Tóm tắt Luận án Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α,β - Không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon

các tín hiệu trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon trong phân tử. Việc quy kết các tín hiệu 13C NMR được thực hiện nhờ kỹ thuật phổ 2D NMR: HSQC, HMBC. Các tín hiệu trên phổ 1H NMR và 13C NMR được trình bày ở các bảng 3.6-3.14 trong toàn văn luận án. Hình 3.1. Phổ 1H NMR của III2 Phổ MS của các xeton ,-không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI. Trên phổ, các pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử của mỗi hợp chất (bảng 3.15). Chẳng hạn, phổ khối lượng LC MS của hợp chất III1 thu được pic ion phân tử [M+H]+ tại m/z 384, tương ứng với khối lượng phân tử tính toán Mtt: 383 (Da). Các xeton ,- không no chúng tôi tổng hợp được hầu hết đều cho cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến ban đầu. Điều hết sức thú vị là khi ngưng tụ 3-axetyl-2- metylcromon với các anđehit thơm trong dung môi clorofom và xúc tác piperiđin, nghĩa là trong điều kiện thông thường của phản ứng Claisen – Schmidt, chúng tôi đã không nhận được các xeton ,-không no như thông thường. Khi thay clorofom bằng etanol, xúc tác piperiđin bằng dung dịch KOH 10% thì chúng tôi đã nhận được các xeton ,-không no mà cấu tạo của chúng không chứa vòng cromon. Với sự giúp đỡ của phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng tôi nhận thấy trong điều kiện phản ứng hợp chất 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) đã bị phân hủy cho lại chất đầu là o- O O CH3 4 5 6 7 8 9 10 11 4a 8a 5a 10a 12 13 2 3 O NO2 (III2) 14 15 16 18 17 19 hiđroxiaxetophenon (IV’) và sau đó (IV’) mới ngưng tụ với anđehit thơm để cho các xeton ,-không no. (IV) O O COCH3 CH3 COCH3 OH ArCHO COCH=CH-Ar OH ArCHO KOH 10% -H2O (IV1-9)(IV') Để có cơ sở kết luận điều này một cách chắc chắn hơn chúng tôi đã thực hiện phản ứng ngưng tụ của chính o-hiđroxiaxetophenon (IV’) với các anđehit thơm và kết quả thật thú vị: các xeton ,- không no nhận được hoàn toàn giống nhau về nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf trên sắc kí bản mỏng và các dữ kiện phổ với các xeton ,-không no tương ứng được điều chế từ 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) ở trên. Ở đây, trong môi trường kiềm yếu (xúc tác piperiđin) phản ứng không xảy ra (khả năng phản ứng của cromon kém hơn cumarin) nhưng môi trường kiềm mạnh (KOH 10%) lại dễ bị phá hủy liên kết 1-2 của vòng cromon để cho lại hợp chất ban đầu (IV’) và điều này cũng đã thấy trong tài liệu tham khảo [121, 39, 49, 76, 104]. Do tình hình thực tế nêu trên, chúng tôi đã tổng hợp các xeton ,- không no xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon và các anđehit thơm nhằm sử dụng sản phẩm này để thực hiện các quá trình chuyển hóa tiếp theo (kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 trong toàn văn luận án). Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ MS cho thấy cấu tạo của các hợp chất xeton ,- không no là phù hợp với giả thiết ban đầu. 3.3 Các sản phẩm không bình thường nhận được trong quá trình tổng hợp xeton ,- không no Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt dù đi từ chất đầu là 3-axetyl- 2-metylcromon hay o-hiđroxiaxetophenon với vanilin, m-nitrobenzanđehit chúng tôi nhận được sản phẩm không phải là xeton ,-không no. Bằng các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS chúng tôi nhận thấy rằng chúng thuộc loại hợp chất flavanon. Chúng tôi cho rằng, trong quá trình phản ứng, ban đầu vẫn tạo ra sản phẩm trung gian là xeton ,-không no, sau đó sản phẩm trung gian này tự khép vòng nội phân tử theo sơ đồ phản ứng như sau: O O OH OCH3 C O CH CH OH OCH3 O H COCH3 OH CHO OH OCH3 Hc Ha Hb -H2O 2 3 45 6 7 8 Va 4a 8a 14 13 10 11 12 9 O O C O CH CH O H COCH3 OH CHO Hc Ha Hb -H2O 2 3 45 6 7 8 Vb 4a 8a 14 13 10 11 12 9 NO2 O2N NO2 Trên phổ 1H NMR của các hợp chất nhận được chúng tôi thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của 3 proton no: Ha do tương tác spin-spin với Hb và Hc nên có dạng doublet of doublets với = 2.76 ppm, 2J= 17 Hz và 3J= 3 Hz , tương tự Hb do có vị trí không gian gần với Hc nên bị cả Ha và Hc tách và có dạng doublet of doublets với = 3.32 ppm, 3 J=13.5 Hz và 2 J=17 Hz, Hc cũng tương tác spin với Ha và Hb nên có dạng doublet of doublets với = 5.52 ppm với 3J=13.5 và 3 Hz. Đây là những dấu hiệu rõ nét nhất xác nhận sự tạo thành vòng flavanon. Phổ 13C NMR, HSQC và HMBC của hợp chất IVb đã được ghi, từ đó đã quy kết được chính xác các tín hiệu trên phổ 1H NMR, 13C NMR. Dấu hiệu rõ nét nhất góp phần xác nhận cấu tạo flavanon của các hợp chất này là 2 tín hiệu cacbon no trên phổ 13C NMR ở 43.35 ppm (C-3) và 77.67 ppm (C-2). Phổ MS của hợp chất IVa xuất hiện pic ion giả phân tử [M-H]+ ở 269, phù hợp với khối lượng phân tử của hợp chất khi tính toán Mtt =270 (Da). Đặc biệt, khi ngưng tụ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) với anđehit salixylic trong điều kiện phản ứng Claisen - Schmidt thì chúng tôi không nhận được sản phẩm xeton ,- không no thông thường, sau khi phân tích các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, DEPT chúng tôi thấy sản phẩm của phản ứng nhận được có cấu tạo như sau: CO H HO piperidin -H2OO COCH3 CH3 O (Iii) (Iii7) 5 6 7 8 9 10 2 3 45a 4a 1 8a 10a O O CH3 O 13 13a 14 17a 17 16 12 15 11 Trên phổ 1H NMR của hợp chất III7 ta thấy các tín hiệu được chia thành hai vùng tín hiệu cộng hưởng đặc trưng: Proton no xuất hiện 3 tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường cao, một tín hiệu singlet với H 2.08 ppm đặc trưng cho proton của nhóm CH3, hai tín hiệu cộng hưởng xuất hiện ở vùng trường thấp hơn có dạng doublet of doublets với với độ chuyển dịch hóa học H 3.35-4.45 ppm, 2 J= 17.5 và 3 J= 5.5 Hz đặc trưng cho proton no H a và H b, đặc biệt tín hiệu xuất hiện ở H 5.50 ppm, với J= 5.5 Hz đặc trưng cho proton Hc của nhóm allyl. Vùng tín hiệu cộng hưởng của proton thơm xuất hiện với các tín hiệu cộng hưởng có độ chuyển dịch hóa học H 6.79-8.60 ppm. Phổ 13C NMR, DEPT và 2D NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất này cũng được ghi và đã xác nhận cấu tạo của hợp chất III7 phù hợp với công thức dự kiến. Hình 3.2: Phổ HMBC của III7 Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ của dẫn xuất 3-axetyl-4- metylbenzo[f]cumarin (III) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) với một số anđehit thơm theo tỷ lệ mol 1:1 hoặc 1:2 chúng tôi đều không nhận được sản phẩm xeton ,- không no thông thường mà nhận được sản phẩm kiểu bis(aryliđen) theo sơ đồ như sau: 5 6 7 8 9 10 2 3 45a 4a 1 8a 10a O O CH3 O 13 13a 14 17a 17 16 12 15 11 Hc Ha Hb 17 11 16 25 12 13 14 15 22 18 23 24 19 20 21 27 26 2 3 4 5 6 10 7 8 9 4a O 5a 8a 10a O COCH=CH CH=CH X X 1 O O CH3 COCH3 (III) - 2H2O (III8-12) X