạt tính mạnh hơn các dẫn xuất ban đầu. Ar= a-n : 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2- OCH3C6H4, 3-OCH3C6H4, 4-OCH3C6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4 , 4,4-(CH3)2C6H4. Tổng hợp dẫn xuất 2-azetidinone benzothiazole sơ đồ 11. Xuất phát từ dẫn xuất 2-mecaptobenzothiazole (55) cho phản ứng với hydrazine hydrat tạo ra 2-hydrazino benzothiazole (56).Tiếp tục cho (56) tác dụng với adehit thơm (một trong các andehit từ a-n) tạo ra dẫn xuất 57(a-n).Dẫn xuất 57 (a-n) tiếp tục phản ứng với chloroacety chloride trong dung môi trietylamin tạo ra dẫn xuất 58(a-n). Đánh giá khả năng kháng khuẩn: 57 (a-n) và 58 (a-n) có khả năng kháng lại các khuẩn: Bacillus subtilis, E.coli, S.aureus ngoài ra chúng còn tác dụng kháng nấm. Tài liệu tham khảo [1]. Hồ Xuân Đậu, Tiêu Tuấn Kiệt, Trần Thị Thư, Ngô Thị Hạnh (2009), Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số dẫn xuất của 1,3-benzothiazole, Tạp chí Khoa học ĐHSP TP. HCM, Số 18 năm 2009. [2]. Hồ Xuân Đậu, Trần Thị Tửu, Lê Thị Bích (1994), Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzothyazole, đề tài cấp Bộ mã số B19-30-06 nghiệm thu 1995, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh. [3]. Abe et al. : U. S. pat. 4,929,623 (1990). [4].