Hóa hữu cơ - Tổng hợp các Thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

-Khoa Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội. Để có đƣợc những kết quả này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mạc Đình Hùng, ngƣời đã giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học này. Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới những ngƣời bạn cùng nhóm và cùng phòng Hóa Dƣơc̣, những ngƣời luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 12 – 2016 Học viên Trần Thị Minh Huệ Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 MỤC LỤC MỞ ĐẦU...................................................................................................................................................1 CHƢƠNG 1 ..............................................................................................................................................3 TỔNG QUAN ...........................................................................................................................................3 1.1 Giới thiêụ ........................................................................................................................................3 1.2 Tổng hơp̣ các dâñ xuất của Thiochromane .....................................................................................4 1.2.1 Tổng hơp̣ Thiochromane-3-carbaldehydes ...............................................................................4 1.2.2 Tổng hơp̣ 3-nitrothiochromanes ...............................................................................................6 1.2.3 Tổng hơp̣ các Thiochromanes khác ....................................................................................... 12 THƢ̣C NGHIÊṂ ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. 2.1 Nguyên liêụ và phƣơng pháp ........................................................... Error! Bookmark not defined. 2.2 Tổng hơp̣ dâñ xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene ............ Error! Bookmark not defined. CHƢƠNG 3 ............................................................................................... Error! Bookmark not defined. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUÂṆ.................................................................... Error! Bookmark not defined. 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ........... Error! Bookmark not defined. 3.2 Dƣ̃ liêụ phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene .............................. Error! Bookmark not defined. 3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ƣ́ng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ... Error! Bookmark not defined. 3.4 Tổng hơp̣ các dâñ xuất 2H-thiochromene ........................................ Error! Bookmark not defined. KẾT LUÂṆ ................................................................................................ Error! Bookmark not defined. DƢ̃ LIÊỤ BỔ SUNG ................................................................................. Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................................... 21 PHỤ LỤC PHỔ .......................................................................................... Error! Bookmark not defined. Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ng giƣ̃a chất đầu 1a và chất đầu 2a 24 Bảng 2. Tổng hơp̣ các dâñ xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 30 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 DANH MUC̣ HÌNH VẼ Hình 1. 2H-thiochromene 1 Hình 2. Môṭ vài ví du ̣ chất có hoạt tính sinh học dựa trên dẫn xuất của 2H- thiochromanes 3 Hình 3. Con đƣờng tổng hơp̣ đề xuất 23 Hình 4. Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát 24 Hình 5. Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26 Hình 6. Phổ 13C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình 7. Cấu trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình 8. Cơ chế đề xuất của phản ƣ́ng thia-Michael-aldol 28 Hình 9. Cấu trúc của các chất đầu 29 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 DANH MUC̣ SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang 5 Sơ đồ 2. Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơc̣ phát triển bởi Córdova 6 Sơ đồ 3. Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣợc giới thiệu bởi Córdova 7 Sơ đồ 4. Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác hữu cơ, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Zhao 8 Sơ đồ 5. Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ duṇg xúc tác cinchona alkaloid thiourea, đƣơc̣ biết đến bởi Wang 9 Sơ đồ 6. Dâñ xuất của cinchona alkaloid đƣơc̣ sƣ̉ duṇg nhƣ là xúc tác cho phản ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơc̣ đƣa ra bởi Wang và đồng nghiêp̣ 10 Sơ đồ 7. IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry, đƣơc̣ phát triển bởi Arai 11 Sơ đồ 8. Vòng xúc tác đề xuất sƣ̉ duṇg IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry 11 Sơ đồ 9. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , đƣơc̣ phát triển bởi Córdova 12 Sơ đồ 10. Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang 13 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Sơ đồ 11. Phản ứng chọn loc̣ lâp̣ thể domino Michael-aldol sƣ̉ duṇg amine bất đối thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơc̣ biết đến bởi Wang 14 Sơ đồ 12. Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ ̣tổng hơp̣ của các dâñ xuất thế của thiochromanes , đƣơc̣ đƣa ra bởi Zhao và các côṇg sƣ ̣ 16 Sơ đồ 13. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 2-mercaptobenzaldehydes 4 với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang 17 Sơ đồ 14. Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơc̣ nghiên cƣ́u bởi Mukherjee 18 Sơ đồ 15. Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, đƣơc̣ phát triển bởi Voskressensky 19 Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 DANH MUC̣ VIÊT TẮT DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene PH3P: Triphenylphosphine CHCl3: Chloroform Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol K2CO3: Potassium carbonate DMF: dimethylformamide EWG: electron withdrawing group DCE: 1,2-dichloroethane PhCOOH: benzoic acid PhCl: Chlorobenzene TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Et3N: Triethylamine DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 1 MỞ ĐẦU 2H-thiochromene (hoăc̣ 2H-benzothiopyran) là hợp chất hữu cơ vòng bao gồm vòng benzene và vòng thiopyran (Hình 1). Hình 1. 