Khóa luận Áp dụng montmorillonite trao đổi cation xúc tác phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyranoquinoline

giữa 1 diene và 1 dienophile tạo ra vòng 6 không no, được phát hiện bởi hai nhà bác học người Đức Otto Diels và Kurt Alder [3]. Với việc tìm ra phản ứng này, hai nhà bác học trên đã nhận được giải thưởng Nobel vào năm 1950. Đây là một phản ứng rất hiệu quả và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Phản ứng thuận lợi về nhiệt động lực học do chuyển đổi hai liên kết Π thành hai liên kết σ.  Sơ đồ tổng hợp  Cơ chế Hình 1.1. Cơ chế của phản ứng Diels-Alder + 11 1.2.2. Phản ứng Aza-Diels-Alder Phản ứng Aza-Diels-Alder là một dạng biến đổi của phản ứng Diels-Alder sử dụng diene hay dienophile có chứa dị tố để tạo ra dị vòng 6 cạnh chứa dị tố tương ứng. Từ phản ứng Aza-Diels-Alder này, Povarov đã nghiên cứu, phát triển nên một phản ứng mới gọi là phản ứng Povarov hay còn gọi là phản ứng imino Diels-Alder. 1.2.3. Phản ứng Povarov 1.2.3.1. Tiến hành Hỗn hợp gồm ethyl vinyl ether hoặc ethyl vinyl sunfide và N-aryl aldimine sử dụng xúc tác BF3-OEt2. Khuấy phản ứng trong 1-2 giờ để tạo ra tetrahydroquinoline với các nhóm thế ở vị trí 2, 4. Sau đó đem chưng cất chân không để thu được quinoline [5].  Sơ đồ phản ứng Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng Povarov N-aryl aldimine có thể được tổng hợp từ một aniline và một benzaldehyde. Do đó, phản ứng này có thể xem như là một phản ứng đa thành phần với các chất phản ứng ban đầu là: aniline, benzaldehyde và một dienophile.  Sơ đồ phản ứng đa thành phần [4] + BF3 -OEt2 Et2O 1-2 h C6H6 1-2 h 63% 37% ~ 50% 12 Sơ đồ 1.2. Sơ đồ phản ứng đa thành phần 1.2.3.2. Cơ chế Cơ chế của phản ứng Povarov [6]. Sơ đồ 1.3. Cơ chế của phản ứng Povarov 1.3. Một số phương pháp tổng hợp theo Povarov đã được thực hiện trên thế giới 1.3.1. Tổng hợp các dẫn xuất của pyranoquinoline sử dung xúc tác thiếc (II) Clorua.  Cách tiến hành: Cho SnCl2.2H2O (46 mg, 0.2 mmol), acetonitrile (2.5 ml) và NaSO4 khan (150 mg) vào trong dung dịch chứa benzaldehyde (212 mg, 2.0 mmol) trong acetonitrile (2.5 ml) và aniline (205 mg, 2.2 mmol) trong acetonitrile (2.5 ml). Khuấy hỗn hợp này trong 5 phút ở nhiệt độ phòng. Sau đó cho 3,4-dihydro-2H-pyran (218 mg, 2.6 mmol) rồi khuấy hỗn hợp phản ứng trong 1.8 giờ. Phản ứng được kiểm soát bằng sắt ký bản mỏng (với hệ dung môi ethyl acetate:hexan, 2:8), phản ứng không được lẫn nước, được chiết với dichlomethane và làm khô. Làm bay hơi dung môi, sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột (bằng silica gel với hệ dung môi ethyl acetate:hexan, 10:90) để thu được tetrahydropyranoquinoline tinh khiết [7]. + + + [4+2] Acid lewis BF3-OEt2 13  Sơ đồ phản ứng Sơ đồ 1.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp pyranoquinoline sử dụng xúc tác thiếc (II) Clorua.  