Các nghiên cứu của ức chế canxi trong bệnh mạch vành

1CÁC NGHIÊN CỨU CỦA ỨC CHẾ CANXI TRONG BỆNH MẠCH VÀNH GS TSKH Nguyễn Mạnh Phan Chủ Tịch Hội Tim Mạch TP HCM 2Bệnh mạch vành z Bệnh mạch vành là nguyên nhân hàng đầu gây tỉ lệ bệnh tật và tử vong khắp thế giới. z Bệnh nhân thường không triệu chứng , cần xác định những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. z - 50% bệnh nhân có bệnh mạch vành( 62% nam và 46% nữ) dấu hiệu ban đầu là nhồi máu cơ tim hoặc đột tử. z 80% bệnh nhân có bệnh mạch vành có một hay nhiều yếu tố nguy cơ kèm theo, thông thường nhất là: - Hút thuốc lá ( 56%) - tăng huyết áp (40%) - Tiểu đường (22%) - tăng lipid máu.(43%) 3Sequence of Events in Ischemic Heart Disease Sequence of Events in Ischemic Heart Disease Risk Factors Endothelial Dysfunction CAD Ischemia •Angina •Silent MYOCARDIAL INFARCTION •Arrhythmias •SCD •Loss of muscle Remodeling Progressive Dilatation HEART FAILURE DEATH Divinagracia RA, 1999 Atherogenesis III 4CÁC YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ BMV Lipoprotein oxidation Endothelial permeability Coagulation Fibrinolysis Vasoconstriction Platelet aggregation Inflammation Proliferation of VSMC RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION Divinagracia RA, 1999 5*p<0.001 versus control. Amlodipine (µM) 0.01 400 600 300 500 200 100 0.1 1.0 10.0 100.0 * 0 700 * * * * LOOH (µM) inhibited Mason RP et al. J Mol Cell Cardiol. 1998 Hoạt tính chống oxy hoá của Amlodipine 6*p<0.001 versus control. Mason RP et al. J Mol Cell Cardiol. 1998 LOOH (µM) inhibited Amlodipine * Felodipine Verapamil Diltiazem Captopril 40 60 30 50 20 10 0 Hoạt tính chống oxy hoá của các thuốc ức chế kênh canxi 7*Apoptosis determined by Hoechst 33258 assay. Mason RP et al. Am J Hypertens. 1998;11:254A. % Inhibition of apoptosis* 0 10 nM 100 nM 20 30 40 10 50 0 Amlodipine concentration TNF-α = tumor necrosis factor-α. 20 ng/mL TNF-α, 24-h incubation. Tác động của amlodipine đối với Apoptosis 8Cơ chế tác dụng của Amlodipine ngoài tác dụng chẹn calcium á ù ï û ø ù ï ï Chống oxy hóấ ù Bảo vệ tế bào nội mạc chống TNFα û ä á ø ä ï á Sửa chữa khiếm khuyết màng tế bào cơ trơn vùng xơ vữa û õ á á ø á ø ø õ Ức chế sự quá sản và di chuyển của tế bào cơ trơn Ù á ï ù û ø å û á ø Kane et al, JAMA, 1990; Stary et al, Circ. 1994 Kramsh DM, Atherosclerosis, 1995; Brown et al, The Guide to Card., 1995 Rutherford, Heart Disease, 1992. 9Nghiên cứu PREVENT 10 Thiết kế nghiên cứu: Byington RP, et al. Am J Cardiol., 1997;80:1087–1090 825 Bn với BMV có triệu chứng Mù đơn Điều trị mù đôi Chia ngẫu nhiên Amlodipine besylate 5–10mg Placebo Chọn bệnh/ giả dược để loại thuốc Chỉnh liều Chụp mạch Siêu âm B-mode Thu thập biến cố -3 37343128252219161310-2 -1 0 1 2 3 4 7 Thời gian (tháng) X X XXXXXXXX 11 Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. PREVENT: Tác động của Amlodipine trên xơ vữa ở ĐM cảnh đánh giá bằng siêu âm B-Mode trên độ dầy của lớp trung nội mạc Amlodipine Placebo -0.10 -0.05 0.00 0.05 0.10 T h a y T h a y đ đ o o å å i i t r u n g t r u n g b b ì ì n h n h ( m m ) ( m m ) s a u s a u 3 3 n a ê m n a ê m P=.007 12 PREVENT: nhập viện do đau ngực KOĐ và các thủ thuật mạch máu quan trọng Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. TG (thángù ) Bấtá kỳø thủû thuậtä táiù tướiù máú Placebo Amlodipine 43% P=.001 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 C o ä n g C o ä n g d o à n d o à n c a ù c c a ù c b i e á n b i e á n c o á c o á / / X u a á t X u a á t đ o ä đ o ä t h u û t h u û t h u a ä t t h u a ä t ( % ) ( % ) Theo dõiõ (thángù ) Đau ngựcï khôngâ ổnå định/ Suy tim xung huyếtá Placebo (n=408) Amlodipine (n=417) 35% P=.