Bài giảng Xơ gan - Trần Hồng Diễm

XƠ GAN (CIRRHOSIS) TS. Trần Hồng Diễm PTN Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc Gia Tp. HCM GAN- BỆNH GAN CHẨN DỊCH TỄ ĐOÁN – HỌC ĐIỀU TRỊ TRIỆU XƠ GAN CHỨNG- XƠ HOÁ - BIẾN XƠ GAN XƠ GAN CHỨNG (CIRRHOSIS) CƠ CHẾ NGUYÊN PHÁT SINH NHÂN XƠ HOÁ BỆNH HỌC PHÂN TỬ CHỨC NĂNG GAN Chức năng của hệ thống Chức năng chuyển hóa tuần hoàn gan •  Dự trữ máu •  Chuyển hóa cacbohydrat •  Chức năng đệm của gan •  Chuyển hóa lipid •  Chức năng lọc máu của gan •  Chuyển hóa protein Chức năng bài tiết mật Các chức năng khác •  Dự trữ mật trong túi mật •  Dự trữ vitamin và muối khoáng •  Chức năng của muối mật •  Đông máu •  Sự bài tiết bilirubin •  Khử độc •  Bài tiết cholesterol •  Bài tiết cholesterol CẤU TRÚC GAN (tt) Tiểu thùy gan Tế bào gan Tĩnh mạch trung tâm Bộ ba cửa (potral triad) Tĩnh mạch cửa Tế bào nội mô Sinusoid Tiểu động mạch gan Ống mật Tế bào Kuffer Khoảng Dissse CẤU TRÚC GAN - Tĩnh mạch trung Tiểu thùy gan tâm ở giữa - Hình lục giác - Bộ ba cửa ở các góc - Trục ngắn:cạnh giữa 2 bộ ba cửa của 2 “classic lobule” - Bộ ba cửa ở giữa - Trục dài: giữa 2 tĩnh - Hình tam giác mạch trung tâm - Tĩnh mạch trung tâm ở ba góc CLASSIC LOBULE PORTAL LOBULE LIVER ACINUS BỆNH GAN Bệnh gan được phân loại theo nguyên nhân lẫn tác động của bệnh đến gan Nhiễm trùng Phơi nhiễm thuốc hay chất độc Bệnh gan (Viêm gan, gan nhiễm mỡ, sỏi mật, xơ gan, ung thư gan) Quá trình tự miễn dịch Tổn thương hoặc thiếu hụt gen DỊCH TỄ HỌC Xơ gan và suy gan mạn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Mỹ •  35,000 ca tử vong/năm bởi xơ gan và suy gan mạn •  xơ gan là nguyên nhân tử vong thứ 9, chiếm 1.2% trong tổng số các ca tử vong DỊCH TỄ HỌC (tt) Theo WHO Việt Nam •  thuộc vùng dịch tễ cao •  15 - 20% dân số mang mầm bệnh viêm gan siêu vi B •  trong đó ~ 20% trường hợp viêm gan B chuyển thành xơ gan XƠ GAN (cirrhosis) Thuật ngữ “cirrhosis” •  được đặt bởi Laennec •  bắt nguồn từ chữ “Kirrhos” - “cam - vàng nâu” XƠ GAN (cirrhosis) •  là tiến trình tăng sản sợi •  làm biến đổi cấu trúc bình thường của gan thành các nốt bất thường •  Những đặc điểm quan trọng của xơ gan: - Hoại tử và tăng sản tế bào gan - Tăng sản sợi lan tỏa làm biến đổi cấu trúc tiểu thùy gan → Hậu quả: suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa XƠ HÓA (fibrosis) Phát sinh xơ hóa •  là tổn thương gan mãn tính, do nhiều nguyên nhân gây hoại tử hay apoptosis tế bào gan Bản chất xơ hóa •  là quá trình chữa lành vết thương quá mức •  mô liên kết được tạo ra quá nhiều trong gan •  sản xuất ra chất nền ngoại bào khác thường, cả về lượng lẫn thành phần, tạo nên các mô sẹo (xơ) XƠ GAN (liver cirrhosis) •  là một giai đoạn muộn của chứng xơ hóa gan (fibrosis) •  kết quả là sự biến dạng lan rộng của cấu trúc gan •  các tổ chức xơ trở nên chằng chịt hơn xơ hóa rất nhiều •  mô liên kết bị biến thành những "sẹo" lớn chạy ngang dọc •  chia lá gan thành những nốt nhỏ (nodules) NGUYÊN NHÂN Western World NGUYÊN NHÂN (tt) 1.  Bệnh gan do rượu 60-70% 2.  Viêm gan siêu vi 10% 3.  Bệnh đường mật 5-10% 4.  Heriditary hemochromatosis 5% 5.  Wilson’s disease hiếm 6.  ATT deficiency hiếm 7.  Không rõ nguyên nhân 10-15% Hình 4 Nguyên nhân khác ít gặp : Rối loạn chuyển hóa, thuốc (drug-induced), bệnh giang mai & xơ gan tim (syphilis & cardiac cirrhosis) BỆNH HỌC PHÂN TỬ Có 4 thay đổi cơ bản nhất trong mô gan xơ hóa so với gan bình thường: •  (1) sự tái sắp xếp mô học •  (2) sự thay đổi vi cấu trúc ECM •  (3) sự tăng hàm lượng ECM •  (4) sự thay đổi thành phần của ECM ECM- chất nền ngoại bào Tế bào gan HSC (tế bào hình sao) Tế bào biểu mô thuộc sinusoid Tế bào Kupffer Khoảng không sinusoid bình thường Gan bình thường Tổn thương gan mãn tính Tế bào Lympho đang thâm nhập Các protein chất nền ngoại bào Tế bào gan apoptosis Tế bào Kupffer được hoạt hóa Khoảng không sinusoid có sự tăng cản trở dòng