Kết quả + Kết quả khi thực hện phản ứng với dung môi và thời gian khác nhau thu được trong Bảng 1.1. +Kết quả khi thực hiện phản ứng với thời gian và các tác chất khác nhau thu được trong Bảng 1.2. + + 14 Bảng 1.1. Kết quả phản ứng Povarov dùng xúc tác SnCl2 STT Dung môi Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 Neat 300 27 2 MeOH 240 36 3 EtOH 240 42 4 THF 180 45 5 Ether 120 44 6 DME 180 52 7 CH2Cl2 60 63 8 CH3Cl 60 64 9 CH3CN 40 92 Bảng 1.2. Kết quả phản ứng Povarov với tác chất và thời gian khác nhau STT R1 R2 Thời gian (giờ) Hiệu suất ( % ) 1 H H 1.8 95 2 4-F H 2.0 92 3 4-OMe H 2.0 94 4 4-NO2 H 2.0 82 5 2,4-Cl2 H 1.8 93 6 3-OMe H 2.0 87 7 4-Cl H 2.0 81 8 4-Me H 1.8 86 9 H (CH3)2-CH 2.0 80 10 H F 2.0 71 11 H 4-Cl 1.5 85 12 H 4-Br 1.5 82 13 H H 1.5 79 14 4-F F 1.5 76 1.3.2. Tổng hợp dẫn xuất 7-aryl-pyrano[3,4-c]pyrazolo[4,3-f]quinoline sử dụng xúc tác iod  Cách tiến hành Hỗn hợp gồm: 2-chlorobenzaldehyde (0.281g, 2.0 mmol), 1H-indazol-5-amine (0.266g, 2.0 mmol), tetrahdropyran-4-one (0.200g, 2.0 mmol) trong 10 ml THF với sự có mặt của 5% mol iod trong điều kiện hồi lưu [8]. 15  Sơ đồ phản ứng Sơ đồ 1.5. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 7-aryl-pyrano[3,4-c]pyrazolo[4,3-f]quinoline sử dụng xúc tác iod  Kết quả +Kết quả phản ứng tổng hợp dẫn xuất 7-aryl-pyrano[3,4-c]pyrazolo[4,3- f]quinoline dưới những điều kiện khác nhau thu được trong Bảng 1.3. Bảng 1.3. Kết quả phản ứng tổng hợp 7-aryl-pyrano[3,4-c]pyrazolo[4,3-f]quinoline STT Nhiệt độ (°C) Dung môi Xúc tác ( % mmol) Thời gian ( giờ ) Hiệu suất ( % ) 1 Phòng THF - 24 0 2 Hồi lưu THF - 24 0 3 Phòng THF I2 (5) 24 Vệt 4 50 THF I2 (5) 24 84 5 Hồi lưu THF I2 (5) 12 93 6 Hồi lưu THF I2 (10) 12 92 7 Hồi lưu THF I2 (20) 12 93 8 Hồi lưu CH3CN I2 (5) 12 82 9 Hồi lưu Benzene I2 (5) 10 78 10 80 DMF I2 (5) 10 85 11 Hồi lưu CH3Cl I2 (5) 12 77 12 Hồi lưu THF TsOH (5) 10 78 1.3.3. Phản ứng Povarov tổng hợp pyrano và furoquinoline sử dụng xúc tác dị thể acid rắn (Fe3+-K-10 montmorillonite)  Cách tiến hành Hỗn hợp chứa: 1 mmol aniline,1 mmol benzaldehyde và 0.1 ml 3,4-dihydro-2H- pyran hay 2,3-dihydrofuran trong MeCN hoặc CH2Cl2 (10 ml) dưới sự có mặt của 0.1g Fe3+-K-10. Khuấy hỗn hợp ở điều kiện thường. Phản ứng được kiểm soát bằng sắc ký bản mỏng. Sau khi phản ứng kết thúc tiến hành lọc hỗn hợp, thu sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi Hexan-EtOAc với tỉ lệ 20:1. Xúc tác sau khi sử dụng được thu hồi, rửa, lọc bằng MeCN và H2Cl2, kích hoạt và tái sử dụng [9].  Sơ đồ tổng hợp Ar-CHO + + I2, THF 65◦C 16 Sơ đồ tổng hợp pyrano và furoquinoline sử dụng xúc tác dị thể acid rắn được trình bày trong Sơ đồ 1.6.  Kết quả +Kết quả phản ứng khi sử dụng với các chất nền và thời gian khác nhau thu được trong Bảng 1.4  Sơ đồ tổng hợp Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp pyrano và furoquinoline sử dụng xúc tác dị thể acid rắn Bảng 1.4. Kết quả phản ứng khi sử dụng với chất nền và thời gian khác nhau. STT R2 R4 Thời gian ( giờ ) Hiệu suất ( % ) 1 H H 3.5 86 2 H OMe 4.0 90 3 H Cl 3.0 91 4 Cl H 3.5 86 5 Me H 3.5 89 6 Me Cl 4.0 88 7 OMe H 4.0 85 1.4. Về xúc tác Montmorillonite. 