Tóm tắt Luận án Giá trị của AFP-L3% và PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau cắt gan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong những bệnh ung thư hàng đầu,chiếm hàng thứ 5 trong các loại ung thư và gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới. Bệnh có dự hậu xấu với tỷ lệ sống còn toàn bộ và tái phát cao (30%-50% và 70%-85%). Vì vậy, việc phát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật cắt gan, để có hướng điều trị sớm là một vấn đề cần thiết. Các phương tiện hình ảnh học, đặc biệt là chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có cản quang hay cộng hưởng từ (CHT) có chất tương phản hiện vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong việc chẩn đoán tái phát. Tuy nhiên, các phương tiện này không phải lúc nào cũng thực hiện được vì đòi hỏi trang thiết bị cùng kinh nghiệm của người đọc. Ngoài ra còn có những tình huống không điển hình (nghi ngờ tái phát mà không khẳng định được). Do đó, bên cạnh chẩn đoán hình ảnh, việc dùng kết hợp thêm các chất chỉ điểm khối u của UTBMTBG có thể giúp tăng thêm khả năng chẩn đoán sớm bệnh tái phát. Ngoài AFP, là một chất chỉ điểm khối u đã từng được sử dụng từ lâu, với độ nhạy trong chẩn đoán và theo dõi tái phát của 2 AFP không cao (#45% âm tính giả). Gần đây, 2 chất chỉ điểm khối u mới là, AFP-L3 (một đồng dạng của AFP) và PIVKA-II đã cho thấy vai trò tích cực hơn AFP. Một số nghiên cứu đã cho thấy, AFP- L3% và/hoặc PIVKA-II có độ nhạy cao hơn AFP và có mối liên quan khá chặt chẽ với một số đặc điểm giải phẫu bệnh trong UTBMTBG và đặc biệt là, có một số nghiên cứu đã cho thấy với những ngưỡng tham chiếu phù hợp của AFP-L3% và PIVKA-II, không những chúng ta có thể dự đoán được nguy cơ tái phát, mà còn tiên lượng được thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ sau phẫu thuật. Tại Việt Nam, việc dùng AFP-L3% và PIVKA-II trong chẩn đoán UTBMTBG đã được chấp nhận trong vài năm gần đây dựa trên các ngưỡng tham chiếu là 10% cho AFP-L3% và 40 mAU/ml cho PIVKA-II. Tuy nhiên, liệu các kết quả đo lường trước mổ của AFP-L3% và PIVKA-II có thể giúp tiên lượng được nguy cơ tái phát sớm sau mổ cắt gan do UTBMTBG hay không? và nếu có thì ở mức ngưỡng nào là phù hợp? Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm vào các mục tiêu sau: 1. So sánh độ nhạy của AFP-L3% (ở các ngưỡng 5%, 10% và 15%) hoặc PIVKA-II (ở ngưỡng 40 mAU/ml) với AFP (10 ng/ml, 20 ng/ml) trong chẩn đoán UTBMTBG. 2. Xác định mối liên quan của AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm của khối u trong UTBMTBG như; kích thước u, số 3 lượng u, sự hình thành vỏ bao, sự xâm nhập mạch máu vi thể, độ biệt hóa, giai đoạn ung thư. 3. Xác định ngưỡng và giá trị (độ nhạy, độ đặc hiệu) của AFP-L3%, PIVKA-II (trước mổ) trong dự báo nguy cơ tái phát sớm (<24 tháng) và tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG. 2. Tính cấp thiết của đề tài Việt Nam, vốn là vùng dịch tễ của siêu vi viêm gan B, nên có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao với tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 39/100.000 và ở nữ giới là 9,5/100.000. Việc điều trị chủ yếu vẫn là cắt gan, do đó việc chẩn đoán và tiên đoán tái phát sau mổ, đặc biệt là những trường hợp tái phát sớm, nhằm có hướng theo dõi điều trị thích hợp là điều cần thiết và cấp bách. 3. Những đóng góp mới của luận án Luận án đã cung cấp ngưỡng tham chiếu (trước mổ) nhằm dự báo nguy cơ tái phát là 13,6% đối với AFP-L3% và 903 mAU/ml đối với PIVKA-II. Ngoài ra, luận án cũng cho thấy, những BN có giá trị (trước mổ) vượt ngưỡng trên thì tiên lượng sống còn kém hơn, và càng nhiều chất chỉ điểm vượt ngưỡng thì tiên lượng càng xấu. 4. Bố cục luận án Luận án gồm 116 trang: phần đặt vấn đề 3 trang, Tổng quan tài liệu 37 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang, 4 Kết quả nghiên cứu 28 trang, Bàn luận 30 trang, Kết luận và Kiến nghị 3 trang. Có 30 bảng, 8 biểu đồ, 3 sơ đồ, 9 hình và 198 tài liệu tham khảo (21 tiếng Việt và 177 tiếng Anh). CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 AFP-L3 trong chẩn đoán và tiên lượng UTBMTBG Lịch sử phát hiện: Năm 1990, Taketa đã báo cáo một đồng dạng của AFP là AFPL3, được xem là sản phẩm fucosyl hóa của AFP do men GDP- fucose (GDP: Guanosine Diphosphopyranoside), men này thường cao ở mô UTBMTBG hơn ở mô gan bình thường và tỏ ra đặc hiệu cao hơn AFP và trong chẩn đoán UTBMTBG. Nồng độ của AFP được tính từ tổng 2 vùng đỉnh của đường cong chuẩn và tỷ lệ % của AFP-L3 được tính từ vùng đỉnh của phức hợp 1 (Phức hợp có phản ứng với LCA). - Phức hợp 1: AFP có phản ứng với LCA - Phức hợp 2: AFP không phản ứng với LCA “Nguồn: Katoh Hideo, 1998” 5 Vai trò AFP-L3 trong chẩn đoán UTTBG: Tế bào ung thư gan tiết ra AFP-L3 ngay cả khi UTBMTBG nhỏ (<2 cm), thậm chí tăng sớm khoảng 9-12 tháng trước khi u gan được phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3 trong chẩn đoán UTBMTBG theo ngưỡng 5%, 10% lần lượt là 82,2% và 79,5%; 67,8%, và 93,6%. Vai trò AFP-L3 trong tiên lượng phẫu thuật cắt gan: Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy , BN có AFP-L3 < 10% có tỷ lệ sống còn toàn bộ và sống không bệnh cao hơn nhóm còn lại và nó được xem là yếu tố tiên lượng độc lập. Tamura rồi Matsuda đã nhận thấy BN với AFP-L3%> 15% sẽ có tỷ lệ tái phát cao và tiên lượng nghèo nàn sau mổ. 1.2. PIVKA-II trong chẩn đoán và tiên lượng UTBMTBG Lịch sử phát hiện: PIVKA-II (Prothrombin induced vitamin K absence II) còn được gọi là DCP (Des-gamma-carboxy prothrombin) là một prothombin khiếm khuyết được hình thành do thiếu sự hoạt động của men y-Glutamyl carboxylase phụ thuộc vitamin K. Năm 1984, Liebman đầu tiên báo cáo ghi nhận bệnh nhân UTBMTBG có tăng nồng độ PIVKA-II. Ông cho rằng PIVKA-II sinh ra không phải do thiếu vitamin K mà do sự khiếm khuyết trong hệ men carboxylase của tế bào gan ác tính khiến tế bào ung thư tạo ra PIVKA-II. 6 Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán: Một số nghiên cứu cho thấy, PIVKA-II đã tăng sớm hơn 1 năm trước khi UTBMTBG chẩn đoán được bằng hình ảnh học. Do đó, PIVKA-II có thể xem là chất chỉ điểm bổ sung cùng AFP và siêu âm cho tầm soát các đối tượng nguy cơ cao UTBMTBG, và hội gan học Nhật Bản cũng đã sử dụng PIVKA-II trong tầm soát UTTBG. Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng sau phẫu thuật cắt gan: Nanashima rồi Kim DY, nhận thấy PIVKA-II có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (74%, 92,3%) tại thời điểm phát hiện tái phát. Do vậy nồng độ PIVKA-II thấp trước phẫu thuật hay giảm về bình thường sau phẫu thuật có ý nghĩa tiên lượng tốt và nồng độ PIVKA-II tăng khi theo dõi sau phẫu thuật gợi ý tái phát. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu BN UTBMTBG (được xác định bằng giải phẫu bệnh sau phẫu thuật cắt gan) trên 18 tuổi, đồng ý tham gia nghiên cứu, không phân biệt tuổi, giới, không uống Vitamin K hoặc điều trị thuốc kháng Vitamin K, chưa được áp dụng các phương pháp điều trị nào trước đó, được thử AFP-L3% và PIVKA II trong vòng 2 tuần trước khi mổ bằng máy máy µTAS wako i30 và được phẫu thuật cắt gan tại khoa U gan, bệnh viện Chợ Rẫy, TPHCM. 7 BN không có di căn ngoài gan, khi mổ không bị vỡ u, không sót u, diện cắt cách u >0,5-1cm và không có tái phát hoặc sót u gan thấy được trên phim chụp CT scan hoặc MRI khi tái khám 01 tháng sau mổ và được theo dõi mỗi 3 tháng cho tới khi tử vong hoặc tới 24 tháng sau phẫu thuật. 2.2. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ không nhóm chứng. Cỡ mẫu được tính là 29 (theo HR của PIVKA-II=2.877 (Wang BL) hoặc 63,52 (theo HR của AFP-L3%= 2,02 (Jiwen Cheng)). Xác định ngưỡng AFP-L3%, PIVKA-II qua đường cong ROC và khoảng cách ngắn nhất đến góc. Tất cả các kiểm định được xem là có ý nghĩa thống kê với giá trị p ≤ 0,05. Áp dụng ngưỡng thời điểm cho tái phát sớm là ≤24 tháng. 2.3. Ghi nhận và xử lý kết quả - Tiêu chuẩn tái phát: Dựa vào hình ảnh học (CLVT, CHT, xạ hình xương và/hoặc PET CT) hoặc giải phẫu bệnh nếu BN được phẫu thuật lần 2 hay có sinh thiết gan. - Phân tính thống kê với phần mềm SPSS 20.0. Sự liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với đặc điểm khối u được phân tích qua phép kiểm phi tham số Mann-Whitney U hay Kruskal Wallis. Biểu đồ Kaplan-Meier và phép kiểm Log-rank để so sánh tỷ lệ sống còn và thời gian sống không bệnh của BN điều trị bằng phẫu thuật giữa các nhóm. Giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. 8 CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Có 104 BN thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu trong thời gian từ 2/2017 đến 12/2017, tại khoa U gan, bệnh viện Chợ Rẫy, TPHCM. 