Khóa luận Tổng hợp 1 - (3, 4 - dimethoxyphenyl) - 3 - (8 - hydroxyquinolin - 5 - yl)prop - 2 - en - 1 - one; 1 - (4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxy quinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3- (pyridine - 4 - yl) prop - 2 - en - 1

hế andehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là forlmyl hóa với xúc tác BF3. CHO+ FCHO Br+ FCHOBr OHC + HF + HF 2.5.1 Cơ chế phản ứng Ở nhiệt độ thấp, formyl fluoride kết hợp với BF3 tạo phức HCOF.BF3. phức này tác dụng với hợp chất thơm tạo thành andehyde tương ứng. HCOF + hay CH O CH O H CHO CHO + 2.5.2 Điều kiện tiến hành Có nhiều cách khác nhau để tiến hành phản ứng tùy thuộc vào khả năng hoạt hóa động và tính chất việt lý của chất thơm: BF3 HCOF.BF3 BF4 BF4 BF4 BF4 -BF3, HF BF3 BF3 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 35 - Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ động đặc thấp thì hòa tan HCOF vào chất phản ứngở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3. - Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không cần dụng môi). Trong nhiều trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn. Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankane. Ngoài BF3 còn có thể dùng BCl3 và BBr3 thì chúng có thể chuyển thành BF3 trong quá trình phản ứng: 3Ar-H + 3FCHO + BCl3  3ArCHO + BF3 + 3HCl AlCl3 và AlBr3 không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu suất của phản ứng do tham gia vào sự phân hủy formyl chloride. 3Ar-H + 3FCHO + AlCl3  3ArCHO + AlF3 + 3HCl 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác[4][8][13] 2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether Wenzẽl tiến hành cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoat và AlCl3 tác dụng với mesithylene. Sản phẩm thu được đem thủy phân trong acid cho mesithylandehyde: H3C CH3 CH3 + H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH(OCOC6H5)2 CHO - HCl Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroankyl ether: để đưa nhóm –CHO vào hợp chất thơm cũng như các dị vòng thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel – Crafts. Sản phẩm trung gian là các α-ankoxylbenzyl clorua không bền, bị phân hủy bởi nhiệt hoặc nước tạo thành andehyde: C6H5COO)2CHCl AlCl3 H2O/H+ -2C6H5COOH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 36 + H C ORCl CHO CHO R thường là: -CH3, n-C4H9-, -CH2Cl. Xúc tác thường dùng là AlCl3, TiCl4, SnCl4 và SnBr4, dung môi CH2Cl2 hay CS2, thời gian phản ứng từ 0 – 15 phút. Dichlorometyl ankyl ether được điều chế từ PCl5 với ester tương ứng của acid formic. Nói chung phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether. 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride Phương pháp này do Bouveault đưa ra năm 1896, ethyl oxalyl chloride tương tác với benzene (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra ester phenylglioxalat, ester này bị thủy phân và decacboxyl hóa cho andehyde tương ứng. + COOCOOC2H5 CHO 70% Phương pháp này thuận lợi để điều chế các andyde từ ankylbenzene (toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol dimetyl ether, picryl phenyl ether, hidroquinone dimetyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được. 2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime Cl2CH-O-R Xt Friedel – Crafts –HCl toC –RCl H2O –ROH, –RCl ClCOCOOC2H5 H2O/H+ –CO2 –C2H5OH AlCl3 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 37 Theo Nef, Scholl và Boeseken có thể đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCl khi dùng hỗn hợp xúc tác AlCl3 + AlCl3.6H2O + Al(OH)3. + CH=NOH CHO 222 Quá trình gồm 2 giai đoạn: tạo benzandocim và sau đó là thủy phân ocim. Tuy nhiên nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrat hóa như AlCl3 khan thì sản phẩm chủ yếu là nitrine: Hg(OCN)2 + 4 HCl  2 ClCH=NOH + HgCl2 HC NOH Cl ClCN H2O+ AlCl3 + ClCN AlCl3 CN + HCl Hay AlCl3 sẽ dehydrat hóa sản phẩm ocim: CH=NOH HC NOH Cl CN - HCl - H2O Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các andehyde thơm 2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat Gross và cáccộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân ankyl octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts. Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl3 làm xúc tác: Hg(ONC)2 + 2HCl AlCl3 –HgCl2 H2O –NH2OH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 38 AlCl3 H2OHO HC(OC2H5)3+ - C2H5OH HO CH(C2H5)2 - 2C2H5OH HO CHO Bảng 5: các andehyde tổng hợp bằng tác nhân ankyl octoformiat từ các phenol Chất phản ứng Sản phẩm Hiệu suất (%) m-crezol 2,5-dimethylphenol 3,5- dimethylphenol 3,4- dimethylphenol α-naphthol β-naphthol pirocatechin resoxinol pirigalol Formyl-m-crezol 4-hidroxi-2,5-dimethylbenzandehyde Formyl-3,5-dimethylphenol 2-hydroxy-4,5-dimethylbenzandehyde Formyl-α-naphthol Formyl-β-naphthol 3,4-dihydroxybenzandehyde 2,4-dihydroxybenzandehyde 2,3,4-trihydroxybenzandehyde 66 41 51 44 97 41 45 64 92 2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie  Từ dẫn xuất cơ magie Muốn điều chế andehyde, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với ankyl formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành. C OC2H5H O RMgBr + C H OMgBr OC2H5 R + H2O C O R H + C2H5OH + MgBr(OH) C OC2H5HRMgBr + H C OC2H5 OC2H5 + H2O R CHO + C2H5OH OC2H5 OC2H5 - C2H5OMgBr R etyl octoformiat etyl formiat LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 39 Ngoài ra có thể điều chế các andehyde dị vòng bằng các phản ứng của ester của acid formic với N-magieioduapirol và ở nhiệt độ cao cho α- formylpirol. NH + CH3MgI N + HCOC2H5 O H2O N NH CHO CHO MgI  Từ hợp chất cơ liti Cho hợp chất cơ liti cộng vào N,N-dimetylformiat, sau đó thủy phân trong môi trường acid. Li + H-CO-N(CH3)2 C N(CH3)2OH H + H2O/H+ CHO LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 40 3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO[1][7][8][14][16][18][20] 3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl Trong phân tử aldehyde và ketone, nguyên tử carbon của nhóm carbonyl ở trạng thái lai hóa sp2 với các góc hóa trị 120o. hai nguyên tử oxy và carbon nối với nhau bằng một liên kết σ và một liên kết π. Nguyên tử oxy hầu như ở trạng thái lai hóa sp2. Vì vậy, hai cặp electron chưa liên kết của nguyên tử oxy chiếm hai obitan sp2. C O H H C O Liên kết C=O luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn carbon. Sự phân cực đó thể hiện ở giá trị moment lưỡng cực khá lớn của nhóm C=O (khoảng 2,7D). nếu đem so sánh với moment lưỡng cực của nhóm C-O trong ete (khoảng 1,2D), ta thấy sự phân cực của nhóm carbonyl phần lớn do liên kết π gây nên, ta có thể biểu diễn nhóm carbonyl như sau: C O Sự có mặt của nhóm carbonyl trong phân tử aldehyde và ketone quyết định tính chất của hợp chất đó vì: nhóm carbonyl có tính chất không no và phân cực đã trở thành trung tâm tấn công đối với các tác nhân nucleophile. 3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl Do ảnh hưởng rút của nhóm carbonyl làm cho nguyên tử hydro ở Cα trở nên linh động hơn so với nguyên tử hydro ở carbon khác. Sự ion hóa một nguyên tử Hα đối với nhóm carbonyl tạo thành một carbanion được an định bởi công thức: 120o 120o 1.28 A π σ π π δ+ δ- LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 41 C OHC + B C OC C OC (I) (II) + HB Mặc dù công thức cộng hưởng (II) góp phần nhiều nhất trong các công thức cộng hưởng (do điện tích âm trên oxy có độ âm điện lớn) nhưng trong đa số các trường hợp thực thể trên tác dụng với hợp chất carbonyl như một carbanion. Đó là vì sự tạo thành nối C-C có lợi thế hơn về mặt năng lượng so với sự tạo thành nối C-O. 3.3. Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl Phản ứng ngưng tụ bao gồm các phản ứng cộng hoặc thế trong đó hợp chất chứa nhóm carbonyl (thành phần carbonyl) tương tác với các chất có nhóm CH, CH2, CH3 (thành phần methylene) đã được hoạt hóa, tạo ra liên kết C-C mới. Phản ứng ngưng tụ có thể xảy ra theo ba sơ đồ khác nhau sau đây:  Một là: aldol hóa hay cộng aldol, tạo ra sản phẩm cộng vào C=O C O CH2 C C OH H  Hai là: croton hóa, tạo ra sản phẩm thế nguyên tử O(C=O) bằng một nguyên tử C C O CH2 C C H2O Thực tế, phản ứng trên gồm hai giai đoạn: cộng aldol và dehydrate sản phẩm cộng tạo thành nối đôi. C O H2C C CH HO dehydrate - H2O C C+ LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 42  Ba là: ngưng tụ ba phân tử, tạo sản phẩm thế nguyên tử O (C=O) bằng 2 nguyên tử C. Trong phản ứng này, một phân tử của hợp chất carbonyl tương tác với hai phân tử chứa nhóm methylene đã được hoạt hóa C O CH2 CH2 C CH CH H2O Phản ứng này còn được gọi là phản ứng Machael. Thực tế, phản ứng Machael gồm 3 giai đoạn chính: aldol hóa, croton hóa và cộng một hợp phần methylene vào sản phẩm croton hóa. C O H2C C HC HO dehydrate - H2O C C+ H2C C HC HC Trong ba sơ đồ ngưng tụ, phổ biến là ngưng tụ aldol hóa và croton hóa; loại ngưng tụ ba phân tử tương đối ít gặp hơn. Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và ketone tiến hành nhớ xúc tác acid hoặc xúc tác base. Phản ứng ngưng tụ rất đa dạng điều kiện tiến hành phản ứng rất khác nhau. Tùy theo các chất tham gia phản ứng, người ta có thể dùng xúc tác base mạnh như KOH, NaOH, hoặc các base yếu như sodium carbonat,sodium carboonat,amine,đôi khi có thể dùng sodium methylat hoặc ethylat trong alcol. Trong một số trường hợp người ta dùng các halogen kim loại ( như ZnCl2, AlCl3, CaCl2) có các đặc tính acid,hoặc tạo ra các phức acid, thí dụ như: ZnCl2 + H2O  [ZnCl2OH] –H3O+ 3.4. Phản ứng aldol hóa Khi có mặt một lượng nhỏ chất kiềm làm xúc tác,hai phân tử aldehyde acetic sẽ tác dụng với nhau tạo thành 3-hydroxybutannal,tức aldol : cộng aldol LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 43 CH3 C O CH3 C O OH- CH3 C C C O OH H H H H H H Các aldehyde có nguyên tử hydro α đối với nhóm carbonyl,được nhóm carbonyl hoạt hóa, điều có khuynh hướng tham gia phản ứng ngưng tụ aldol hóa, propanal ngưng tụ aldol hóa tương tự như acetaldehyde: H2C CH=O OH- CH3 C CH=O CH3 C C C CH=O CH3 OH CH3 H H H H H H  Cơ chế phản ứng  Xúc tác base Giai đoạn chính của cơ chế ngưng tụ aldol hóa xúc tác base là phản ứng cộng electrophile. Trong giai đoạn thứ nhất, xúc tác base loại trừ proton từ cacbon α của thành phần methylene tạo thành một carbanion; anion này có hiệu ứng liên hợp, nên được ổn định, có năng lương thấp hơn OH- OH- H C CH=O ( 1 ) CH2 C O H2O H H H Sự tạo thành carbanion trung gian nói trên trong phản ứng ngưng tụ đã được chứng minh bằng cách dùng đồng vị deuteri. Khi tiến hành ngưng tụ có mặt của nước nặng D2O và ngưng phản ứng lại trước khi kết thúc, từ hỗn hợp phản ứng có thể tách ra được hợp chất carbonyl có chứ deuteri ở vị trí α tạo thành theo sơ đồ sau : Giai đoạn thứ hai của phản ứng ngưng tụ aldol hóa là sự tấn công nucleophil của carbanion vào nguyên tử cacbon của nhóm carbonyl trong thành phần carbonyl: LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 44 H3C C O CH2 CHO ( 2 ) H3C C C CH=O O H H H H Giai đoạn cuối cùng là sự thủy phân anion tạo thành, giải phóng xúc tác base: ROH H3C C C CH=O O H H H H3C C C CH=O OH H H H Khảo sát phản ứng aldol hóa acetaldehyde trong môi trường base ta thấy tốc độ phản ứng trong giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1), vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy deuteri đi vào trong nhóm methyl. Trong khi đó đối với phản ứng aldol hóa đối với acetone trong D2O ta lại thấy deuteri đi vào trong nhóm methyl vì hiệu ứng electron và hiệu ứng khộng gian gây ra bởi nhóm methyl làm cho nguyên tử C/C=O khó tương tác với carbanion.  