1.4.1. Khái niệm Montmorillonite (MMT) là một khoáng vật phyllosilicate rất mềm thuộc họ smectite. MMT được phát hiện năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, nhưng nó cũng được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên + + Fe3+ -K -10 CH3CN rt, 3-4 h 17 gọi khác nhau. MMT là thành phần chính của bentonite (chiếm khoảng 80-90% theo khối lượng của bentonite) [10][11]. 1.4.2. Cấu trúc Gồm 2 tấm tứ diện kẹp 1 tấm bát diện (khoáng sét 2:1). Mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm [12]. Cấu trúc được minh họa trong Hình 1.2. Hình 1.2. Mô hình cấu trúc không gian của montmorillonite 1.4.3. Tính chất vật lý 1.4.3.1. Trạng thái tự nhiên MMT tồn tại ở dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, thường có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lụckhi sờ cảm thấy nhờn và trơn [13]. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2.2-2.6. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1.5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc khi thay đổi môi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp [14]. 1.4.3.2. Tính trao đổi ion Nguyên nhân tạo ra khả năng này là do sự thay thế đồng hình cation Si4+ bằng Al3+ trong mạng tứ diện hay Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+chính các điện tính [Si4O10] [AlSi3O10]5- - Si4+ + Al3+ (Fe3+) 18 sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng cation khác, có thể tạo ra nhiều loại MMT có tính chất khác nhau, phù hợp với yêu cầu của người sử dụng [13]. Khả năng trao đổi cation (Cation Exchange Capacity-CEC) của MMT thay đổi trong một khoảng rộng từ 80-140 meq/100 g. Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+>M2+>M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+>Na+>K+>Mg2+>Ca2+>Fe2+>Al3+ [13]. 1.4.3.3. Khả năng hấp phụ Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cơ cấu lớp của chúng. Do MMT có cấu trúc tinh thể với độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt trong được xác định bởi bề mặt của khoảng không gian giữa các lớp trong cơ cấu tinh thể. Bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt [15]. Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên kết với nước [15]. Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ xảy ra trên bề mặt ngoài của MMT. 1.4.4. Tính chất hóa học MMT có công thức hóa học (Na,Ca)0.33(Al,Mg)2(Si4O10)(OH)2.nH2O. Tính chất đặc biệt của MMT là có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ nhờ vào độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hidroxyl (-OH) có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted [16]. 