Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH NGUYỄN CHẤN HÙNG-TRẦN VĂN THIỆPvà VŨ VĂN VŨ Bcv TRẦN VĂN THIỆP MỞ ĐẦU : Các đột phá về sự hiểu biết sinh học ung thư cuối thế kỹ 20 Oncogen và các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Gen điều hòa chu trình tế bào Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis – Programmed cell death) Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư Sự sinh mạch Liệu pháp nhắm trúng đích (Targeted therapy – Molecular targeted therapy) 1.Thụthể 2.Dẫntruyền tín hiệu Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào 3.Diễn tiến chu trình tế bào 4.Kiểu hình ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO Yếu tố ngăn cản RTK Ức chế dẫn truyền tín hiệu Lysosôme Kháng thể Ngoại bào Endosôme CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC YẾU TỐ NGĂN CẢN EGFR Các kháng thể đơn dòng Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz Dẫn truyền tín hiệu Ligan CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT) CCI 779 Cl 1040 Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn Tăng sinh/trưởng thành LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào Gây chết tế bào theo lập trình CDK/Cyclin Tín hiệu phân bào Tăng sinh Tổn thương DNA Ngừng chu trình tế bào và gây chế tế bào FLAVOPIRIDOL UCN-10 ANTISEN CYCLIN D1 ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN Nhắm vào telômeraz để ngăn cản sự bất tử tế bào ung thư Telômer + Nằm ở đầu nhiễm sắc thể + Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi lặp lại) + Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bị lão hóa Telômeraz + Làm tăng chiều dài Telômer + Gồm protein có hoạt tính enzyme (Telomerase reverse transcriptase: TERT) và khuông RNA (Telomerase RNA: TER) + Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuông RNA trong Telômeraz) Tế bào bình thường Telôme ngắn lại LÃO HÓA TẾ BÀO UNG THƯ Chuyển dạng ung thư Sự bất tử Duy trì chiều dài Telômer TANKYRASE LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH Được điều hòa bởi cytokin và hormôn Ty thể Tổn thương tế bào Tổn thương DNA Phản ứng giữa thụ thể gây chết và ligan Khơi mào Caspases Caspasesthúc đẩy Phân hủy DNA Nhân Thoái biến cốt bào Gây chết tế bào CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ Gắn kết tương ứng Antisen DNA m RNA-Bcl2 Xoắn đôi Antisen mRNA CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2 Tổn thương DNA (thí dụ : do phóng xạ) Ngừng chu kỳ tế bào Sửa chữa DNA Chết tế bào theo lập trình Ngừng chu trình tế bào Tổn thương không hồi phục Bax Bcl2 Fas P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO Liệu pháp gen thay thế p53và phối hợp với hóa trị Chết Chết tế bào theo lập trình qua cơ chế p53 Tế bào bình thường Virut P53 bình thường Không có tác dụng Sao chép virut Chết Tế bào bướu Virut Khiếm khuyết p53 CƠ CHẾ GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 BẰNG VIRUT ADENO LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH Giả thuyết cũ Giả thuyết mới Dãn nở mạch máu Sinh mạch SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH Tế bào ung thư VEGF (or bFGF) Các Protein kích thích tăng trưởng tế bào nội mô mới Các protein “tiếp sức” Các gen được hoạt hóa trong nhân tế bào Bề mặt tế bào nội mô Thụ thể CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH Các Protein Các tiểu phân tử CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH Các protein ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR (bFGF) VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA SINH MẠCH Interferon  Kháng thể kháng VEGF Thalidomide Marimistat AG 3340 Neo vastat BMS-275291 COL-3 Thụ thể Tế bào ung thư Tế bào nội mô Chất ngoại bào Một số thành công của các liệu pháp nhắm trúng đích KẾT LUẬN Các thành tựu sinh học ung thư từ phòng thí nghiệm tới lâm sàng Các ứng dụng lâm sàng điển hình : (1998)HERCEPTIN, (2001) GLEEVEC Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trị ung thư : 2002 toàn thế giới =15 tỉ đô la Các thử thách trong tương lai của liệu pháp nhắm trúng đích Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế phân tử Phối hợp điều trị Phát triển thuốc phòng ngừa dựa trên cơ chế gen PHA I PHA II PHA III Chấp nhận sử dụng rộng rãi