CHO 2 (1) Trong đó X là: 4-Cl (III8), H (III9), 3-Cl (III10), 4-CH3O (III11), 4-CH3 (III12). - 2H2O (V) (V8-11) O COCH3 CH3 O X CHO 2 2 3 4 5 6 10 7 8 9 17 4a 11 16 25 12 13 14 15 O COCH=CH CH=CH O X X 5a 8a 10a 22 18 23 24 19 20 21 27 26 (2) 1 Trong đó X là: H (V8), 3-Cl (V9), 4-CH3 (V10), 4-CH3O (V11). Sự tạo thành hợp chất (III8-12) được giải thích như sau: nhóm 4-metyl này là nhóm có Hα của nhóm metyl linh động do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 2 (CH3- C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Bên cạnh đó, sự có mặt của nhóm cacbonyl C-11 với hiệu ứng liên hợp -C (CH3-C=C- C=O) càng làm cho nhóm 4-metyl này trở lên linh động hơn. Vì vậy nó dễ dàng được ngưng tụ với anđehit thơm (phản ứng 1). Sự tạo thành hợp chất (V8-11) (phản ứng 2) được giải thích tương tự, do nhóm 2-metyl là nhóm có Hα của nhóm metyl linh động do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 4 (CH3-C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng –I của nguyên tử O ở vị trí 1. Tuy nhiên, chỉ trong một số ít trường hợp phản ứng mới xảy ra kiểu này bởi vì đa số các xeton α,β- không no hình thành thường tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng đang sôi nên không phản ứng tiếp. Ở đây chúng tôi cho rằng chỉ trong một số trường hợp khi xeton α,β- không no trung gian tan trong dung môi phản ứng mới phản ứng tiếp với anđehit còn dư và tạo ra sản phẩm như vậy (nhóm CH3CO phản ứng trước CH3). Chúng tôi cũng đã nghiên cứu và nhận thấy sự kéo dài thời gian phản ứng và sự thay đổi tỷ lệ mol của anđehit đều không ảnh hưởng tới sự tạo ra sản phẩm loại này. Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (III8-12) và (V8-11) thu được cũng có các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO ở 1691 – 1742 cm-1 (COlacton, hay COpiron) và 1602– 1692 cm -1 (COxeton liên hợp), dao động biến dạng không phẳng của nhóm vinyl ở cấu hình trans trong khoảng 961- 998 cm-1 cũng như dao động hóa trị của các nhóm khác có mặt trong phân tử (bảng 3.4). Bảng 3.4 Dữ liệu vật lí và phổ IR, MS của các sản phẩm kiểu bis(aryliđen) Xeton X tnc Rf * H (%) Phổ IR (cm-1) Phổ MS νCO δCH= Nhóm khác [M+H] + M III8 4-Cl 213 - 214 0.64 35 1702; 1646 988 - 497 (100%) 501 (30%) 496; 500 III9 H 223 - 224 0.70 50 1700; 1649 977 - 429 428 III10 3-Cl 208 - 209 0.67 35 1720; 1644 980 - 497 496 III11 4-OCH3 206 - 207 0.76 30 1720; 1689 980 1257 1170 (νC-O) 489 488 III12 4-CH3 204 - 205 0.64 43 1669; 1643 966 - 457 456 V8 H 285 - 287 0.73 32 1662; 1630 961 - 429 428 V9 4-CH3 267 - 269 0.67 43 1668; 1638 964 - 457 456 V10 4-OCH3 287 - 289 0.78 52 1666; 1627 988 - 489 488 V11 3-Cl 290 - 292 0.68 49 1670; 1632 960 - 497 (100%) 501 (18%) 496; 500 Phân tích phổ 1H NMR của các chất (III8-12) và (V8-11) nhận thấy chúng đều có hai cặp vân đôi ở 7.62 – 7.82 ppm và 6,88 ppm – 7,10 ppm (nhóm -CO-CH=CH-) và cặp ở 7.42 – 7.68 ppm và 6.78 – 6.83 ppm (nhóm -CH=CH-) và đều có hằng số tương tác spin-spin 16 hoặc 16.5 Hz, điều này đã khẳng định cả hai nhóm vinyl này đều tồn tại dưới dạng cấu hình trans. Ngoài ra trên phổ cũng có các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử. Phổ 13C NMR và 2D NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất III11 và V10 đã được ghi, trên phổ nhận thấy xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương trong phân tử ở những vùng thích hợp, nhờ vào phổ hai chiều đã quy kết được