19 1.5. Tổng quan về siêu âm 1.5.1. Giới thiệu Siêu âm là tên gọi cho sóng âm có tần số cao hơn so với tần số mà tai con người có thể nhận thấy được (tức là lớn hơn 16 kHz, bước sóng nằm giữa 7.0 và 0.05 cm). Sóng siêu âm có thể truyền qua bất kỳ các chất rắn, lỏng hoặc khí mà có tính đàn hồi [17]. Ứng dụng của siêu âm lần đầu xuất hiện vào năm 1917 với kỹ thuật của Lengervin để ước lượng độ sâu của nước. Một số ứng dụng của siêu âm trong các lĩnh vực khác nhau là: đồng nhất và gián đoạn tế bào trong sinh học và hóa sinh, làm sạch và khoan răng trong nha khoa, lọc âm và sấy siêu âm trong công nghiệp, chụp ảnh siêu âm trong sản khoa, Siêu âm cũng được sử dụng cho các ứng dụng trong hóa học. Những ảnh hưởng của siêu âm trong hóa học lần đầu tiên được báo cáo bởi A.L. Loomis vào năm 1927. Nhận thấy rằng phản ứng thủy phân dimethyl sulfate sẽ xảy ra nhanh hơn dưới tác dụng của sóng siêu âm [17]. Ban đầu, việc sử dụng sóng siêu âm còn bị hạn chế. Tuy nhiên, nó đã được sử dụng nhiều hơn trong nhiều hản ứng hóa học khác nhau. Kết quả được gọi là “Sonochemistry”. 1.5.2. Nguyên lý hoạt động Như đã đề cập, sóng siêu âm có thể truyền qua bất kỳ vật liệu nào có tính đàn hồi. Sự chuyển động của nguồn âm thanh được chuyển đến các hạt của môi trường, dao động theo hướng sóng và tạo ra các sóng dọc cũng như sóng ngang [17]. + Mg )))) R = C2H5, n-C4H9, C6H5 X = Cl, Br MeI + Li )))) 10 phút, 100% 20 Khi các phân tử của môi trường rung (chuyển động), khoảng cách trung bình giữa các phân tử giảm dần trong chu kỳ nén và tăng lên trong chân không. Khi khoảng cách trung bình giữa các phân tử vượt quá khoảng cách phân tử cần thiết để giữ cho chất lỏng còn nguyên vẹn, hạt chất lỏng sẽ vỡ ra. Từ đó những lỗ hổng và bọt khí được hình thành. Hình 1.3. Quá trình tạo và bể bọt khí Quá trình này được gọi là “cativation”, để chỉ sự hình thành và sự sống động của các bọt khí trong chất lỏng. Quá trình này cứ thế tiếp diễn và do có sự chuyển động liên tục của các hạt chất lỏng, sự hình thành và vỡ ra của các bọt khí nên dần dần chất lỏng sẽ nóng lên, làm cho nhiệt độ tăng [17][18][19]. Hình 1.4. Mô tả phản ứng sử dụng chiếu xạ siêu âm 21 1.5.3. Nguồn siêu âm Một loạt các thiết bị đã được sử dụng cho chiếu xạ siêu âm. Nguồn là một vật liệu áp điện (tụ điện chì-zirconat-titanat PZI hoặc thạch anh) chịu dòng điện xoay chiều cao với tần số siêu âm từ 15 kHz đến 10 MHz [17][18]. Các vật liệu áp điện được gắn vào thành của bồn và chuyển năng lượng điện thành năng lượng âm thanh. Trong hầu hết các ứng dụng, máy chiếu xạ siêu âm hoạt động ở tần số khoảng 20- 35 kHz. Trong bồn phải có chất lỏng (nước) để chuyển sóng siêu âm từ nguồn đến bình phản ứng. Bình phản ứng được ngâm trong nước sao cho hỗn hợn phản ứng nằm dưới bề mặt chất lỏng trong máy chiếu xạ siêu âm [17][18].  Một số ưu điểm:  Làm tăng hiệu suất phản ứng.  Phản ứng xảy ra nhanh hơn, do đó có thể làm phản ứng ở nhiệt độ thấp.  Có thể gia nhiệt cho phản ứng.  Nhược điểm:  Chỉ sử dụng được với những phản ứng có dung môi mà không sử dụng với những phản ứng chỉ có chất rắn. 22 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Hóa chất và thiết bị  Hóa chất: 4-chloroaniline, benzaldehyde, 3,4-dihydro-2H-pyran, n-Hexan, ethyl acetate, dichlomethane, muối Na2SO4.  