Đại cương hóa trị ung thư

ĐẠI CƯƠNGHÓA TRỊ UNG THƯ  RSR Năm Phẫu thuật Xạ trị Điều trị toàn thân (±0) 1894 Đoạn nhũ tận gốc Khám phá tia X 20 1920 Kháng sinh Máy xạ trị 250 kv Ghép bướu thực nghiệm 1946 Hồi sức sau mổ Nitrogen mustard điều trị lymphôm 1955 Các phẫu thuật tận gốc Chôriôcarcinôm 33 1957 Di căn xa âm thầm Máy Cobalt 1961 Máy gia tốc Thuốc điều trị bệnh bạch cầu và Hodgkin giai đoạn tiến xa 36 1970 Cắt di căn xa Thuốc tăng nhạy xạ Điều trị hỗ trợ Điều trị miễn dịch Kỹ thuật bướu lai (Hybridoma) - Xạ trị bức xạ hạt Đa kháng thuốc (MDR) 41 1980 Phẫu thuật bảo tồn Máy Neutron Tác nhân sinh học Phẫu thật tạo hình Lập kế hoạch xạ Kháng thể đơn dòng trị với CT scan Hóa trị liều cao Ghép tủy 49 1985 Phối hợp phẫu thuật Tăng thân nhiệt Hóa trị gây đáp ứng với các phương pháp khác Chống kháng thuốc - Xạ trị định dạng Điều trị sinh học 1990 Xác lập nguy cơ Chống hệ thống tín hiệu di căn xa Chống nhận cảm Giám sát đáp ứng điều trị Xác định tổn thương còn lại Sự phát triển của các phương pháp điều trị ung thư MỞ ĐẦU Các liệu pháp toàn thân (systemic therapy) có vai trò quan trọng trong điều trị ung thư bên cạnh phẫu thuật và xạ trị Các liệu pháp toàn thân chủ yếu bao gồm: Hóa trị (chemotherapy) Nội tiết (hormonotherapy) Sinh học (biologic therapy) ĐÔI DÒNG LỊCH SỬ …. ° Từ thời xa xưa, người cổ đại đã biết dùng một số tính chất của cây cỏ, vật liệu chung quanh để “chữa bệnh” ... ªNăm 1908:Paul Ehrlich tìm ra hoạt tính điều trị giang mai của “salvarsan”: mở đầu kỷ nguyên hóa trị liệu trong y học °Năm 1943: tai nạn chiến tranh của tàu đồng minh chở quặng yperit - thủy thủ sống sót có biểu hiện suy tủy do tiếp xúc với hoạt chất nitrous mustard ª Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên áp dụng nitrous mustard trên bệnh nhân ung thư hệ tạo huyết tại New Haven Medical Center - Yale: mở đầu kỷ nguyên hóa trị ung thư hiện đại LỊCH SỬ (1) thời kỳ 1946-1960 phát triển đơn hóa trị (một thuốc), chủ yếu dựa trên kinh nghiệm thiết lập các tiêu chuẩn đánh giá: đáp ứng, độc tính, thông số hoạt động… kết quả bước đầu trong điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết LỊCH SỬ (2): thời kỳ 1960-1970 phát triển khái niệm động học tế bào và áp dụng trong lâm sàng mở rộng cơ sở thực nghiệm, dược động học cho hóa trị bước đầu phát triển hóa trị kết hợp (combination chemotherapy) LỊCH SỬ (3): thời kỳ 1960-1970 khái niệm so sánh ngẫu nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng kết quả điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết được nâng cao, một số thành công đáng kể trong điều trị hệ bướu đặc LỊCH SỬ (4): thời kỳ 1970-nay phát triển khái niệm điều trị kết hợp đa mô thức (combined modality approach) :sự cộng tác mật thiết giữa các thày thuốc “chuyên khoa” điều trị ung thư vai trò của hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) được xác lập, đề cập vai trò hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) LỊCH SỬ (5) - thời kỳ 1970-nay ghi nhận các độc tính muộn của hóa trị phát triển miễn dịch trị liệu thực nghiệm và lâm sàng HÓA TRỊ (1) Hóa trị ung thư dựa trên sự đáp ứng khác biệt của tế bào ung thư và tế bào bình thường với các thuốc chống bướu Các yếu tố chi phối: đặc trưng tăng trưởng dược động học tính chất sinh hóa sinh học của khối bướu máu nuôi HÓA TRỊ (2): sinh học Đường biểu diễn tăng trưởng Gompertz: 2 giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng Giả thuyết Coldie-Goldman: đột biến kháng thuốc tự nhiên của tế bào ung thư (khi dân số tế bào 103 – 106) Sự không đồng bộ dân số tế bào Tế bào chuyển dạng Ung thư sớm UT giai đoạn tiến xa Đột biến sinh ung Các đột biến trong quá trình sinh ung và tăng trưởng