tất cả các tín hiệu nhận được trên phổ 13C NMR. Hình 3.3: Một phần phổ HMBC hợp chất V10 3.4 Chuyển hóa các xeton ,- không no thành các dẫn xuất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh 3.4.1 Tổng hợp các hợp chất pirazolin Các hợp chất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin được tổng hợp từ phản ứng giữa dẫn xuất 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon với 4- nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol, xúc tác axit axetic băng, phản ứng được đun hồi lưu trong 30-40 giờ. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 3.5. Bảng 3.5. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các 5-aryl-3-(1-hyđroxiphenyl)-1-(4- nitrophenyl)-2-pirazolin Hợp chất Ar t 0 nc ( 0 C) R * f H (%) Phổ IR (, cm-1 ) OH CH thơm, no C=N, C=C NO2 P1 4-ClC6H4 271-272 0.69 32 3330 3067; 2917 1594 1552; 1324 P2 C6H5 243-244 0.68 34 3305 3069; 2898 1595 1524; 1296 P3 4-CH3C6H4 252-253 0.71 27 3334 3078; 1598 1528; (V10) 2 3 4 5 6 10 7 8 9 17 4a 11 16 25 12 13 14 15 O COCH=CH CH=CH O 5a 8a 10a 22 18 23 24 19 20 21 27 26 1 OCH3 OCH3 2880 1322 P4 4-BrC6H4 281-282 0.70 33 3305 3029; 2908 1594 1500; 1300 P5 4-O2NC6H4 274-275 0.69 26 3337 3081; 2917 1591 1514; 1316 P6 3-O2NC6H4 262-263 0.73 28 3321 3088; 2911 1590 1531; 1320 P7 2-Thienyl 256-257 0.74 36 3284 3119; 2898 1594 1522; 1299 P8 4-CH3OC6H4 245-246 0.68 32 3337 3067; 2924 1601 1509; 1320 P9 3-ClC6H4 263-264 0.73 37 3298 3062; 2882 1601 1533; 1342 ( *Hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:2 theo thể tích ) Trên phổ IR của các sản phẩm (P1 – P9) đều xuất hiện các băng sóng hấp thụ ở vùng 1590-1601 cm -1 là đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như C=N trong vòng 2-pirazolin. Điểm khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của 2- pirazolin với xeton ,- không no đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm-1. Đặc biệt trên phổ IR của 2-pirazolin không còn các băng sóng hấp thụ ở tần số 990-960 cm-1 là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans-vinyl khi tham gia liên hợp với nhóm C=O và xuất hiện hai băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 1342-1296 cm-1 và 1531-1500 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và không đối xứng của nhóm -NO2 trong hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin, đây là dấu hiệu xác nhận phản ứng chuyển hóa đã xảy ra. Trên phổ 1H NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR của xeton ,- không no tương ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton ,- không no ban đầu, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong nhân 2-pirazolin. Hai proton Ha, Hb cộng hưởng ở (2.81-3.52 ppm), proton Hc (5.28-5.49 ppm). Ngoài ra, trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử. Chúng tôi đã tiến hành ghi phổ HR MS của hợp chất P5 và nhận được pic ion giả phân tử [M+H]+ = 405.11989 (100%) tương ứng với [M+H]+ tính toán: 405.11934 (Da), như vậy cấu tạo hóa học của các hợp chất 2-pirazolin là phù hợp với công thức dự kiến. Tiến hành các phản ứng tương tự trên, nhưng xuất phát từ các chất đầu đi từ dãy 3-aryl-1-(4’-methylcumarin-3’-yl)prop-2-enon (I1-9) cũng cho phản ứng với p- nitrophenylhyđrazin trong dung môi etanol từ 30-40 giờ. Theo cơ chế, sản phẩm sẽ tạo hợp chất 2-pirazolin, tuy nhiên trên thực tế sau khi phân tích các phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC của các hợp chất thu được thấy rằng chúng tồn tại dưới dạng hợp chất 3-pirazolin. Thực vậy, phổ IR của các sản phẩm thu được xuất hiện băng sóng hấp thụ ở vùng 3467-3188 cm-1 với cường độ trung bình, nhọn, đây là băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm NH. Trên phổ 1H NMR của các hợp chất này nhận thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR của xeton ,- không no tương ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans-vinyl trong các xeton ,- không no ban đầu. Đặc biệt trên phổ 1H NMR của các sản phẩm không thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong nhân 2-pirazolin nhưng lại xuất hiện cặp tín hiệu doubles ở vùng 5.36-6.18 ppm với J: 5-5.5 Hz, đây là tín hiệu đặc trưng cho proton anken tương tác với proton liên kết với cacbon no, ngoài ra phổ 1H NMR của các sản phẩm còn xuất hiện tín hiệu singlet ở vùng 9.79-9.96 ppm không có tương tác với nguyên tử cacbon nào trên phổ HSQC, còn trên phổ HMBC sau khi quy kết thấy tín hiệu này tương tác với nguyên tử cacbon C-14 trong hợp phần phenylhiđrazin, điều này khẳng định sự xuất hiện proton NH của vòng 3-pirazolin. Hình 3.4: Phổ HMBC của hợp chất P10 Bảng 3.6: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 5-aryl-3-(4-metylcumarin-3-yl)-1-(4-nitrophenyl)-3-pirazolin Hợp chất Ar t 0 nc ( 0 C) R * f H (%) Phổ IR (, cm-1 ) NH CO =CH, CH thơm NO2 P10 4-CH3C6H4 232-234 0.76 26 - - - - P11 4-ClC6H4 214-216 0.71 23 3188 1676 3131; 3010 1503; 1332 P12 4-BrC6H4 245-247 0.70 34 3467 1669 3211; 3048 1501; 1328 P13 2-Thienyl 257-259 0.74 41 3188 1679 3131; 2996 1496; 1327 P14 4-CH3OC6H4 237-239 0.68 27 3197 1672 3126; 2998 1504; 1327 Các chất tổng hợp được tồn tại dưới dạng 3-pirazolin chứ không phải dưới dạng 2-pirazolin có thể được giải thích như sau: sự xuất hiện hiệu ứng liên hợp (CH3-C=C- C=O) trong vòng cumarin làm cho nguyên tử O của nhóm C=O trở lên phân cực mạnh, hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Nguyên tử O phân cực này có vị trí trong không gian gần với nguyên tử H linh động trong nhóm NH nên tạo được liên kết hiđro nội phân tử do vậy bền vững hơn cấu trúc dạng 2- pirazolin. 3.4.2 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin Các hợp chất 2-aminopirimiđin tổng hợp được từ phản ứng của các xeton ,- không no tương ứng với guaniđin clohiđrat với sự có mặt của NaHCO3, trong dung 15 16 17 18 19 145 6 7 8 9 10 3 4 12 13 1 11 O O CH3 N N NO2 H 2 4' CH3 21 23 25 24 20 22 23' môi DMF ở khoảng nhiệt độ 60-700C, trong khoảng thời gian từ 16-20 giờ. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được 6 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2- hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-6), 7 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(5-hiđroxi-4- metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M7-13), các sản phẩm đều kết tinh trong hỗn hợp dung môi DMF:H2O = 1:1, có màu từ vàng nhạt đến nâu xám và có nhiệt độ nóng chảy khác xa các chất ban đầu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.7 và bảng 3.8. Bảng 3.7: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2- hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-6) Hợp chất Ar tnc, 0 C H (%) Phổ IR, cm-1 Phổ LC MS (m/z) OH ; NH2 C=N ; C=C khác [M+H] + M M1 4-ClC6H4- 242-243 39 3504, 3346, 3220 1581, 1548 747 (Cl) - - M2 C6H5- 213-214 56 3515, 3359, 3053 1627, 1571 - - - M3 