Dụng cụ: ống nghiệm sạch, cốc thủy tinh 500 ml, cốc thủy tinh 250 ml, ống đong 100 ml, ống đong 10 ml, cột sắc ký, sắc ký bản mỏng, hủ bi, đèn UV, cân điện tử, dụng cụ khuấy từ, cá từ, bộ phễu lọc, rây, máy chiếu xạ siêu âm BANDELIN, nhiệt kế, máy sấy, tủ sấy. 2.2. Điều chế xúc tác 2.2.1. Điều chế montmorillonite tinh chế Đất sét thô được nghiền sơ hòa tan vào nước với nồng độ 4 %, sau đó thêm vào Na(PO3)6 5 % với tỷ lệ 5 ml dung dịch Na(PO3)6 cho 20 g đất sét khô. Hỗn hợp được khuấy liên tục trong 24 giờ, sau đó tiến hành sa lắng. Thời gian và khoảng cách thu lớp huyền phù được tính theo định luật sa lắng Stock. Lớp huyền phù hút ra được sấy, nghiền mịn qua rây 80 mesh [20]. Kí hiệu LDTC. 2.2.2. Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite tinh chế Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4 có nồng độ 30% trong 4 giờ tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu Büchner tới khi hết ion SO42- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ 110°C. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh [20]. 2.2.3. Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid Thêm từ từ 3 g montmorillonite hoạt hóa acid vào 100 ml dung dịch muối CuSO4 1 M, khuấy từ trong 5 giờ ở nhiệt độ phòng. Chất rắn sau đó được lọc, rửa sạch dung dịch CuSO4, sấy khô và nghiền mịn thu được xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion Cu2+, ký hiệu Cu2+-Mont. Phương pháp này được áp dụng cho một số muối vô cơ khác để trao đổi những cation khác. Ký hiệu chung là Mn+-Mont [20]. 2.3. Điều chế Cho vào bình phản ứng 0.1410 g 4-chloroaniline (1.10 mmol), 0.20 g benzaldehyde (1.89 mmol), khuấy hỗn hợp trên đến khi 4-chloroaniline tan hết. Sau đó cho thêm vào hỗn hợp 100 mg Mn+-Mont. Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Sau đó, thêm tiếp vào hỗn hợp 0.1410 g 3,4-dihydro-2H-pyran. Hỗn hợp được 23 chiếu xạ siêu âm ở nhiệt độ phòng trong 1.5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác thu được dung dịch sau phản ứng. Các chất được tách bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan:ethyl acetate (100:2.6). 2.4. Quá trình tối ưu hóa Điều kiện phản ứng ban đầu: 0.1410 g 4-chloroaniline (1.10 mmol), 0.20 g benzaldehyde (1.89 mmol), khuấy hỗn hợp trên đến khi 4-chloroaniline tan hết. Sau đó cho thêm vào hỗn hợp 100 mg Mn+-Mont. Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Thêm tiếp vào hỗn hợp 0.1410 g 3,4-dihydro-2H-pyran. Hỗn hợp được chiếu xạ siêu âm ở nhiệt độ phòng trong 1.5 giờ. Các yếu tố được tiến hành tối ưu:  Khảo sát xúc tác sử dụng Giữ cố định điều kiện phản ứng ban đầu, thay đổi lần lượt các xúc tác Mn+-Mont.  Tối ưu hóa nhiệt độ Tiến hành phản ứng với xúc tác tối ưu. Thay đổi nhiệt độ từ 30-50⁰C, các điều kiện phản ứng khác không thay đổi.  Tối ưu hóa thời gian Sử dụng xúc tác và nhiệt độ đã tối ưu, tiến hành thay đổi thời gian phản ứng từ 60 phút đến 120 phút. Các điều kiện phản ứng khác không thay đổi.  