tạo ra các dòng tế bào khác nhau (có đột biến kháng thuốc) Các giai đoạn của chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số tế bào Chu kỳ động học tế bào HÓA TRỊ (3): động học tế bào Tế bào ung thư có thể ở một trong nhiều trạng thái: tăng trưởng nghỉ ngơi (G0: còn khả năng tăng trưởng) ngoài chu kỳ vĩnh viễn Bướu là tập hợp nhiều tế bào ở các trạng thái, giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào Sự tăng trưởng của khối bướu 10 10 10 10 10 10 10 12 10 8 6 4 0 2 Tế bào 1 cm 1 kg Không phát hiện được trên lâm sàng Khối bướu nhỏ nhất có thể phát hiện lâm sàng Bệnh nhân tử vong Thời gian 3 HÓA TRỊ: thuốc & động học tế bào G1 M G2 S G0 VINBLASTINE VINCRISTINE COLCHICHINE GRISEOFULVIN Differentiation HYDROCORTISONE CHALONES ACTINOMYCIN D MITOMYCIN C 6 MERCAPTO PURINE 6 THIOGUANINE 5 FUdR Ara C, HYDROXY UREA 5FU, METHOTREXATE PURINE ANTAGONIST HYDROXY UREA METHOTREXATE CYCLOPHOSPHAMIDE 5FUdR, 5FU ara C, MITOMYCIN DAUNOMYCIN 6 THIOGUANIN 5FUdR PHLEOMYCIN BLEOMYCIN CYCLOPHOSPHAMIDE ACTINOMYCIN D HÓA TRỊ: liên hệ Thuốc chống ung thư: thường tác dụng mạnh trên các tế bào trong chu kỳ đặc hiệu theo pha, theo chu kỳ hoặc không đăc hiệu Hóa trị kết hợp: thường hiệu quả hơn đơn hóa trị lựa chọn thuốc liệu trình dùng thuốc Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên Cơ học về thứ tự đầu tiên (first order kinetic): ở một liều ấn định, thuốc tác dụng trên một tỉ lệ tế bào không đổi Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 10 0 Treatments Thời gian Số lượng tế bào (log) Sau mỗi lần điều trị có một tỉ lệ không đổi tế bào bướu chịu tác động của thuốc – phần còn lại tiếp tục tăng trưởng Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên Tóm tắt cơ chế tác động của hóa trịPALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate. Các tình huống hóa trị -(1) hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) cho các ung thư giai đoạn tiến xa -(2) hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) sau điều trị tại chỗ tại vùng các ung thư giai đoạn sớm -(3) hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị trước điều trị tại chỗ tại vùng các ung thư giai đoạn sớm - (4) hóa trị tại chỗ: nhằm làm tăng nồng độ thuốc có hiệu quả tại tổn thương bằng nhiều kỹ thuật như: bơm thuốc vào các xoang hốc cơ thể, bơm thuốc vào động mạch … Việc xác định hóa trị được áp dụng theo tình huống (hoặc chỉ định) nào là rất quan trọng vì nó quy định cách đánh giá hiệu quả và kỹ thuật điều trị. Thí dụ về sự khác biệt giữa hóa trị gây đáp ứng và hóa trị hỗ trợ: Loại hóa trị Hóa trị gây đáp ứng Hóa trị hỗ trợ Ý nghĩa Làm giảm thiểu tổn thương, Tăng khả năng trị khỏi bệnh xoa dịu triệu chứng Tình huống Các ung thư giai đoạn tiến Các ung thư giai đoạn “sớm” áp dụng xa sau điều trị tại chỗ, tại vùng Kỹ thuật Phác đồ, liều cân nhắc giữa Phác đồ “chuẩn”, chú ý hiệu quả và độc tính đủ liều ….. ….. …… Các yếu tố ảnh hưởng hóa trị Thuận lợi Bất lợi Chức năng gan thận tốt Tổng trạng tốt Chẩn đoán sớm Bướu nhỏ Chức năng gan thận kém Điều trị xạ, hóa trước Bướu lớn Thể trạng kém Nguy cơ độc hại của hóa trị Nhức đầu Chóng mặt Buồn nôn Sinh ung thư Nhiễm độc gan Kích thích, hoại tử da Sảy thai Dị dạng thai Suy tủy Hoá trị có thể trị khỏi Bệnh Hodgkin Lymphôm không Hodgkin grad vừa hoặc trung gian Bướu tế bào mầm tinh hoàn Bướu Wilm’s Chôriôcarcinôm Carcinôm tế bào nhỏ phổi giai đoạn khu trú Carcinôm buồng trứng Bệnh bạch cầu lymphô cấp Bệnh bạch cầu tủy cấp Hoá trị hỗ trợ có vai trò Carcinôm tuyến vú N+ tiền mãn kinh Carcinôm đaị-trực tràng grad C Carcinôm buồng trứng Sarcôm xương Bướu tế bào mầm tinh hoàn Hoá trị tân hỗ trợ có vai trò Sarcôm xương Carcinôm không