4-CH3C6H4- 235-236 39 3497, 3308, 3176 1583, 1536 - 278 (100%) 277 M4 4-BrC6H4- 244-245 42 3498, 3347, 3215 1579, 1546 747 (Br) 342 (100%) 344 (80%) 341; 343 M5 3-O2NC6H4- 278-279 41 3457, 3351, 3224 1579, 1545 1545, 1348 (NO2) - - M6 2-Thienyl 201-202 38 3483, 3432 1582, 1546 - 270 269 Bảng 3.8: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(5- hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M7-15) Hợp chất Ar tnc ( 0 C) R * f H (%) Phổ IR (, cm-1 ) Phổ EI MS (m/z) CO C=C, C=N NH2 OH, NH2 M +• (%) M M7 C6H5 289-290 0.79 51 1716 1574, 1534 1634 3213, 3345, 3498 - - M8 4-ClC6H4 301-302 0.82 46 1737 1577, 1535 1655 3203, 3318, 3469 379 (35%) 379 M9 3-ClC6H4 298-299 0.71 52 1745 1579, 1537 1645 3221, 3336, 3428 379(35%) 381(14%) 379 381 M10 4-CH3C6H4 314-315 0.74 48 1728 1580, 1530 1646 3196, 3316, 3513 359 359 M11 4-BrC6H4 323-324 0.75 54 1717 1576, 1541 1635 3214, 3336, 3478 424(17%) 425(15%) 423 425 M12 3-NO2C6H4 286-287 0.85 42 1737 1581, 1541 1645 3229, 3343, 3428 389 (1.76%) 390 M13 2-Thienyl 321-322 0.89 54 1718 1574, 1532 1614 3201, 3321, 3498 351 (16%) 351 ( *Hệ dung môi n-Hexan:Axeton = 5:2 theo thể tích) So với phổ IR của các hợp chất xeton ,-không no ban đầu, trên phổ IR của dãy M1-6 và M7-13 đều thấy mất đi tín hiệu hấp thụ của nhóm CO xeton liên hợp và nhóm trans-vinyl, trong khi đó lại thấy xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm amino bậc một (-NH2) ở dạng 1-2 đỉnh và lẫn trong vùng băng sóng hấp thụ của nhóm OH phenol (3176-3504 cm-1). Bên cạnh đó, phổ IR của các hợp chất 2-aminopirimiđin cũng xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm chức khác (OH, NO2,) có mặt trong phân tử (xem các bảng 3.7 & bảng 3.8). Đây là những dấu hiệu ban đầu các nhận sự đóng vòng pirimiđin từ các xeton α,β-không no tương ứng. Phổ 1H NMR của các dẫn xuất 2-aminopirimiđin đều thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở 7.16-7.56 ppm ở dạng singlet, tù, với cường độ 2 proton và không có tín hiệu giao với cacbon nào trên phổ HSQC chứng tỏ đây là tín hiệu ứng với 2 proton của nhóm NH2 trong vòng pirimiđin và tín hiệu singlet trong khoảng (7.74-8.01 ppm) với cường độ một proton, đây chính là H-8 (trong dãy M1-6) và H-10 (trong dãy M7-13), điều này đã xác nhận sự tạo thành vòng 2-aminopirimiđin. Ngoài ra các tín hiệu proton khác cũng có mặt trên phân tử phù hợp với công thức dự kiến ban đầu . Sự quy kết các proton khác ở hợp chất 2-aminopirimiđin chủ yếu dựa vào đặc điểm phổ riêng của từng tín hiệu kết hợp với phổ 2D NMR của hợp chất tiêu biểu M2 và M12. Trên phổ 1 H NMR của dãy M7-13 nhận thấy tín hiệu singlet của nhóm OH tương ứng với cường độ tích phân 1H có độ chuyển dịch hóa học tương đối lớn (H: 16.3-16.5 ppm), điều này có thể giải thích do proton của nhóm C5-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm C9=N trên vòng pirimiđin, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu. Phổ 13C NMR của một số hợp chất 2-aminopirimiđin (M2, M7-13) cho thấy chúng có số cacbon và độ chuyển dịch hóa học  (ppm) của các vị trí cacbon phù hợp với công thức dự kiến. Tuy nhiên các tín hiệu cacbon ở gần nhau, đặc biệt các nguyên tử cacbon bậc 4 (9-12 nguyên tử) cho tín hiệu yếu và thường xen lẫn, việc quy kết các tín hiệu này nhờ kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC của các hợp chất tiêu biểu (M2 và M12). Hình 3.5: Phổ 1H NMR của M11 Phổ MS của một số hợp chất 2-aminopirimiđin đã được ghi (M3, M4, M6 và M8- 13), trên phổ này đều xuất hiện pic ion phân tử [M+H] + , hay M +• có giá trị m/z tương đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp chất này và tuân theo quy tắc nitơ. Đặc biệt, phổ HR MS của hợp chất M8 cho pic ion giả phân tử [M+H] + = 380.07965 (10.5%) tương ứng với [M+H]+ tính toán: 380.07964 (Da). 