2H-thiochromene Hê ̣thống các hơp̣ chất di ̣ vòng [1] thể hiêṇ vị trí quan troṇg trong viêc̣ thiết kế và khám phá ra các hợp chất mới , đƣơc̣ ƣ́ng duṇg trong dƣơc̣ hoc̣ . Dƣạ vào cấu trúc đăc̣ trƣng của mình , các benzothiopyran đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hƣ̃u cơ và hóa sinh hoc̣ , góp phần trong việc phát triển các dẫn xuất mới và cải tiến sự tổng hơp̣ các bô ̣khung xƣơng của phân tƣ̉ chất sản phẩm . Các benzothiopyran thể hiện những đặc tính sinh học và ứng dụng hóa học thú vị : đƣơc̣ dùng để kháng khuẩn, sƣ̉ duṇg nhƣ các phối tƣ̉ hoăc̣ chất xúc tác , đôi khi còn đƣơc̣ ƣ́ng dụng trong hóa học lập thể, đƣơc̣ dùng nhƣ môṭ chất phu ̣trơ ̣bất đối [2]. Do vâỵ , bô ̣khung vòng của Thiochromenes đa ̃đƣơc̣ hƣớng đến là muc̣ đích chính trong tổng hơp̣ hƣ̃u cơ. Tuy nhiên, ở Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́u nào tâp̣ trung vào sƣ ̣tổng hơp̣ của nhóm các hợp chất này. Vì vậy, nhóm chúng tôi quyết định tiến hành triển khai đề tài : Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 2 “Tổng hơp̣ các T hiochromene mới có tác duṇg chống ung thƣ” nhằm phát triển phƣơng pháp tổng hơp̣ 2H-1-benzothiopyran với nhóm thế Nitro ở vi ̣ trí số 3. Mục đích của khóa luận này là tìm ra phƣơng pháp đơn giản , nhanh chóng cho sƣ ̣tổng hơp̣ của các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới. Nghiên cƣ́u đƣơc̣ thƣc̣ hiêṇ taị phòng thí nghiêṃ Hóa dƣơc̣ MedChemLab , khoa Hóa học, Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên, Đaị hoc̣ Quốc gia Hà Nôị VNU, 2016. Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Giới thiêụ Hệ thống vòng benzothiopyran, đặc biệt là Thiochromene hiện đang thu hút đƣợc sự quan tâm của các nhà khoa học vì ý nghĩa của nó trong y học . Môṭ vài ví du ̣ có liên quan đƣợc giới thiệu ở Hình 2. Dâñ xuất Thiochromane A-CH4986399 thể hiêṇ hiêụ quả lâm sàng cao trong kiểm tra với tamoxifen và fulvestrant kháng cƣ ̣laị ER - dƣơng ở bêṇh nhân ung thƣ vú [3]. Chất B thể hiêṇ hiêụ lƣc̣ trong viêc̣ kháng laị các hoạt động của virus HIV [4]. Chất C tạo ra ái lực liên kết hỗn hợp với dopamine D2, D3 và receptor 5HTA1 [5]. Tertatolol D và dẫn xuất của nó E thể hiêṇ nhƣ là receptor chủ vâṇ cho điều trị bệnh suy nhƣợc , bêṇh Parkinson [6]. Thêm vào đó , Thiochromenes còn có tác dụng kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chống laị sƣ ̣tăng các tế bào bất thƣờng [9], điều tri ̣ các bêṇh tâm thần [10]. Hình 2. Môṭ vài ví du ̣chất có hoaṭ tính sinh hoc̣ dƣạ trên dâñ xuất của 2H-thiochromanes Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 4 Hiêṇ nay , tồn taị rất nhiều các phƣơng pháp có sẵn khác nha u để tổng hơp̣ Thiochromenes, dƣới đây là môṭ v ài phƣơng pháp cho sƣ ̣tổng hơ ̣ p của loại hơp̣ chất này. 1.2 Tổng hơp̣ các dẫn xuất của Thiochromane 1.2.1 Tổng hơp̣ Thiochromane-3-carbaldehydes Sƣ ̣hình thành của 2H-thiochromenes đa ̃đƣơc̣ ghi chép laị trong lic̣h sƣ̉ tƣ̀ nhƣ̃ng năm trƣớc đây . Môṭ chiến lƣơc̣ dƣạ t rên sƣ ̣tổng hơp̣ choṇ loc̣ lâp̣ thể xúc tác hƣ̃u cơ của 2H-thiochromenes bất đối thông qua phản ƣ́ng tandem -Micheal-aldol lần đầu tiên đƣơc̣ công bố bởi Wang và côṇg sƣ ̣ [11]. Năm 2006, sƣ̉ duṇg (S)-diphenylpyrrolinol silyl ether (Ia) nhƣ là xúc tác hữu cơ hƣ̃u hiêụ và benzoic acid là đồng xúc tác trong dung môi toluene ở nhiêṭ đô ̣phòng , phản ứng đƣợc xảy ra giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1 với α,β–unsaturated aldehyde 2 để tạo thà nh 2H-thiochromene-3-carbaldehydes 3 (Sơ đồ 1). Phƣơng pháp này taọ ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất và tính chọn lọc lập thể tốt. Hiêụ suất của phản ƣ́ng không bi ̣ giảm sút nhiều khi có măṭ của các nhóm thế trên vòng thơm của mercaptobenzaldehydes . Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 5 Sơ đồ 1: Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang Ứng dụng những lợi ích của phƣơng pháp trên , ở cùng thời điểm, Córdova và các đồng nghiêp̣ [12] đa ̃đôc̣ lâp̣ giới thiêụ ph ản ứng Michael-aldol bằng cách sử dụng xúc tác (Ia), cùng phƣơng pháp để kích hoạt sự hoạt động của các iminium -ion. Các dẫn xuất của xúc tác này cũng cho cùng kết quả , dƣới điều kiêṇ gần giống nhƣ vâỵ nhƣng thời gian phản ƣ́ng dài hơn (Sơ đồ 2). Vào năm 2008, Córdova và các cộng sự [13] đa ̃phát triển phƣơng pháp “one pot” có hiêụ lƣc̣ trong sƣ ̣tổng hơp̣ của 2H-thiochromanes bất đối giƣ̃a Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 6 2-mercaptoacetonphenone 6 và α,β–unsaturated aldehyde 2 đƣơc̣ kích hoạt bởi TMS - protected prolinol (Ia)-chất này đƣơc̣ coi là một xúc tác hữu cơ -trong sƣ ̣góp măṭ của 2-nitrobenzoic acid nhƣ là chất đồng xúc tác . Nhìn vào cơ chế giả định , để tránh sự tách nƣớc , cần t hiết phải taọ ra Thiochr oman 7 với 3 trung tâm bất đối liề n kề và 1 aldol bâc̣ 4. Phản ứng với sƣ ự chọn lọc lập thể và hiệu suất rất cao cùng với sự điểu khiển lâp̣ thể di-a tốt (10:1 đến 15:1 dr) (Sơ đồ 3). 1.2.2 Tổng hơp̣ 3-nitrothiochromanes Sơ đồ 2: Phản ứng domino Michael-aldol đƣơc̣ phát triển bởi Córdova Vào năm 2008, nhóm nghiên cứu của Zhao [14] miêu tả sƣ ̣tổ ng hơp̣ hiêụ quả Thiochroman có 3 trung tâm bất đối bằng cách sƣ̉ duṇg cupreine (VIIIa)- xúc tác cho phản ứng côṇg tandem Michael -Henry giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β- nitrostyrene 8 trong môi trƣờng diethyl ether khan . Kết quả thu đƣơc̣ khá tốt cho cả chọn lọc lập thể di-a và enan, ngoài ra có thể cải tiến hơn bằng cách kết tinh laị taọ đơn tinh thể, thu đƣơc̣ hiêụ quả tốt với sƣ ̣choṇ loc̣ lâp̣ thể đồng phân đối hình và bất đối tốt Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 7 (lên đến 98% de và >99% ee). Cơ chế phản ƣ́ng đề xuất và phản ƣ́ng đƣơc̣ mô tả nhƣ ở Sơ đồ 4. Sơ đồ 3: Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Córdova Tại cùng thời điểm, phản ứng bất đối mới cascade Michael-Michael đa ̃đƣơc̣ ghi laị bởi Wang và các côṇg sƣ ̣của mình [15]. Điều đáng chú ý ở đây chính là quá trình này đƣơc̣ xúc tác bởi môṭ cinchona alkaloid amine thiourea (IXa) với lƣơṇg dùng nhỏ (2 mol %). Phản ứng đƣợc xảy ra giữa trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-propenoic acid ethylester 10 và β–nitrostyrene 8 trong toluene taọ thành Thiochromane có chứa 3 trung tâm bất đối mới với hiêụ suất cao và tính choṇ loc̣ tốt (Sơ đồ 5). Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 8 Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác hƣ̃u cơ đƣơc̣ giới thiêụ bởi Zhao Sau 4 năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đa ̃cung cấp đƣơc̣ tƣ liêụ vể môṭ phƣơng pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho sự tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ t đối quang: phản ứng su lfa-Michael-Michael cascade. trans-3-(2-mercaptophenyl)-2- propenoic acid ethyl ester 10 đƣơc̣ cho vào phản ƣ́ng với β–nitrostyrene 8 trong sƣ ̣có măṭ của xúc tác (VIIId)-dâñ xuất của cinchona alkaloid , sƣ̉ duṇg dung môi CH 2Cl2 ở nhiêṭ đô ̣phòng. Phản ƣ́ng đa ̃taọ ra Thiochromane với 3 trung tâm lâp̣ thể mới và taọ ra phản ứng chọn lọc đối quang và không đối quang tốt trong quy trình 1 bƣớc (Sơ đồ 6). Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 9 Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sƣ̉ duṇg xúc tác cinchona alkaloid thiourea đƣơc̣ biết đến bởi Wang Gần đây , vào năm 2014, Arai và các đồng nghiêp̣ của mình [17] bƣớc đầu phát triển IAP-Ni nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng Michael -Henry của 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β–nitrostyrene 8 tạo thành đồng phân lập thể mới của (2S,3R,4R)-2-aryl-3- nitrothiochroman-4-ols với hiêụ suất lên đến 99% chọn lọc lập thể không đối quang (95% ee) (Sơ đồ 7). Thâṭ không may , khi sƣ̉ duṇg hơp̣ chất nitroalkene béo t hu đƣơc̣ kết quả là sƣ ̣giảm sút hiêụ suất của sản phẩm mong đơị (hiêụ suất 74% và 4 % ee). Vòng xúc tác của phản ứng đƣợc giới thiệu nhƣ (Sơ đồ 8). Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 10 Sơ đồ 6: Dâñ xuất của cinchona alkaloid đƣơc̣ sƣ̉ duṇg nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơc̣ đƣa ra bởi Wang và đồng nghiêp̣ Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 11 Sơ đồ 7: IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry đƣơc̣ phát triển bởi Arai Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 12 1.2.3 Tổng hơp̣ các Thiochromanes khác Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đƣơc̣ phát triển bởi Córdova Vào năm 2006, Córdova và các đồng nghiệp [18] giới thiêụ môṭ vòng xúc tác đơn giản cho phản ƣ́ng của tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ƣ́ng xúc tác hƣ̃u cơ bất đối xƣ́ng giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 4 với α, β–unsaturated cyclic ketones 13. Quá trình này đã mang lại sự chọn lọc lập thể đi -a và chọn lọc hóa học cao , hiêụ suất và ee tốt (Sơ đồ 9). Cơ chế của phản ƣ́ng đƣơc̣ miêu tả bằng sƣ ̣kích hoaṭ iminium của α, β-unsaturated cyclic ketone bằng dâñ xuất bất đối của pyrrolidine (VII), sau đó phản ứng đi theo cơ chế giống nhƣ cơ chế ở (Sơ đồ 1). Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 13 Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 14 Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sƣ̉ duṇg amine bất đối thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơc̣ biết đến bởi Wang Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 15 Năm 2007, sƣ̉ duṇg xúc tác hydrog en-bond-mediated-môṭ loaị xúc tác hƣ̃u cơ bất đối xƣ́ng hai nhóm chƣ́c (IXa) với lƣơṇg nhỏ (<1 mol %), Wang [19] đa ̃giới thiêụ môṭ phƣơng pháp để thu đƣơc̣ lƣơṇg cao của tính choṇ loc̣ đồng phân đối hình và bất đối hình: sƣ̉ dụng phản ƣ́ng tandem Michael -aldol cho 2-mercaptobenzaldehydes 1 và α, β–unsaturated oxazolidinones 15 trong sƣ ̣có măṭ của toluene ở nhiêṭ đô ̣phòng . Phƣơng pháp này đa ̃thu đƣơc̣ môṭ daỹ các dẫ n xuất thế của thiochromane có chứa ba trung tâm bất đối với lƣơṇg ee cao (91-99% ee) và sự chọn lọc đồng phân bất đối tốt (>20:1 trong moị trƣờng hơp̣) (Sơ đồ 10). Phản ứng xúc tác hữu cơ chọn lọc đồng phân đối hình domino Michael -aldol của 2- mercaptobenzaldehydes 1 với maleimides 17 đa ̃đƣơc̣ phát triển bởi Wang trong cùng thời gian trên [20]. Quá trình , đƣơc̣ xúc tác bởi môṭ amin thiourea maṇh thông qua tƣơng tác liên kết hydro không côṇg hóa tri ̣ , sƣ̉ duṇg sƣ ̣có măṭ của xúc tác (XII) với lƣơṇg nhỏ (1 mol %), đa ̃taọ ra nhiều s uccimide có chƣ́a thiochromane với ba trung tâm lâp̣ thể trong cùng môṭ phản ƣ́ng . Phƣơng pháp này đa ̃cung cấp môṭ lƣơṇg lớn các dâñ xuất thể của thiochromane với sƣ ̣taọ thành đồng phân đối hình khá cao (74-94 ee) (Sơ đồ 11). Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đa ̃phát triển đƣơc̣ phản ƣ́ng tand em Michael - Knoevenagel giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 với benzylidenemalonates 19 trong CH2Cl2 tại -40 oC sƣ̉ duṇg 5 mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa). Họ rất hài lòng khi khám phá ra sƣ ̣choṇ loc̣ đồng phân đối hình se ̃giảm nếu vòng phenyl bị thay thế bởi các nhóm hút e , trong khi đó sƣ ̣choṇ loc̣ đồng phân bất đối hình se ̃tăng nếu vòng phenyl có nhóm thế ở vị trí ortho (Sơ đồ 12). Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 16 Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ ̣tổng hơp̣ của các dẫn xuất thế của thiochromanes đƣợc đƣa ra bởi Zhao và các cộng sự Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 17 Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 2- mercaptobenzaldehydes 4 với α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơc̣ giới thiêụ bởi Wang Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 18 Sơ đồ 14: Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade đƣơc̣ nghiên cƣ́u bởi Mukherjee Vào năm 2012, Wang [22] đa ̃giới thiêụ môṭ phƣơng pháp hƣ̃u hiêụ cho sƣ ̣taọ thành trƣc̣ tiếp của Thiochrom ane thế bằng phản ƣ́ng xúc tác hƣ̃u cơ không đối xƣ́ ng sulfa- Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 19 Michael-aldol của 2-mercaptobenzaldehydes 1 với nhiều loaị amide α, β-unsaturated N-pyrazole 21. Trong phản ƣ́ng này , 1% mol của thiourea amine hai nhóm chƣ́c (IXa) đƣơc̣ sƣ̉ duṇg nhƣ là xúc tác và phản ƣ́ng trong dung môi Et 2O ở 0 o C. Phản ứng tạo ra nhiều dâñ xuất thiochromane với sƣ ̣choṇ loc̣ lâp̣ thể đồng phân đối hình và bất đối hình rất tốt cho cả β-aryl và nhóm thế β-alkyl α, β-unsaturated N-acylimides (95:5-99:1 dr, 95-99 % ee) (Sơ đồ 13). Sơ đồ 15: Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes đƣơc̣ phát triển bởi Voskressensky Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 20 Gần đây , vào năm 2013, Mukherjee và đồng nghiêp̣ của ông , ông Choudhury [23] đa ̃ phát t riển phản ƣ́ng Michael /Horner-Wadsworth-Emmons cascade . Sƣ̉ duṇg urea bất đối hai nhóm chƣ́c (XVIIIb) nhƣ là môṭ xúc tác , phản ứng đƣợc thực hiện giữa 2- mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất của diethyl vinylphosphonate 23 trong dung môi PhCl ở nhiêṭ đô ̣phòng để tạo thành một cách dễ dàng các sản phẩ m là dâñ xuất 2,3- nhóm thế của Thiochromene . Cơ chế của phản ƣ́ng đƣơc̣ bắt đầu bằng sƣ ̣côṇg sulfa - Michael vào vinylphosphonate bằng cá ch sƣ̉ duṇg xúc tác , phƣơng pháp này mang laị hiêụ suất rất tốt với sƣ ̣choṇ loc̣ đồng phân đối hình của các dâñ xuất thiochromene (Sơ đồ 14). Vào cùng thời gian năm đó , môṭ phản ƣ́ng ngƣng tu ̣domino giƣ̃a 2- mercaptobenzaldehydes 1 và dẫn xuất muối iminium isoquinoline 25 đƣơc̣ ghi laị bởi Voskressensky [24]. Sƣ̉ duṇg xúc tác base là Na2CO3 và hỗn hợp của MeOH-H2O-THF nhƣ là dung môi , phản ứng đƣợc đun hồi lƣu trong 1 giờ đồng hồ . Ban đầu, quá trình ngƣng tu ̣đƣơc̣ diêñ ra giƣ̃a 2 chất phản ƣ́ng để taọ thành dẫn xuất styryl F. Sau đó, xúc tác base tách proton của