Bài giảng Kháng sinh và cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn (Bản hay)

KHÁNG SINH VÀ CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨNMỤC TIÊU1.Xác định bản chất thuốc KS, phân biệt thuốc KS với chất sát khuẩn và chất khử khuẩn.2.Nêu cơ chế tác động của KS3.Liệt kê các họ KS chủ yếu.4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng thuốc 5.Nêu các biện pháp hạn chế sự kháng thuốcNỘI DUNG1.Đại cương về thuốc KS2.Cơ chế tác động của KS.3.Xếp loại KS4.Sự kháng thuốc5.Sử dụng KS trong điều trịLỊCH SỬ KSGiữa TK 17, một thầy thuốc hoàng gia Anh đã chữa bệnh bằng cách dùng rêu áp lên vết thươngCuối TK 19 tại Anh, các mẫu bánh mì mốc được dùng để chữa vết thương1928, Alexnder Flemming (BV Saint Mary, London) phát hiện nấm tiết ra chất có tác dụng diệt khuẩn -Nấm Penicillium notatum -Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillinLỊCH SỬ KS1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác dụng điều trị của penicillin25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuộtEdward Abraham nghiên cứu điều chế penicillin tinh chất1943 dự án sản xuất penicillin được chính phủ Mỹ đặc biệt chú ýLỊCH SỬ KS1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng penicillin tốn # 200 USD1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y họcThập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổiLỊCH SỬ KSMột số KS khácSulfonamid được Gerhard Domard (Đức) tìm ra vào năm 1932Streptomycin được Selman Waksman và Albert Schatz tìm ra vào năm 1934Ngày nay con người biết được khoảng 6000 loại KS, 100 loại được dùng trong y khoa.ĐẠI CƯƠNGThuốc KS là những chất có tác động chống lại sự sống của VK, ngăn VK nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống VK hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóaĐẠI CƯƠNG AntibioticAnti : chống lạiBiotic : sự sốngĐẠI CƯƠNG KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK hay một nhóm VK nhất địnhKS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều loại VK khác nhauKS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay một số ít VKĐẠI CƯƠNG Nguồn gốc Tự nhiênTổng hợpBán tổng hợpĐẠI CƯƠNG Chất sát khuẩn Chất hoá họcPhá hủy tế bào VKÍt đặc hiệu  gây hại cho mô sống của cơ thểDùng ngoài daMột số có tác động ức chế VK  VK có thể phục hồi trở lạiĐẠI CƯƠNG Chất sát khuẩn Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc Nồng độ Độ hòa tan Nhiệt độ Thời gian tiếp xúcĐẠI CƯƠNG Chất khử khuẩn Chất hóa họcTiêu diệt tế bào VKRất độc hại cho cơ thểDùng khử khuẩn đồ vậtCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KSỨc chế sự thành lập vách tế bàoỨc chế nhiệm vụ của màng tế bàoỨc chế sự tổng hợp proteinỨc chế sự tổng hợp acid nucleicCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự thành lập vách tế bàoChức năng của vách tế bào :Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VKChe chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bàoLàm khuôn mẫu để tổng hợp vách mớiCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự thành lập vách tế bàoKhi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế  VK Gram (+) biến thành dạng hình cầu không có vách (proto-plast)  VK Gram (-) có vách không hoàn chỉnh (spheroplast)  tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực bình thườngCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự thành lập vách tế bào Bacitracin Cephalosporin Penicillin Cycloserine Rostocetin VancomycinCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự thành lập vách tế bàoGiai đoạn 1Thuốc gắn vào thụ thể PBPs  phong bế transpeptidase  ngăn tổng hợp peptidoglycanCó 3 - 6 thụ thể PBPNhững thụ thể khác nhau có ái lực khác nhau đối với một loại thuốc  tác dụng của thuốc khác nhauCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự thành lập vách tế bàoGiai đoạn 2 Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào ở môi trường đẳng trươngCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế nhiệm vụ của màng tế bàoChức năng của màng tế bào : Thẩm thấu chọn lọc Vận chuyển chủ động Kiểm soát các thành phần bên trong màng tế bàoCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế nhiệm vụ của màng tế bàoMất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế bào chếtMàng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác nhânCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào Amphotericin B Colistin Imidazole Nystatin PolymycinsCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế nhiệm vụ của màng tế bàoImidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp lipid của màng tế bàoPolymycins tác động lên VK Gram âmPolyenes tác động lên vi nấmCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp protein Chloramphenicol Erythromycins Lincomycins Tetracyclines AminoglycosidesCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp proteinAminoglycosides : StreptomycinGĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30SGĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptidGĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  acid amin không phù hợpCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp proteinAminoglycosides : StreptomycinGĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành monosomes  không có chức năng tổng hợp proteinCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp proteinTetracyclinesThuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribô thể  ngăn chặn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới được thành lậpCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp proteinChloramphenicolThuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribô thể  ức chế peptidyltransferase  ngăn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới thành lậpCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế sự tổng hợp proteinMacrolidesThuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S/ ribô thể  ngăn cản sự thành lập phức hợp đầu tiên để tổng hợp chuỗi peptidLincomycinsCơ chế giống nhóm MacrolidesCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế tổng hợp acid nucleicActinomycinThuốc gắn vào DNA tạo nên một phức hợp  ức chế polymerase  ngăn sự tổng hợp RNA (mRNA)MitomycinThuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi tách rời ra  không sao chép đượcCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế tổng hợp acid nucleic Actinomycin Mitomycin Nalidixic acid Novobiocin Pyrimethamin Rifampin Sulfonamides TrimethoprimCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế tổng hợp acid nucleicRifampinThuốc gắn vào polymerase  ức chế tổng hợp RNANalidixic acidPhong bế DNA gyrase  ức chế tổng hợp DNACƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế tổng hợp acid nucleicSulfonamides PABA là một tiền chất để tổng hợp acid folic  tổng hợp acid nucleicSulfonamides có cấu trúc tương tự PABA  cạnh tranh  tạo những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng  cản trở sự phát triển của VKCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KS Ức chế tổng hợp acid nucleicTrimethoprim ức chếKS dihydrofolic acid reductaseDihydrofolic acid tetrahydrofolic acid Tổng hợp purines / DNAXẾP LOẠI KSKS được xếp loại dựa trên tính đặc hiệu dược lýSulfonamidesB-lactaminesAminoglycosidesTetracyclinesChloramphenicolMacrolidesRifamycinPolypeotidesQuinilonesSỰ KHÁNG THUỐCCơ chế đề khángVK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốcVK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốcĐiểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổiVK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốcVK có enzym đã bị thay đổiSỰ KHÁNG THUỐC VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốcStaphylococci sản xuất ß-lactamase  kháng penicillin GVK Gram âm sản xuất adenylase, phosphorylase, acetylase  phá hủy aminoglycosideVK Gram âm sản