3.1. Tuổi, giới - Tuổi trung bình là 56,3±9,9 (từ 32 đến 77 tuổi), 60,6% ở độ tuổi trung niên (40-60 tuổi), nhóm tuổi <40 chiếm tỷ lệ thấp (2,9%). - Tuyệt đại đa số là nam giới, với tỷ lệ 84,6%. - Tỷ lệ Nam/Nữ là: 5,5/1 - 85% nhiễm siêu vi B, C hoặc cả 2 3.2. Giá trị AFP-L3%, PIVKA-II trong UTTBMBG - - Giá trị trung bình của AFP-L3% là 23,5% và PIVKA-II là 19.900,8 mAU/ml. Khoảng thay đổi từ bình thường đến tăng rất cao, phạm vi chênh lệch rất lớn. Bảng 3.1: Giá trị của AFP-L3%, PIVKA-II Giá trị của các chất chỉ điểm Giá trị Giới hạn AFP-L3% (%) Trung bình (Độ lệch chuẩn) 23,5 27,1 Trung vị (Khoảng tứ vị) 8,6 0,5 – 43,2 Phạm vi (Nhỏ nhất - Lớn nhất) 0,5 - 88,6 PIVKA-II (mAU/ml) Trung bình (Độ lệch chuẩn) 19.900,8 38.856,4 Trung vị (Khoảng tứ vị) 1.634,0 490,8 – 21.556,8 Phạm vi (Nhỏ nhất - Lớn nhất) 20,0 - 261.255,0 9 3.3. Độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II trong chẩn đoán UTTBMBG - Độ nhạy của AFP-L3% thay đổi từ 43,3% (ngưỡng 15%) đến 58,7% (ngưỡng 5%). Nhìn chung, độ nhạy của AFP-L3% không khác với AFP (ở ngưỡng 20ng/ml) thậm chí thấp hơn AFP (ở ngưỡng 10ng/ml) - Độ nhạy của PIVKA-II rất cao (98,1%) ở ngưỡng 40 mAU/ml. Do đó, khi kết hợp AFP-L3 + PIVKA-II thì độ nhạy luôn luôn cao (vì phụ thuộc PIVKA-II) Bảng 3.2: Độ nhạy của AFP-L3 (5%, 10% và 15%) và PIVKA II (40 mAU/ml) Chỉ số Tần số Độ nhạy pa pb AFP-L3 (%) AFP-L3≥5 61 58,7 0,576 0,392 AFP-L3≥10 50 48,1 0,331 0,017 AFP-L3≥15 45 43,3 0,096 0,002 PIVKA-II (mAU/ml) PIVKA-II≥40 102 98,1 <0,001 <0,001 Kết hợp AFP-L3% và PIVKA-II AFP-L3≥5 hoặc PIVKA-II ≥40 103 99,0 <0,001 <0,001 AFP-L3≥10 hoặc PIVKA-II ≥40 103 99,0 <0,001 <0,001 AFP-L3≥15 hoặc PIVKA-II ≥40 103 99,0 <0,001 <0,001 a So sánh với độ nhạy của AFP ngưỡng thường dùng (20ng/ml) b So sánh với độ nhạy của AFP ngưỡng của thiết bị (10ng/ml) 10 3.4. Liên quan giữa giá trị AFP-L3 và PIVKA-II với đặc điểm khối u gan Đa số bệnh nhân chỉ có u đơn độc (80,8%), phần lớn u > 5cm (72,1%), có vỏ bao (81,7%), ở giai đoạn 1 (60,6%) theo AJCC 7, 24% có sự xâm nhập vi mạch và hầu hết thuộc loại biệt hóa trung bình hoặc kém (99%). 3.4.1. Liên quan giữa giá trị AFP-L3% với đặc điểm khối u gan - Có sự khác biệt về nồng độ AFP-L3% ở nhóm u không có vỏ bao với nhóm u có vỏ bao (p<0,05) và sự gia tăng về nồng độ PIVKA-II ở nhóm kích thước u > 5cm (p<0,001) và xâm nhập mạch vi thể (p<0,05) so với nhóm còn lại. Bảng 3.3: Liên quan giữa AFP-L3% và PIVKA-II với đặc diểm khối u gan Đặc điểm U Tần số - Tỷ lệ AFP-L3% PIVKA-II Trung vị p Trung vị p Phân loại kích thước u (cm) ≤5 29 - 27,9% 3,1 (0,5 - 83,7) 0,101 480 (20 - 10612) <0,001 >5 75 - 72,1% 13,1 (0,5 - 88,6) 5195 (26 - 261255) Số lượng u 1 84 – 80,8% 7,9 (0,5 - 88,6) 0,157 1634,0 (20 - 261255) 0,615 >1u 20 – 19,2% 15,2 (0,5 - 80,7) 1981,4 (26 - 157413) 11 Đặc điểm U Tần số - Tỷ lệ AFP-L3% PIVKA-II Trung vị p Trung vị p Biệt hóa Kém/Không 50 – 48,1% 13,4 ( (0,5 - 88,6) 0,323 4068 (50 - 261255) 0,052 Tốt/T. bình 54 – 51,9% 5,7 (0,5 - 84,9) 1044,5 (20 - 98241) Giai đoạn 1 63- 60,6% 8,4 (0,5 - 84,9) 0,545 1436 (20 - 261255) 0,349 2 23- 22,1% 11,2 (0,5 - 88,6) 2623 (118 - 93179) 3 18 – 17,3% 10,2 (0,5 - 80,7) 2908 (26 - 157413) Xâm nhập vi mạch Có 25 – 24% 6,7 (0,5 - 88,6) 0,846 5049 (118 - 98241) 0,026 Không 79 – 75% 9 (0,5 - 84,9) 1055 (20 - 261255) Vỏ bao Có 85 – 81,7% 5,5 (0,5 - 88,6) 0,018 1323,8 (20 – 261255) 0,283 Không 19 – 18,3% 34,9 (0,5 - 80,7) 5003 (26,0 – 92501) 12 3.5. Thời gian và vị trí tái phát Với 104 BN được theo dõi trong thời gian 3,9-34,97 tháng, trung bình là 27,2 tháng, trung vị là 28,9 tháng, chúng tôi ghi nhận: - Có 26/104 ca tử vong (25%) do UTBMTBG. - Có 54 BN tái phát ( 51,9%) gồm:. 