thiophenol tạo thành ion lƣỡng tính G. Quá trình này sau đó đi theo hai quá trình đóng vòng nucleophin liên tiếp , có xảy ra sự dịch chuyển proton [1,4] để tạo thành pentacycle 26 (Sơ đồ 15). Cho đến thời điểm này , không có báo cáo nào liên quan đến sƣ ̣hình thành của sản phẩm với nhóm thế nitro ở vi ̣ trí số 3 đƣơc̣ ghi nhâṇ , ngoại trừ một bằng sáng chế của nhóm nghiên cứu của Pierre - một nhóm nghiên cứu đến từ Pháp , vào năm 2015 [25]. Măc̣ dù nghiên cƣ́u này thu đƣơc̣ hiêụ suất sản phẩm khá thấp , nó vẫn là bƣớc đầu tiên cho sƣ ̣phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất này (Sơ đồ 16). Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] (a) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed.; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Joule, J. A.; Zhdankin, V. V. Eds.; Elsevier: Oxford, 2010, 815 (b) Brimble, M. A.; Gibson, J. S.; Sperry, J. Pyrans and their Benzo Derivatives: Synthesis. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V.; Taylor, R. J. K.; Eds.; Elsevier Ltd.: Oxford, 2008, 419 [2] (a) Chiral Sulfur Ligands: Asymmetric Catalysis, ed. H. Pellissier, Cambridge, UK, 2009; (b) Shi, Y.-L.; Shi, M. Org. Biomol. Chem. 2007, 1499 [3] (a) Yoneya, T.; Taniguchi, K.; Nakamura, R.; Tsunenari, T.; Ohizumi, I.; Kanbe, Y.; Morikawa, K.; Kaiho, S.-I.; Yamada-Okabe, H. Anticancer Res. 2010, 873; (b) Kanbe, Y.; Kim, M.-H.; Nishimoto, M.; Ohtake, Y.; Tsunenari,T.; Taniguchi, K.; Ohizumi, I.; Kaiho, S.-I.; Nabuchi, Y.; Kawata, S.; Morikawa, K.; Jo,J.-C.; Kwon, H.- A.; Lim H.-S.; Kim, H.-Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 4090 [4] Chen,Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Xia, P.; Xia, Y.; Yang, Z.Y.; Kilgore, N.; Wild, C.; Morris-Natschke, S.L.; Lee, K.H. Bioorg. Med. Chem. 2004, 6383 [5] Vliet, L. A. V.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T.A.; Serpa, T.A.; Meltzer, L.T.; Heffner, T.G.; Wise, L.D.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M.; Svensson, K.; Sundell S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871 [6] (a) Zimmer, L.; Fournet, G.; Joseph, B.; Guillaumet G.; Bars, D.L. Nucl. Med. Biol. 2003, 541; (b) Castro, M. E.; Harrison, P.J.; Pazos A.; Sharp, T.J. Neurochem. 2000, 755 Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tƣ ̣nhiên 2016 Page 22 [7] (a) Rogier, D. J. Jr.; Carter, J. S.; Talley, J. J. WO 2001049675, 2001; Chem. Abstr.2001, 107252. [b] Carter, J. S.; Devadas, B.; Talley, J. J.; Brown, D. L.; Graneto, M. J.; Rogier, D. J. Jr.; Nagarajan, S. R.; Korte, C. E.; Bertenshaw, S. R.; Obukowicz, M. G. WO 2000023433, 2000; Chem. Abstr.2000, 293665 [8] Brown, M. J.; Carter, P. S.; Fenwick, A. E.; Fosberry, A. P.; Hamprecht, D. W.; Hibbs, M. J.; Jarvest, R. L.; Mensah, L.; Milner, P. H.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J.; Richardson, C. M.; West, A.; Witty, D. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 3171 [9] Quaglia, W.; Pigini, M.; Piergentili, A.; Giannella, M.; Gentili, F.; Marucci, G.; Carrieri, A.; Carotti, A.; Poggesi, E.; Leonardi, A.; Melchiorre, C. J. Med. Chem.2002, 367 [10] van Vliet, L. A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T. A.; Serpa, K. A.; Meltzer, L. T.; Heffner, T. G.; Wise, L. D.; Lajiness, M. E.; Huff, R. M.; Svensson, K.; Sundell, S.; Lundmark, M. J. Med. Chem.2000, 2871 [11] Wang,