xuất chloramphenicol acetyltransferase  kháng chloramphenicolSỰ KHÁNG THUỐC VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốcTetracyclin tích tụ bên trong VK nhạy cảmPolymycins, AmikacinMột số Aminoglycosides khácSỰ KHÁNG THUỐC Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổiVK đột biến NST  mất / thay đổi protein đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S  mất điểm gắn của Aminoglycosides  đề khángVK mất / thay đổi PBPs  đề kháng penicillinVK thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S / ribô thể  đề kháng ErythromycinSỰ KHÁNG THUỐC VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốcVK sử dụng acid folic có sẳn  VK không còn cần PABA  đề kháng với SulfonamidesSỰ KHÁNG THUỐC VK có enzym đã bị thay đổiEnzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến dưỡng nhưng ít bị ảnh hưởng bởi thuốcỞ VK nhạy cảm với Sulfonamides : Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA.SỰ KHÁNG THUỐC Nguồn gốc của sự kháng thuốcKhông do di truyềnDo di truyền Đề kháng do NST Đề kháng ngoài NSTSỰ KHÁNG THUỐC Nguồn gốc không do di truyềnSự nhân lên của VK cần thiết cho tác động của thuốc -VK không nhân lên được  kháng thuốc -Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lạiMất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốcSỰ KHÁNG THUỐC Nguồn gốc do di truyềnPhần lớn VK kháng thuốc là do Thay đổi về mặt di truyềnHậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc KSSỰ KHÁNG THUỐCNguồn gốc của sự kháng thuốcĐề kháng do NSTĐột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm soát tính nhạy cảm với thuốcCơ chế chọn lọcTần suất 10-7 – 10-12Hiếm xảy ra : 10 – 20%Di truyền theo chiều dọcSỰ KHÁNG THUỐCNguồn gốc của sự kháng thuốcĐề kháng ngoài NSTDo cảm ứng với KSTần suất 10-6 – 10-7Thường xảy ra : 80 - 90%Di truyền theo chiều dọc và chiều ngangSỰ KHÁNG THUỐCNguồn gốc của sự kháng thuốcVật liệu di truyền trên plasmid được truyền theo cơ chế :Chuyển thể ( transformation)Chuyển nạp ( transduction)Chuyển vị ( transposition)Giao phối ( conjugation)SỰ KHÁNG THUỐC Sự đề kháng chéo VK kháng với 2 hay nhiều loại thuốc có cùng cơ chế tác độngThường gặp ở những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau Polymycin B – Colistin Erythromycin – Oleandomycin Neomycin - KanamycinSỰ KHÁNG THUỐC Sự đề kháng chéoCó thể thấy ở những thuốc không có liên hệ hóa học Erythromycin - LincomycinSỰ KHÁNG THUỐC Giới hạn sự kháng thuốcDuy trì liều lượng thuốc đủ cao trong môPhối hợp thuốcHạn chế sử dụngSỬ DỤNG KS TRONG ĐIỀU TRỊ Sử dụng KS trong điều trịLựa chọn KS dựa vào :Chẩn đoán Lâm sàng Cận lâm sàng Khả năng ước đoán (kinh nghiệm)KSĐThử nghiệm tác động diệt khuẩn trong huyết tươngSỬ DỤNG KS TRONG ĐIỀU TRỊ KSĐ được chỉ định trong trường hợp :Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại KSNhiễm trùng đe dọa tính mạngCần loại bỏ nhanh chóng VK ra khỏi cơ thểSỬ DỤNG KS TRONG ĐIỀU TRỊPhối hợp KS trong điều trịChỉ định Nhiễm trùng nặng, suy giảm MDGiảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm trùng mãnNhiễm trùng do nhiều loại VK phối hợpCần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩnGiảm liều  giảm độc tính của thuốcSỬ DỤNG KS TRONG ĐIỀU TRỊPhối hợp KS trong điều trịBất lợi :Thầy thuốc chủ quanTăng nguy cơ quá mẫn với thuốcTăng chi phí điều trịHiệu quả có thể không caoXảy ra tình trạng đối khángSỬ DỤNG KS TRONG ĐIỀU TRỊ Phối hợp KS trong điều trịHiệu quả của phối hợp thuốc :Hiệp đồng : 1 + 1 > 2Hợp cộng : 1 + 1 = 2Không thay đổi : 1 + 1 = 1Đối kháng : 1 + 1 < 1MỘT SỐ PHỐI HỢP THUỐC CÓ TÁC DỤNG HIỆP ĐỒNGß-lactamin + aminoglycosideGlycopeptid + aminoglycosideSulfamide + trimethoprimß-lactamin + fluoroquinolonRifampicin + vancomycinMỘT SỐ PHỐI HỢP THUỐC GÂY TÁC DỤNG ĐỐI KHÁNGAminoglycoside + chloramphenicolAminoglycoside + tetracyclinQuinolon + chlormphenicolPenicillin G / ampicillin + tetracyclinPenicillin G / ampicillin + macrolide