36 BN tái phát ≤12 tháng sau phẫu thuật (34,61%), 12 BN (11,53%) tái phát trong khoảng >12- 24 tháng và 6 BN (5,77%) tái phát sau 24 tháng. Như vậy, tái phát theo các mốc thời gian gồm: <12 tháng là 34,6% (36/104), < 24 tháng là 46,1% (48/104), và đến khi kết thúc nghiên cứu là 51,9% (54/104). - Thời gian sống còn không bệnh trung bình=20,2 tháng (2,53- 34,93), trung vị=25,6 tháng. Thời gian sống còn toàn bộ trung bình=27,25 tháng (3,9-34,97), trung vị=28,9 tháng. 3.6. Ngưỡng AFP, AFP-L3%, PIVKA-II (trước mổ) trong tiên lượng tái phát sớm - Điểm cắt tối ưu để dự đoán tái phát sớm của AFP là 21,4 ng/ml, có độ nhạy là 66,67%, độ đặc hiệu là 58%, giá trị tiên đoán (+) là 62,5%, diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,625 với p=0,034 và 95% KTC là 0,512-0,729. - Điểm cắt tối ưu để dự đoán tái phát sớm của AFP-L3% là 13,6%, có độ nhạy là 59,26 %, độ đặc hiệu là 70%, giá trị tiên đoán (+) là 64,2%, diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,636 với p=0,017, 95% KTC= 0,526-0,746. 13 - Điểm cắt tối ưu để dự đoán tái phát sớm của PIVKA-II là 903 mAU/ml, có độ nhạy là 79,6%, độ đặc hiệu là 62%, giá trị tiên đoán (+) là 71,15%, diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,703 với p=0,000355, 95% KTC=0,6-0,8. Biểu đồ 3.1: Đường cong ROC so sánh nồng độ trước mổ của các chất AFP, AFP-L3%, và PIVKA-II liên quan với tái phát sớm 14 3.6.1. Liên quan giữa AFP-L3% với tái phát và sống còn toàn bộ Biểu đồ 3.2: AFP-L3% trước phẫu thuật liên quan với tái phát và sống còn toàn bộ 15 - Có sự khác biệt có ý nghĩa trong tiên lượng sống không tái phát và sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm AFP-L3%<13,6% và nhóm AFP-L3% ≥13,6% (p<0,005). - Có sự khác biệt có ý nghĩa trong tiên lượng sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm AFP-L3% sau phẫu thuật khoảng 01 tháng (nhóm AFP- L3% <13,6% và nhóm AFP-L3% ≥ 13,6%) (p=0,042), nhưng chưa thấy sự khác biệt trong tiên lượng sống không bệnh (p>0,05). 3.6.2. Liên quan giữa PIVKA-II với tái phát và sống còn toàn bộ - Có sự khác biệt có ý nghĩa trong tiên lượng sống không tái phát và sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm, PIVKA-II<903 mAU/ml và PIVKA-II ≥903 mAU/ml (p<0,005) (Biểu đồ 3). - Sau mổ cắt gan, 99% BN đều giảm PIVKA-II dưới mức 903mAU/mL. 16 Biểu đồ 3.3: PIVKA-II trước phẫu thuật liên quan với tái phát và sống còn toàn bộ 17 3.6.3. Phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u trước phẫu thuật trong tiên lượng Khi phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u (Dương tính khi AFP≥21,4 ng/ml, AFP-L3%≥13,6%, PIVKA-II≥903 mAU/ml) cho thấy (Biểu đồ 4) : - Trong tiên lượng tái phát: Không có sự khác biệt giữa các nhóm; không có chất nào dương