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 13 PREVENT: Các biến cố mạch máu quan trọng hoặc các thủ thuật Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. C o ä n g C o ä n g d o à n d o à n c a ù c c a ù c b i e á n b i e á n c o á c o á / / X u a á t X u a á t đ o ä đ o ä t h u û t h u û t h u a ä t t h u a ä t ( % ) ( % ) Thờiø gian theo dõiõ (thángù ) Amlodipine (n=417) 31% P=.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Placebo (n=408) 14 PREVENT: Tác động của amlodipne trên xuất độ bệnh tật và xuất độ tử vong * Amlo=Amlodipine, n=417; † Pl=Placebo, n=408; ‡ From proportional hazards models; P values presented only for prespecified composite event outcomes; § Includes angioplasties, stents, and atherectomies. Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. RRR 95% Amlo* Pl† % HR‡ CI‡ P‡ TV chung 6 8 26 .74 0.26-2.12 .57 Biếná cốá mạchï máú quan trọngï 23 28 18 .82 0.47-1.42 .47 Cácù biếná cốá mạchï máú khôngâ tửû vong khácù 61 88 35 .65 0.47-0.91 .01 (suy tim, đau ngựcï KÔĐ) Â Thủû thuậtä mạchï quan trọngï § 53 86 43 .57 0.41-0.81 .001 Tấtá cảû cácù biếná cốá hoặcë 86 116 31 .69 0.52-0.92 .01 thủû thuậtä mạchï quan trọngï Odds Ratio 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 15 * Weighted Means for Current and Previous 6-month Measure n=27,478 Observations Siêu âm B-Mode động mạch cảnh thay đổi trên tiêu chí về độ dầy lớp trung – nội mạc* Độ dốc T h a y đ o å i đ o ä d a à y l ơ ù p t r u n g n o ä i m a ï c ( m m ) 0 12 24 36 Tháng -0.01 0.05 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 +0.0121 ± 0.0041 -0.0032 ± 0.0041 p=0.009 Placebo Amlodipine besylate 16 PREVENT: Tính an toàn và độ dung nạp z Amlodipine nói chung được dung nạp tốt z Xuất độ và loại tác dụng phụ là tương tự nhau ở nhóm giả dược và nhóm Amlodipine z Tỷ lệ phù và chóng mặt cao hơn ở nhóm Amlodipine z Ho và tăng huyết áp gặp nhiều hơn ở nhóm giả dược Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. 17 NGHIÊN CỨU CAPARES Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study 18 Jørgensenø et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:592-599. CAPARES: Hiệu quả của Amlodipine trên tỷ lệ tái hẹp và biến cố lâm sàng ở bệnh nhân sau nong mạch vàn qua da (PTCA) z Thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng với giả dược trên BN được tiến hành PTCA z Được điều trị trước với: – Amlodipine 10 mg (n=318) – Placebo (n=317) z Tiêu chí dựa trên chụp ĐM vành định lượng (QCA): thay đổi đường kính động mạch trung bình từ sau PTCA tới khi kết thúc z Tiêu chí lâm sàng – Tử vong – NMCT – CABG – PTCA lặp lại 19 Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) Angioplasty End-points PlaceboAmlodipine Trước điều trị 0.92 0.92 Sau khi tạo hình mạch 1.82 1.79 Sau 4 tháng theo dõi 1.52 1.50 Minimal Luminal Diameter (mm) Non-stented Population 20 0 10 20 30 40 50 Placebo (n=294) Amlodipine (n=291) S o á S o á b i e á n b i e á n c o á c o á 40 Tổng các tiêu chí (TV, NMCT, CABG, PTCA lặp lại) PTCA lặp lại CAPARES: Amlodipine làm giảm lặp lại thủ thuật PTCA 20 23 9 P=.011 P=.007 Jørgensenø et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:592-599. • N=635 • Giảûm cóù ýù nghĩa tổång cáùc tiêuâ chí lâmâ sàøng vàø tỷû lệä lặëp lạïi PTCA 21 CAPARES: Kết quả Bệnh nhân được tiến hành trong khi đang được dùng thuốc trong nghiên cứu ä â ï ti á ø tr i ï ø t á tr i â ù Amlodipine (n=291) Placebo (n=294) P Nguy cơ tương đối (95% CI)Biến cố* Tử vong 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0.99 –– NMCT 5 (1.7%) 11 (3.7%) 0.13 0.48 (0.18–1.31) CABG 5 (1.7%) 13 (4.4%) 0.058 0.41 (0.15–1.09) PTCA lặp lại 9 (3.1%) 23 (7.8%) 0.011 0.41 (0.20–0.85) Tất cả các tiêu chí 20 (6.9%) 40 (13.6%) 0.007 0.51 (0.31–0.85) * All Events Are Included, Except for the Composite End-points, in Which Only the First End-point Occurring Is Counted Nghiên cứu CAMELOT/NORMALISE: Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Nghiên cứu CAMELOT/NORMALISE: Bệnh nhân: 2865 Bn được tầm soát 1997 được chia ngẫu nhiên 1991 được phân tích hiệu quả 673 dùng enalapril 146 vào nhóm IVUS substudy 655 dùng giả dược 144 nhóm IVUS substudy 663 dùng Amlodipine 141 nhóm IVUS substudy Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 24 CAMELOT: Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu đánh giá bệnh xuất và tử xuất Bệnh nhân được chẩn đoán BMV đang được điều trị theo phác đồ chuẩn* (n=1997) Biến cố lâm sàng (bệnh xuất và tử xuất) 2 năm Placebo run-in (2-6 tuầnà ) y Nghiênâ cứú đa trung tâmâ , ngẫuã nhiênâ , mùø đôiâ , so sánhù nhómù song song cóù kiểmå chứngù vớiù giảû dượcï Enalapril 10- 20 mg Amlodipine 5-10 mg Placebo PCI indicates percutaneous coronary intervention. Initial sample size was 3000 patients. This was reduced in an amendment to 2000. *Patients stratified by PCI/stent status. 25 Placebo run-in (2-6 tuầnà ) Enalapril 10- 20 mg Amlodipine 5-10 mg Phân nhóm nghiên cứu NORMALISE của nghiên cứu CAMELOT: Thiết kế nghiên cứu Bệnh nhân của nghiên cứu CAMELOT (n=431) 2 năm Là nghiên cứu dùng kỹ thuật IVUS đánh giá mãng xơ vữa của mạch vành I V U S Tiến triển/thoái triển của mãng xơ vữaPlacebo • Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi dùng kỹ thuật IVUS Q C A I V U S Q C A N = 274 Initial sample size was 750 patients. This was reduced in an amendment to 360, after 431 patients had undergone their initial IVUS. Ultimately, 274 patients received their second IVUS. KẾT QUẢ: CHỈ SỐ HUYẾT ÁP Mức thay đổi HA trung bình Amlodipine -4.8/2.5 mm Hg Enalapril -4.9/2.4 mm Hg Placebo +0.7/0.6 mm Hg y Mức giảm HA ở nhóm Amlodipine và enalapril là có ý nghĩa khi so với giả dược (P<0.001) y Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa Amlodipine và enalapril Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. KẾT QUẢ CAMELOT: xuất độ cộng dồn các biến cố C u m u l a t i v e e v e n t s , p r o p o r t i o n Tháng 0 6 12 18 24 0 0.25 0.20 0.15 0.10 0.5 Placebo Enalapril Amlodipine No. at risk Placebo 655 588 558 525 488 Enalapril 673 608 572 553 529 Amlodipine 663 623 599 574 535 Giảm 31% nguy cơ ở nhóm Amlodipine so với placebo (P=0.003) Giảm 19% nguy cơ ở nhóm Amlodipine so với enalapril (P=0.10) Giảm 15% nguy cơ ở nhóm enalapril so với placebo (P=0.16) Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Giảm 31% 28 Thay đổi: xuất độ tái thông mạch vành Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Amlodipine 29 Thay đổi: xuất độ nhập viện do đau thắt ngực Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Amlodipine 30 Kết quả – Tóm tắt N/C Camelot z Amlodipine giúp làm giảm: – Tiêu chí chính, biến cố tim mạch nặng 31% – Nhập viện do đau thắt ngực 42% khi so với giả dược • Và giảm 41% khi so với enalapril – Giảm thủ thuật tái tưới máu mạch vành 27% – Nhóm Enalapril không có thay đổi có ý nghĩa khi so sánh với giả dược z Kết quả dựa trên IVUS cho thấy rằng Amlodipine giúp làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 31 Kết luận: z Ức chế canxi ngoài vai trò kiểm soát huyết áp còn có vai trò trong điều trị bệnh mạch vành z Sự khác biệt của các nhóm thuốc hạ áp khác nhau trên bệnh mạch vành là khác nhau z Trong nhóm ức chế kênh canxi, amlodipine có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh được vai trò của thuốc này trong điều trị bệnh mạch vành 32 Cám ơn sự theo dõi của các Quý vị