Xúc tác acid : Vai trò của chất xúc tác acid là hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và ethanol hóa hợp phần methylene: Ví dụ : Xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone C6H5 CH=O CH3 C C6H5 O C6H5 C OH C C O C6H5 H+ H H H Phản ứng trên gồm ba giai đoạn : LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 45 - Giai đoạn 1 : C6H5 O HCH C6H5 OHCH H3C C C6H5 H O H3C C C6H5 OH H2C C C6H5 OH - Giai đoạn 2 : C6H5 CH CH2 OH H2C C C6H5 OH C C6H5 OH C6H5 OHCH - Giai đoạn 3 : -H C6H5 CH CH2 OH C C6H5 OH C6H5 CH CH2 OH C C6H5 O 3.5. Phản ứng croton hóa Các sản phẩm ngưng tụ aldol hóa thường chỉ bền vững ở nhiệt độ thấp. chúng dễ dàng bị loại trừ một phân tử nước từ nhóm OH ở vị trí β và nguyên tử H từ vị trí α đối với nhóm carbonyl, tạo thành một liên kết đôi C=C,cho sản phảm lalf hợp chất carbonyl α, β chưa no. phản ứng này được gọi là sự croton hóa, được tiến hành khi đun nóng các chất aldol hóa,hoặc khí có mặt xúc tác là acid vô cơ. H+ H3C C C C CH=O CH3OH H3C C CH C CH=O CH3 H H H H H H Thí dụ : Alcol diacetonic có thể bị loại trừ phân tử nước khi đem chưng cất với tốc độ chậm có mặt của một ít iod làm xúc tác : LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 46 H3C C C C CH=O CH3OH ToC I2 H H H H H3C C CH C CH=O CH3H H  Cơ chế phản ứng croton hóa Người ta chứng minh rằng,sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa (croton hóa ) không phải là quá trình tách loại tiến hành theo cớ chế E2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai giai đoạn như sau : H3C CH H2C CH=O OH + OH- cham - H2O H3C CH HC CH=O OH nhanh - OH- H3C CH CH CH=O H3C CH HC CH=O OH Do nguyên tử hydro α trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng 3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh hơn, hầu như không thể dừng lại ở giai đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde thơm,hoặc một aldehyde nào đó không có hydro α, với một aldehyde hoặc ketone mạch thẳng. Thí dụ : C6H5 CH=O H3C CH=O + OH- - H2O C6H5 C C6H5 CH=O H3C C O CH3 + OH- - H2O CH CH C6H5 CCH CH O CH3 O CH3 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 47 Benzyliden aceton có thể tác dụng với phân tử benzaldehyde thứ hai tạo thành dibenzylidel acetone: C6H5 CH=O + OH- - H2O C6H5 CCH CH O CH3 C6H5 CCH CH O CH=CH C6H5 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa  Xúc tác  Xúc tác base Xúc tác base được sử dụng nhiều nhất là dung dịch methanol của dung dịch NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch ethanol của KOH. Trong một số trường hợp dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc KOH. Trong trường hợp aldehyde hoạt động mạnh, xúc tác thường được sử dụng là amine bậc 1, bậc 2 như pyrrolidine, pyperridine. Đôi khi sử dụng với các alcolate trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng. Đôi khi xúc tác là các base mạnh như sodium hydride, sodium amide. Đáng chú ý nhất là các chất trao đổi ion loại base, với xúc tác này trong nhiều trường hợp cho hiệu suất rất cao.  Xúc tác acid Xúc tác acid cũng được sử dụng nhưng khi dùng acid làm xúc tác nhiều trường hợp cho sản phẩm phụ là chất nhầy do kết quả của quá trình polymer hóa, vì vậy, ít khi sử dụng xúc tác acid. Các xúc tác acid được sử dụng là HCl, dôi khi còn sử dụng H2SO4 đặc, CH3COOH, muối ammonium hay BF3.  Dung môi Dung môi thường được sử dụng là methanol, ethanol. Nhiều trường hợp dùng tetrahydrofuran, 1,2-dithoxyethane, dimethylformiate, dimethylsulfoxide. Trường hợp xúc tác là acid người ta dùng dung môi là ether, benzene thay cho alcol để tránh sự tạo acetal. LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 48  Nhiệt độ Phản ứng aldol – croton hóa thường được tiến hành ở nhiệt độ phòng nhưng đôi khi thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên nhiệt độ ethanol và methanol).  