tính (0+) so với 1 chất dương tính (1+) (p=0,214); 1 chất so với 2 chất dương tính (2+) (p=0,138); 2 chất dương tính so với 3 chất dương tính (3+), (p=0,094). - Có sự khác biệt giữa các nhóm: • (0+) so với (2+) (p=0,007), hoặc (3+) (p<0,0001). • (1+) so với (3+) (p=0,004). • (0+) và (1+) so với (2+) và 3(+) (p<0,001). - Trong tiên lượng sống còn: Không có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn ở nhóm không có chất dương tính (0+) so với 1 chất dương (1+) (p=0,436), 1 chất so với 2 chất dương (2+) (p=0,071), 2 chất so với 3 chất dương tính (3+) (p=0,495). - Có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm: • (0+) so với (2+) (p=0,006), hoặc (3+) (p=0,001), • (1+) so với (3+) (p=0,016) • (0+) và (1+) so với (2+) và (3+) (p<0,001). 18 Biểu đồ 3.4: Phối hợp AFP-L3%, PIVKA-II với AFP trong tái phát và sống còn 19 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Trị số và độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II trong chẩn đoán UTTBMBG Chúng tôi nhận thấy, AFP-L3% dao động từ 0,5 đến 88,6% với trung vị là 8,4% và trung bình là 23,5%. Còn nồng độ PIVKA- II nhỏ nhất là 20 mAU/ml, lớn nhất là 261.255 mAU/ml với trung vị là 1.634 mAU/ml và trung bình là 19.900,8 mAU/ml. AFP-L3%:Với ngưỡng AFP-L3% là 5%, 10%, và 15% thì độ nhạy trong nghiên cứu của chúng tôi là 58,7%, 48,1% và 43,3%, kết quả này giống với của Đậu Quang Liêu và của Lim TS., tuy có thấp hơn của Choi JY và cao hơn của Kumada. PIVKA-II: Với ngưỡng 40 mAU/ml, chúng tôi nhận thấy PIVKA-II có độ nhạy là 98,1%. Kết quả này tương tự với Đậu Quang Liêu và Bui Xuan Truong, tuy cao hơn nhiều so với Toyoda, Park SJ và Kumada. Nhìn chung trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy độ nhạy của AFP (20ng/ml) cao hơn một ít so với AFP-L3% (p>0,05) nhưng thấp hơn hẵn so với PIVKA-II (p<0,001) hay so với sự kết hợp giữa AFP-L3% với PIVKA-II. 20 Do độ nhạy của PIVKA-II với ngưỡng 40 mAU/ml là rất cao, nên khi kết hợp với độ nhạy của AFP-L3% thì kết quả độ nhạy của 2 chất này phụ thuộc nhiều vào độ nhạy của PIVKA-II (khi xét có một trong hai chất tăng) và phụ thuộc vào độ nhạy của AFP-L3% (khi xét đồng thời cả hai chất cùng tăng). 4.2. Đặc điểm khối u và AFP-L3%, PIVKA-II Chúng tôi ghi nhận, có sự kết hợp giữa AFP-L3% và sự hiện diện vỏ bao u, và có sự liên quan giữa nồng độ PIVKA-II với đặc điểm kích thước u và xâm nhập mạch vi thể. Một số nghiên cứu cho thấy có sự kết hợp giữa một số đặc điểm u với nồng độ AFP-L3% như; Hirokawa nhận thấy có sự liên quan giữa AFP-L3% với đặc điểm xâm nhập mạch vi thể, Phan Hà Minh và Choi JY ghi nhận AFP-L3% có liên quan đến kích thước u. Với PIVKA-II, kết quả của chúng tôi giống với kết quả của Tôn Thất Ngọc và Si YQ về sự liên quan giữa PIVKA-II với kích thước u, và cũng giống với kết quả của Poté Nicolas ở mối liên quan giữa PIVKA-II với sự xâm nhập vi mạch. 4.3. Ngưỡng của AFP, AFP-L3%, PIVKA-II trong tiên lượng tái phát và sống còn Độ nhạy và độ đặc hiệu cho tiên đoán tái phát của các chất