Tối ưu hóa tỉ lệ tham gia phản ứng Giữ cố định xúc tác, nhiệt độ và thời gian đã tối ưu, tiến hành thay đổi tỉ lệ các chất tham gia phản ứng: 1:1.7:1; 1:2:1; 1:1.7:1.7. Khối lượng xúc tác 100 mg.  Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Cố định các điều kiện đã tối ưu: xúc tác, nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ chất tham gia phản ứng. Tiến hành thay đổi khối lượng xúc tác từ 50-125 mg. 2.5. Xác định cơ cấu các sản phẩm Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR). 2.6. Xác định cơ cấu xúc tác Xúc tác điều chế được xác định bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X, phương pháp của Brunauer-Emmett-Teller (BET). 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp 9-chloro-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2- c]quinoline 3.1.1. Sơ đồ tổng hợp Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp 9-chloro-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H- pyrano[3,2-c]quinoline 3.1.2. Khảo sát xúc tác sử dụng Điều kiện áp dụng khi tiến hành khảo sát xúc tác sử dụng là 1:2:3=1:1.7:1 (mmol), khuấy trong 1 giờ, sau đó chiếu xạ siêu âm trong 1.5 giờ ở nhiệt độ phòng với lượng xúc tác là 100 mg với các xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion của 10 cation kim loại khác nhau lần lượt là: Cu2+-Mont, Zn2+-Mont, Cd2+-Mont, Ni2+-Mont, Co2+- Mont, Pb2+-Mont, Fe3+-Mont, Cr3+-Mont, Al3+-Mont. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.1. Kết quả Bảng 3.1 cho thấy xúc tác trao đổi cation H+ bằng những cation kim loại (hóa trị III) cho hiệu suất tổng hợp 9-chloro-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H- pyrano[3,2-c]quinoline trung bình (thí nghiệm 8, 9, 10 ). Khi trao đổi với cation kim loại (hóa trị II) thì hiệu suất tổng hợp 9-chloro-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H- pyrano[3,2-c]quinoline không tốt như Co2+ tại cùng điều kiện (thí nghiệm 7) những xúc tác M2+-mont khác cho kết quả tương đương nhau trừ xúc tác Cu2+ (thí nghệm 5). Vì + + Mn+-Mont 1 2 3 4 5 25 vậy chọn xúc tác Co2+ để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp 9-chloro-5-phenyl- 3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline. Bảng 3.1. Kết quả khảo sát xúc tác STT Xúc tác ( Mn+-mont ) Hiệu suất (%) 1 Na+ 38 2 Cd2+ 30 3 Ni2+ 41 4 Mg2+ 34 5 Cu2+ 25 6 Pb2+ 35 7 Co2+ 52 8 Al3+ 48 9 Cr3+ 36 10 Fe3+ 33 3.1.3. Tối ưu hóa nhiệt độ Cố định điều kiện phản ứng ban đầu với tỉ lệ 1:2:3=1:1.7:1 (mmol), khuấy 60 phút, thời gian chiếu xạ siêu âm là 90 phút lượng xúc tác là 100 mg, nhiệt độ phản ứng được thay đổi từ 30-50°C. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.2. Bảng 3.2. Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ STT Nhiệt độ (°C) Hiệu suất (%) 1 Phòng 52 2 40 45 3 50 41 Kết quả Bảng 3.2 cho thấy nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là nhiệt độ phòng , nhiệt độ cao hơn thì hiệu suất sẽ giảm, có lẽ do một phần sản phẩm bị phân hủy đi. Do đó, chọn nhiệt độ phòng để khảo sát những yếu tố tiếp theo. 26 3.1.4. Tối ưu hóa thời gian phản ứng Cố định tỉ lệ 1:2:3=1:1.7:1 (mmol), lượng xúc tác là 100 mg và nhiệt độ đã tối ưu, thời gian khuấy là 60 phút, thay đổi thời gian chiếu xạ siêu âm từ 60-120 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.3. Bảng 3.3. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian STT Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 60 30 2 90 52 3 105 44 4 120 38 Kết quả Bảng 3.3 cho thấy thời gian chiếu xạ siêu âm phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 90 phút. Tăng hay giảm thời gian chiếu xạ siêu âm thì hiệu suất phản ứng sẽ giảm mạnh. 3.1.5. Tối ưu hóa tỉ lệ phản ứng Tiến hành phản ứng theo điều kiện nhiệt độ, thời gian đã tối ưu, lượng xúc tác là 100 mg, thay đổi tỉ lệ mol của các chất tham gia phản ứng. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.4. Bảng 3.4. Kết quả tối ưu hóa tỉ lệ phản ứng STT 1:2:3 (mmol) Hiệu suất (%) 1 1:1.7:1 52 2 1:2:1 42 3 1:1.7:1.7 36 Kết quả Bảng 3.4 cho thấy tỉ lệ các chất đã chọn ban đầu tương ứng 1:2:3=1:1.7:1 là tỉ lệ cho hiệu suất phản ứng cao nhất, tỉ lệ này đã sử dụng một lượng benzaldehyde dư so với 4-chloroaniline là một chất rắn giúp dễ tạo imin và làm cho phản ứng xảy ra thuận lợi hơn. Khi tiếp tục tăng lượng benzaldehyde lên thì hiệu suất phản ứng giảm đi (thí nghiệm 2). Khi tăng 3,4-dihydro-2H-pyran thì hiệu suất phản ứng giảm mạnh 27 (nghiệm 3). Vì vậy chọn tỉ lệ tối ưu là 1:2:3=1:1.7:1 để tiến hành khảo sát yếu tố tiếp theo. 3.1.6. Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 75- 125 mg. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.5. Bảng 3.5. Kết quả tối ưu hóa lượng xúc tác phửn ứng STT Lượng xúc tác (mg) Hiệu suất (%) 1 75 47 2 100 52 3 125 39 Kết quả Bảng 3.5 cho thấy khối lượng xúc tác cũng ảnh hưởng khá lớn đến hiệu suất phản ứng. Khối lượng xúc tác cần thiết để phản ứng xảy ra tốt nhất là 100 mg (thí nghiệm 2). Khi sử dụng một lượng xúc tác ít hơn thì phản ứng xảy ra không tốt (thí nghiệm 1). Sử dụng một lượng xúc tác nhiều hơn 100 mg phản ứng cũng xảy ra không tốt vì khi thêm một lượng xúc tác rắn vào sẽ làm cho việc khuấy phản ứng trở nên khó khăn hơn từ đó sự tiếp xúc giữa các tác chất là không nhiều làm cho khả năng xúc tác giảm đi từ đó làm cho phản ứng xảy ra không tốt (thí nghiệm 3).  Kết luận điều kiện tối ưu  Xúc tác: Co2+-Mont  Nhiệt độ: nhiệt độ thường  Thời gian: khuấy 60 phút, chiếu xạ siêu âm 90 phút  Tỉ lệ chất tham gia phản ứng 1:2:3=1:1.7:1 (mmol)  Khối lượng xúc tác: 100 mg 28 CHƯƠNG 4: ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 4.1. Hợp chất 4: cis-9-chloro-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2- c]quinoline Phản ứng được tiến hành ở một điều kiện bất kỳ, sản phẩm được tách bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan:ethyl acetate=100:2.6, dùng sắc ký bản mỏng để thu sản phẩm. Cho bay hơi dung môi ta thu được sản phẩm rồi đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H- NMR, phổ 13C-NMR. Phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR được trình bày trong Phụ lục 4a, 4b.  