phải tế bào nhỏ của phổi Hoá trị có hữu ích Carcinôm vú giai đoạn tiến xa Carcinôm buồng trứng giai đoạn tiến xa Carcinôm tế bào nhỏ phổiù giai đoạn tiến xa Carcinôm không phải tế bào nhỏ phổiù Sarcôm phần mềm Bướu ít đáp ứng hoá trị Carcinôm đại trực tràng Mêlanôm ác Hypernephroma Cơ chế kháng thuốc Cơ chế tác động các thuốc “kinh điển” và “mới” Tại sao cần phải có các thuốc mới? *1-year survival rate Data from the EUROCARE II study 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Tỉ lệ sống 5 năm tương đối (%) Vú Đại tràng Thận Gan Phổi Buồng trứng Tụy 1978–1980 1984–1986 1987–1989 Đột biến các gen gây ung thư Hoạt hóa gen sinh ung Bất hoạt hoặc giảm hoạt động gen đè nén bướu Gen kiểm soát dẫn truyền tín hiệu và chu kỳ tế bào Gen sinh bướu Tăng trưởng Tạo mạch Xâm lấn Kết dính Sống còn Chống chết theo lập trình Điều hòa tăng trưởng tế bào: chuỗi các phản ứng sinh học phân tử phức tạp WNT Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa) Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Deathfactors (e.g. FasL) Anti-growth factors (e.g. TGFb) GPCR ligands Frizzled Disheveled GSK-3b APC Tubulin TCF Integrins b-Cutenin b-Cutenin:TCF E-Cadherin CdC42 PI3K Rac Fak Cas Crk Src Fyn Shc NF1 Ras RTK Grb2 SOS Ral MEK MAPK MAPK MEKK PLC PKC Mos MKKs JNKs ELK Myc:Max Max:Max Fos JUN Abl 7-TMR CdC42 Rac Rho G-Prol Ad Cycl PKA CREB PKC NF-kB NHR (e.g. ER) NF-kB P13K Akt Akka IKB PTEN ? Stat 3.5 Stat 3.5 Stat 3.5 Bcl XL Caspase 9 Cytochrome C Jaks Bad Bid Mitochondria Bim, etc. Abnormality sensor Bcl 2 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Fap FADD Bcl 2 Bax ARF p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E:CDK2 p21 p27 E2Fs Rb p16 Cycl D:CDK+ p15 Smads RTK Cytokine R Decoy R Fas Surface Ag TGFbR HPVE7 Ứng dụng các nghiên cứu vào điều trị ung thư Đích Dẫn truyền tín hiệu Gen đè nén bướu Điều hòa chu kỳ tế bào Tạo mạch và di căn Các phương pháp điều trị ung thư mới Tiến bộ của kỹ thuật di truyền và sinh học phân tử Điều trị nhắm vào đích Điều trị ung thư trong tương lai Thế kỷ 20 Hóa trị Xạ trị Nội tiết Phẫu thuật Thế kỷ 21 Chẩn đoán gen Điều trị nhắm vào đích Điều trị theo bệnh nhân Hiện tại Microarrays/Proteomics Đặc tính bướu theo vị trí Reprinted with permission from Jung YD, Ahmad SA, Akagi Y, et al. Role of the tumor microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy. Cancer and Metastasis Review. 2000;19:147-157. Điều trị đặc hiệu theo từng bệnh nhân Xạ trị Nội tiềt Hóa trị Sinh học: Herceptin® TarcevaTM ? Loại bướu Giai đoạn bệnh Kiểu hình của bướu Kiểu gen của bướu Điều trị Tinh thần ê- kíp trong điều trị ung thư Phẫu thuật Chẩn đoán phân tử Xạ trị Chẩn đoán hình ảnh Điều trị toàn thân Tâm lý Điều dưỡng Phục hồi chức năng Chăm sóc bệnh nhân TÓM TẮT Hóa trị là một phương pháp điều trị ung thư mang tính chất toàn thân. Những tiến bộ liên tục trong nhiều thập niên vừa qua đã góp phần khẳng định và nâng cao vai trò của hóa trị ung thư. Các tiến bộ của khoa học cơ bản mà trực tiếp là sinh học ung thư đã và đang thúc đẩy việc hoàn thiện phương tiện điều trị này với các thuốc mới có cơ chế tác động mang tính đặc hiệu hơn, các phương pháp nâng đỡ hữu hiệu hơn. Nhưng cũng như bất kỳ phương pháp điều trị nào khác, nhà lâm sàng cần phải đặt hóa trị trong chiến lược điều trị đa mô thức và bối cảnh chăm sóc điều trị toàn diện bệnh nhân bên cạnh việc nắm vững các cơ sở nguyên lý và kỹ thuật của việc dùng thuốc. Có như thế mới mang lại ích lợi lâm sàng thiết thực của hóa trị cho từng bệnh nhân ung thư tránh các quan điểm có tính thái cực hoặc đánh giá quá thấp hoặc quá lạm dụng hóa trị.  XIN CÁM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ VỊ