AFP, AFP-L3%, PIVKA-II với các điểm cắt trong nghiên cứu này đều có sự khác biệt có ý nghĩa trong dự đoán tái phát sớm (p<0,05). Khi so 21 sánh diện tích dưới đường cong ROC (AUC), PIVKA-II có AUC lớn nhất, kế đến là AFP-L3% và AFP. Như vậy, PIVKA-II có thể có giá trị dự đoán tái phát sớm cao hơn 2 chất còn lại. AFP-L3%: Ngưỡng AFP-L3% trong nghiên cứu của chúng tôi trong dự đoán tái phát sớm là 13,6%, phù hợp với nhiều nghiên cứu với ngưỡng thay đổi từ 5-15%. Thậm chí một số nghiên cứu khác còn sử dụng các ngưỡng thay đối rộng (7% - 24,4%) trong tiên lượng bệnh sau điều trị không phẫu thuật. Sự thay đổi của AFP-L3% trước và sau phẫu thuật cũng có ảnh hưởng đến tiên lượng. Okuda K. và Zhang XF nhận thấy, nhóm có AFP-L3% sau mổ vượt ngưỡng có tiên lượng sống không bệnh và sống còn toàn bộ kém hơn nhóm AFP-L3% dưới ngưỡng (p<0,001). PIVKA-II: Trong nghiên cứu của chúng tôi, giá trị ngưỡng PIVKA-II trong dự đoán tái phát sớm là 903 mAU/ml. Kết quả này thấp hơn của Shimoda với 1.240 mAU/ml trong tiên lượng tái phát sớm sau phẫu thuật (p=0,0001), gần với nghiên cứu của Suh SW với ngưỡng 800 mAU/ml, nhưng cao hơn so với kết quả của nhiều nghiên cứu khác như; Hakamada K (400mAU/ml), Wang BL (373,5mAU/ml), Kim WJ (200 mAU/ml). 22 Sự phối hợp các chất chỉ điểm trong tiên lượng Khi phối hợp cả 3 chất (AFP-L3%, PIVKA-II và AFP trước phẫu thuật) trong tiên lượng thì, khi có >2 chất chỉ điểm khối u cùng vượt ngưỡng (+) thì tỷ lệ tái phát cao hơn và tỷ lệ sống còn toàn bộ thấp hơn so với nhóm < 2 chất chỉ điểm khối u (+). Kết quả này tương tự với Kiriyama S. và Nakagawa S. 23 KẾT LUẬN (1) - Độ nhạy của AFP-L3% ở các ngưỡng 5%, 10% và 15% theo thứ tự là; 58,7%, 48,1%, 43,3% không khác biệt với độ nhạy của AFP ở ngưỡng 20 ng/ml (p>0,05). Độ nhạy của AFP-L3 ngưỡng 10%, 15% thấp hơn so với AFP ngưỡng 10 ng/ml (p<0,05), nhưng không khác biệt ở ngưỡng AFP-l3% là 5% so với AFP (ngưỡng 10ng/ml) (p>0,05). - Độ nhạy của PIVKA-II ở ngưỡng 40 mAU/ml là 98,1%, rất cao (p<0,001) so với độ nhạy của AFP ngưỡng 20ng/ml. Do đó, khi kết hợp AFP-L3% hoặc PIVKA-II (1 trong 2 dương tính) thì cũng cao hơn hẵn so với AFP (p<0,001). (2) Có sự liên quan giữa AFP-L3% với sự hiện diện vỏ bao u (p=0,018), và giữa PIVKA-II với kích thước u (p<0,001) và sự xâm nhập vi mạch (p=0,026). (3) Ngưỡng tiên lượng tái phát sớm và sống còn: - Giá trị ngưỡng AFP-L3% trước mổ là 13,6%. - Giá trị ngưỡng PIVKA-II trước mổ là 903 mAU/ml. - Giá trị ngưỡng của AFP trước mổ là 21,4 ng/ml - BN có AFP-L3%, PIVKA-II vượt ngưỡng có tiên lượng kém hơn . - BN càng có nhiều giá trị (AFP, AFP-L3%, PIVKA-II) trước mổ trên ngưỡng sẽ có tiên lượng càng kém. 24 KIẾN NGHỊ 1. Cần có nghiên cứu với số lượng lớn hơn nhằm xác định một số mối liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm của khối u rõ ràng hơn. 2. Việc sử dụng phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u cho thấy vai trò tốt hơn trong tiên lượng tái phát và sống còn sau mổ cắt gan, do đó cần áp dụng sự phối hợp này trên lâm sàng.