Nhiệt độ nóng chảy: 131°C  Phổ 1H-NMR (500 MHZ, CDCl3 ) Dựa vào hình ta thấy có tổng cộng 18 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 5:1:1:1:1:1:1:1:1:1:3:1. Chùm tín hiệu có cường tương đối 5, có độ chuyển dịch hóa học δ=7.37-7.41 ppm được qui kết cho các proton vòng thơm. Tín hiệu có cường độ tương đối 1, có độ chuyển dịch hóa học δ=7.32 ppm được qui kết cho proton H10 do chịu ảnh hưởng rút điện tử của nhóm chloro nên bị chuyển về trường thấp. Tín hiệu doublet-doublet-doublet có cường độ tương đối 1 với độ chuyển dịch δ=7.04 ppm được qui kết cho H8 do H8 đứng cạnh carbon gắn nhóm chloro có hiệu ứng rút điện tử mạnh nên độ chuyển dịch hóa học sẽ chuyển dịch về trường thấp hơn, do có sự ghép spin-spin với 1 proton ở vị trí ortho và 1 proton ở vị trí meta so với nó và đồng thời chịu tương tác với nhóm chloro nên bị tách thành doublet-doublet-doublet. 29 Hình 4.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 4 Tín hiệu doublet có cường độ tương đối 1, δ=6.53 ppm, độ chuyển dịch hóa học J=8.5 Hz được quy kết cho H7 do có tương tác spin-spin với proton ở vị trí ortho so với nó nên bị tách thành doublet. Tín hiệu doublet có cường độ tương đối 1, độ chuyển dịch hóa học δ=5.26 ppm, J=5.6 Hz cho H5 do H5 nằm trên carbon gắn trực tiếp với N và nhóm phenyl có hiệu ứng rút điện tử mạnh nên δ dịch chuyển về trường thấp hơn so với bình thường, đồng thời do có tương tác spin-spin với proton H4a bên cạnh với hằng số ghép J=5.6 Hz nên đây là đồng phân dạng cis và H5 bị tách thành doublet. Tín hiệu doublet có cường độ tương đối 1, δ=4.66 ppm, J=2.5 Hz được quy kết cho H10b do H10b nằm trên carbon gắn trực tiếp với dị tố O có hiệu ứng rút điện tử mạnh nên δ bị chuyển dịch về vùng trường thấp nhưng vẫn cao hơn H5. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối 1, δ=3.92 ppm được quy kết cho proton của NH. 30 Tín hiệu có cường độ tương đối 1, δ=3.60 ppm và tín hiệu có cường độ 1, δ=3.42 ppm được qui kết cho 2 proton ở vị trí số 2 do 2 proton này chịu ảnh hưởng rút điện tử của oxy nên bị chuyển về trường thấp hơn so với bình thường. Tín hiệu có cường độ tương đối 1 δ=2.16 ppm được quy kết cho H4a do proton này chịu ảnh hưởng rút điện tử của vòng benzene kế bên nên bị chuyển về trường thấp hơn. Các tín hiệu còn lại trong vùng δ=1.32-3.54 ppm được quy kết cho các proton trên dị vòng no chứa oxy. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất 4 nên đã khẳng định chất 4 được tổng hợp thành công. Kết quả quy kết phổ hợp chất 4 được tóm tắt trong Bảng 4.1. Bảng 4.1. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất 4 Proton δ (ppm) δ (ppm) (tham khảo) [21] H7 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1H) H5 5.26 (d, J=5.6 Hz, 1H) 5.31 (d, J=5.6 Hz, 1H) H4a 2.16 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) H10b 4.66 (d, J=2.5 Hz, 1H) 4.68 (d, J=2.5 Hz, 1H) Proton nhân thơm