9 10 11 12 13 14 5 6 7 8 2 3 4 4a8a O O CH3 O N N NH2 H ... 15 16 19 20 17 18 Br 3.4.3 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin Các hợp chất benzođiazepin có thể tổng hợp được nhờ phản ứng của xeton ,- không no với o-phenylenđiamin trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic băng theo phản ứng: Hr COCH CH Ar + + H2O CH3COOH (B1-23) Hr N NH Ar NH2 NH2 Hr là o-hiđroxiphenyl hoặc dị vòng cumarin. Các sản phẩm đều là chất rắn, kết tinh trong các dung môi thích hợp, có nhiệt độ nóng chảy khác hẳn so với các xeton ,- không no ban đầu, độ sạch được kiểm tra trên sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:1 theo thể tích (dãy B1- 8 và B9-16) hay hệ n-Hexan:axeton 5:2 (dãy B17-23). Kết quả được trình bày trên bảng 3.9. Bảng 3.9: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2- hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B1-8) . Hợp chất Ar t 0 nc ( 0 C) Rf H (%) Phổ IR (, cm-1 ) Phổ MS (m/z) OH, NH CH thơm, no C=N, C=C NO2 M +• M B1 4-ClC6H4 257-258 0.78 85 3362 3064; 2894 1599 - 348 (20.29%) 350 (5.86%) 348 350 B2 C6H5 245-246 0.67 78 3341 3064; 2923 1603 - - - B3 4-CH3C6H4 263-264 0.65 76 - - - - - - B4 4-BrC6H4 282-283 0.72 85 3348 3048; 2890 1600 - 392 (42.61%) 394 (36.84%) 392 394 B5 4-O2NC6H4 265-266 0.75 75 3352 3074; 2903 1601 1506; 1341 359 (7.5%) 359 B6 3-O2NC6H4 271-272 0.69 74 3378 3081; 2862 1605 1518; 1343 359 (9.54%) 359 B7 3-ClC6H4 277-278 0.63 82 3355 3055; 2883 1598 - 348 (100%) 350 (31.85%) 348 350 B8 4-CH3OC6H4 280-281 0.72 81 3365 3015; 2830 1604 - - - Bảng 3.10: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(4’- metylcumarin-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B9-16) và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’- metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (B17-23). Hợp chất Ar t 0 nc ( 0 C) Rf H (%) Phổ IR (, cm-1 ) Phổ MS (m/z) NH CH thơm, no C=O, C=N [M-H] + * M +• M B9 4-CH3C6H4 251-253 0.68 22 3400 3064; 2929 1695; 1601 * 394 (0.98%) 394 56 7 8 2 3 4 4a8a N NH 10 12 11 13 14 15 OH O CH3 O Cl 1617 18 19 20 21 (B18) Ha Hb Hc B10 4-ClC6H4 243-245 0.71 31 3413 3062; 2991 1701; 1604 - - B11 4-BrC6H4 242-244 0.75 31 3411 3057; 2937 1697; 1602 * 458 (0.94%) 458 B12 2-Thienyl 245-247 0.65 27 3366 3067; 2924 1691; 1600 * 386 (4.56%) 386 B13 4-CH3OC6H4 257-259 0.74 25 3373 3053; 2967 1696; 1607 * 410 (5.68%) 410 B14 C6H5 234-236 0.67 21 3401 3045; 2939 1701; 1606 * 380 (16.67%) 380 B15 3-ClC6H4 238-240 0.63 25 3316 3083; 2921 1702; 1601 - - B16 3-CH3O-4- OHC6H4 261-263 0.77 32 3382 3067; 2968 1689; 1605 * 426 (2.33%) 426 B17 C6H5 256-257 0.69 54 3312 3062; 2926 1705; 1604 395 (100%) 396 B18 4-ClC6H4 261-262 0.74 39 3317 3067; 2934 1686; 1606 429 (100%) 430 B19 3-ClC6H4 242-243 0.63 51 3339 3064; 2931 1713; 1613 - - B20 4-CH3C6H4 257-258 0.73 44 3341 3064; 2929 1702; 1608 409 (100%) 410 B21 4-HOC6H4 264-265 0.77 42 3386 3062; 2935 1679; 1605 411 (100%) 412 B22 3-NO2C6H4 272-273 0.78 45 3302 3083; 2968 1706; 1608 440 (100%) 441 B23 2-Thienyl 245-246