Thời gian phản ứng Thông thường phản ứng được thực hiện từ 1 đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài thời gian tới 12 giờ có khi 20 giờ (đối với những phân tử có lực cản không gian lớn).  Tỷ lệ mol Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1 nhưng nếu là phản ứng giữa 2 phân tử khác nhau chứa nhóm carbonyl thì luôn dùng lượng dư loại kém phản ứng hơn vì thế sẽ loại được khả năng tự ngưng tụ. Phản ứng trên thực hiện trong luồng khí N2 để tránh oxy hóa các enolate carbonyl α,β – chưa no. 3.8. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa : [1], [3] Dựa vào cơ chế phản ứng có thể dự đoán ít nhất có 2 loại hiệu ứng do các nhóm thế nối với nhóm carbonyl tác động đến khả năng tham gia phản ứng cộng aldol. Đó là hiệu ứng electron và hiệu ứng không gian. Hiệu ứng electron Trong phản ứng cộng aldol, giai đoạn quan trọng là sự tấn công của tác nhân nucleophile, cho nên muốn phản ứng cộng xảy ra dễ dàng, phần điện tích dương δ+ ở nguyên tử C/C=O phải lớn. Muốn cho điện tích này lớn thì các nhóm thế R1, R2 của R1–CO–R2 không thể là nhóm đẩy electron như nhóm CH3-, C2H5 vì chúng làm giảm bớt điện tích dương. Trong dãy aldehyde béo, HCHO có khả năng phản ứng cao nhất. LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 49 Trái lại, nhóm rút electron (cho hiệu ứng –I, –C) như -NO2, -CCl3, -CF3 làm tăng điện tích δ+ ở nhóm C=O, do đó làm cho phản ứng cộng aldol trở nên dễ dàng Hiệu ứng không gian Các nhóm thế R1, R2 nối với nhóm C=O càng cồng kềnh thì tương tác giữa nhóm C=O và tác nhân nucleophile càng khó khăn và trạng thái chuyển tiếp càng kém thuận lợi, do đó khả năng phản ứng càng giàm. Các ketone vòng thường dễ tham gia phản ứng cộng aldol hơn ketone mạch hở tương ứng. Bởi vì các nhóm ankyl trong ketone mạch hở dễ dàng chuyển động tự do, kết quả là trạng thái chuyển tiếp bị án ngữ không gian lớn hơn ketone mạch vòng. LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 50 PHẦN 2 THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ[1][2][3][5][9][10][11][12]  Nội dung của quá trình bao gồm các vấn đề sau đây: Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản ứng Reimer-Tiemann. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với acetophenone để tổng hợp Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp : nhiệt độ nóng chảy,đo phổ hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ H1-NMR.  Sơ đồ thực nghiệm : N OH CHCl3 KOH , C2H5OH N OH HCl / C2H5OH N OH CH C O OCH3 OCH3 CH N OH CH C O OH NO2 CH CHO C O OCH3 OCH3 H3C C O OH NO2 H3C HCl / C2H5OH N HCl / C2H5OH CH C O OH N CHO OCH3 CH C O OH OCH3 H3C LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 51 1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline N OH CHO 5-formyl-8-hydroxyquinoline  Phản ứng tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline theo phương pháp Riemer-Tiemann.  Cơ chế phản ứng : Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung gian hoạt động rất mạnh OH CHCl3 H2O CCl3 CCl3 :CCl2 Cl diclorocarbene N OH CHCl3 3 KOH EtOH , 80oC N OH CH=O + 3 KOH + H2O 8-hydroxyquinoline 5-formyl-8-hydroxyquinoline LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 52 Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolat N OH N O OH H2O N O N O N O N O( 1 ) Dichlocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile mạnh tấn công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I) (vị trí para) N O N O N O N O Cl C Cl Cl2C H C Cl HCl C ClH HO N O C OH Cl H N O C HHO N OH C O H -Cl LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 53  Thực nghiệm  Hóa chất: 50 gam ( 0,4 mol ) 8-hydroxyquinoline 200 ml ethanol 100 gam KOH 100 ml CHCl3  Dụng cụ : 1 bình cầu ba cổ 2 ống sinh hàn hồi lưu 1 phễu nhỏ giọt 5 bình tam giác 5 cốc thủy tinh 1 máy khuấy 1 nồi đun cách thủy 1 máy soxhlet 1 máy đo nhiệt độ nóng chảy  Tiến hành : Cân 50 gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp 200 ml alcol ethanol. Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 120 ml nước cất và tiếp tục cho vào bình cầu ba cổ. bình cầu được làm lạnh bằng nước,mối cổ của bình cầu được nối với máy khuấy, ống sinh hàn hồi lưu,phễu nhỏ giọt đựng 100 ml CHCl3. Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng 1 giờ, sau đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong thời gian là 2,5 giờ (nhiệt độ lúc này duy trì 40oC) sau đó đun sôi hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy,vừa đun nóng vừa khuấy trong 12 giờ, nhiệt độ duy trì là 80oC. Trong quá trình phản ứng lượng ethanol LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 54 bị mất mát do bay hơi,do đó thỉnh thoảng cho vài ml alcol ethanol và chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã. Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng 7 ml) dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa,để kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24 giờ) thì đem lọc áp suất thấp,sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài lần bằng nước cất. lấy chất rắn thu được đem làm khô,sau đó chiết liên tục bằng benzene trong máy soxhlet, cho đến khi trong phễu chiết không màu, ta được dung dịch chiết màu vàng. Đem dung dịch chiết cất đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết tinh lại bằng alcol ethanol (kết tinh 3 lần), thu được sản phẩm là chất kết tinh màu vàng nhạt. làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng chảy.  Kết quả : - Khối lượng thu được : 4,82 gam - Hiệu suất : 6,97 % - Nhiệt độ nóng chảy : 172oC – 173oC 2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop- 2-en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8- hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base. Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion 8-hydroxyquinolat do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophil LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 55 N OH CHO OH N O CHO H2O N O CHO N O CHO N O CH=O N O HC O Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử oxygen của nhóm CH=O làm cho nguyên tử carbon-carbonyl mang điện tích dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophil vì thế phản ứng xảy ra nhanh hơn và sản phẩm hình thành ở dạng muối. do đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch natri acetat bão hòa.  Phương trình phản ứng  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vòng quinoline bị proton hóa. N OH CHO CH3C O OCH3 OCH3 N OH HC C O OCH3 OCH3 HCl CH + H2O LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 56 N OH CH=O N H OH CH H OH Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. OCH3C O H3C OCH3 H OCH3C OH H2C OCH3 H -H OCH3C OH H2C OCH3 Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối. N H OH C N OH CH OH OCH3C OH C H OCH3 OCH3C OH H2C OCH3 HO H N H OH C OCH3C OH C H OCH3 HO -H N H OH CH=CH OCH3C O OCH3 HO H H H H LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 57 Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa. CH3COONa -CH3COONa N H OH CH= OCH3C O CH OCH3 N OH CH= OCH3C O CH OCH3  Thực nghiệm  Hóa chất 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0,5 gam 3,4-dimethoxyacetophenone: 0,52 gam N H OH CH-- OCH3C O OCH3 OH H N H OH HC OCH3C O H C OCH3 H -H2O N H OH CH= OCH3C O CH OCH3 CH2 N H OH CH-- OCH3C O OCH3 H2O CH2 H- LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 58 Dung dịch