máu đi Gan với sự xơ hóa tiến triển vào Ở giai đoạn tiến triển, lượng ECM trong gan cao ≈ 6 lần so Lượng ECM với gan bình thường, Xơ hóa gan thay đổi chủ yếu về cả Thành phần ECM collagen (tuýp I, III và IV), fibronectin, undulin, elastin, laminin, hyaluronan và proteoglycan. Sự tăng tổng hợp chất nền Sự giảm thóai biến chất nền Hoạt động MMP Biểu hiện vượt mức (matrix metalloproteinase) TIMPs (tissue inhibitors of phân giải chất nền ↓ metalloproteinase) CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA HSC HSC bình thường, cư trú ở khoang Disse sản xuất ECM chủ yếu trong mô gan tổn thương sau tổn thương mãn tính, chuyển biệt hóa thành MFB HSC hoạt hóa di cư, tích tụ tại các vùng mô đang hồi phục tiết ra lượng lớn ECM và điều hòa sự thóai biến ECM VAI TRÒ CỦA HSC TRONG SỰ PHÁT SINH XƠ HÓA (tt) •  HSC có đặc tính co rút, tiền viêm và phát sinh xơ hóa •  Khi HSC được hoạt hóa → ↑ co → ↑ co xoang mao mạch (sinusoid) → ↑ áp lực cửa → co cấu trúc gan TÍN HIỆU NỘI BÀO TRONG HSC HOẠT HÓA Cơ chế của việc hoạt hóa phát sinh xơ hóa và sự chuyển biệt hóa của HSC thành MFB có thể tóm tắt qua ba giai đoạn: Cận tiết Tế bào gan hoại tử (hoặc apoptosis) HSC Giai đoạn tiền viêm Cytokin Bạch cầu xâm lấn, tiểu cầu, tế Cận tiết Giai đoạn viêm bào Kupffer hoạt hóa, tế bào HSC tiền hoạt hóa màng trong sinusoid , tế bào gan ểệ bi n t hóa Chuy Sự tương tác giữa các Giai đoạn sau viêm thành phần chất nền. MFB Đóng góp đáng kể trong duy trì quá trình xơ hóa Cytokin CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt) (HCV nonstructural protein 3) (HCV nonstructural protein 5) (C-C chemokine ligand 21) (Platelet-activating factor ) (monocyte chemoattractant protein-1) CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt) (Macro-phage inflammatory protein-2) CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA KHÁC Sự chuyển hóa biểu mô-trung mô (EMT – Epithelial-mesenchymal transition) •  là sự chuyển hóa của các tế bào biểu mô ống mật, tế bào gan thành nguyên bào sợi (MFB) •  được cho là cơ chế phát sinh xơ hóa chủ yếu trong các bệnh về ứ mật. EMT Normal Liver Cirrhotic Liver Micronodular cirrhosis Macronodular Cirrhosis Biliary Cirrhosis & Splenomegaly TRIỆU CHỨNG •  Xơ hóa có thể không có triệu chứng trong vài năm đầu. •  1/3 bệnh nhân không phát triển 1 triệu chứng nào. •  Những triệu chứng ban đầu thường không đặc trưng. •  Khi các biến chứng phát triển, sự mất bù không lay chuyển được sẽ xảy ra. TRIỆU CHỨNG •  Chức năng thần kinh bất th ường •  Cổ trướng – dịch đầy trong khoang bụng •  Vú nở lớn ở nam •  Khạc hoặc ói ra máu •  Co cứng Dupuytren •  Sỏi mật •  Rụng tóc •  Ngứa •  Vàng da - mắt •  Tổn thương thận •  Bệnh não gan (liver encephalopathy) TRIỆU CHỨNG •  Teo cơ •  Biếng ăn •  Tăng áp lực tĩnh mạch cửa (portal hypertension) •  Đỏ lòng bàn tay •  Tuyến mang tai phình to •  Teo tinh hoàn (shrinking of testes) •  Tĩnh mạch mạng nhện ở da (spider-like veins in the skin) •  Yếu •  Sút cân Vú nở lớn ở nam bệnh nhân xơ gan Cổ trướng BIẾN CHỨNG •  To lách sung huyết (Congestive splenomegaly) •  Tĩnh mạch trướng chảy máu (Bleeding varices) •  Tế bào gan bị hư. – Bệnh não gan (Hepatic encephalitis )/ hepatic coma. •  Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma) Mạch trướng thực quản (Esophageal Varices) To lách sung huyết Hepatocellular Carcinoma CHẨN ĐOÁN •  Kiểm tra cận lâm sàng (laboratory tests) •  Kiểm tra chức năng gan – xét nghiệm máu •  Sinh thiết gan •  Chụp tia X ống mật •  CT hay CAT scan •  Siêu âm Nhuộm H&E mẫu gan sinh thiết Fibrosis Regenerating Nodule Cirrhosis MRI Cirrhosis Điều trị Open question: in the biologist’s view, try to propose the treatment of cirrhosis Take-home messages •  Xơ gan là gì? •  Xơ gan khác xơ hoá như thế nào? •  Bản chất của quá trình xơ hoá •  Tế bào nào đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phát sinh xơ hoá