Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3, 4 - Dihydropyrimidin - 2 (1H) - one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi

và tái sử dụng. Montmorillonite là một trong những chất xúc tác mang rắn hiệu quả được sử dụng trong các phản ứng hữu cơ hiện nay do có tính acid mạnh, rẻ tiền, đem lại hiệu suất phản ứng cao, dễ sử dụng và thân thiện với môi trường. Có hai loại montmorilonite được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ là montmorilonite hoạt hóa acid và montmorilonite trao đổi cation. Nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp chọn lọc thân thiện với môi trường, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi”. 1 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 1: Tổng quan 2 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào.[1] Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.[1] 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp để tổng hợp 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli, gồm một quá trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một β-ketoester và urea hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1).[2] CHO H2N NH2 O OEt O O Xúc tác N H NH EtOOC H3C O H2O++ + Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM. 1.1.2 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis được đề ra năm 1973 qua ion carbenium trung gian (Hình 2).[3] 3 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên CHO H2N NH2 O + EtOOC O H OEt OO OEt O O OEt OHO NH H OEt O O H2N O HN N H Ph CO2Et MeO H2O H+ Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Vào năm 2009 hơn 33 triệu người nhiễm virus HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS). Hiện có 25 thuốc thuộc về 6 lớp chất ức chế khác nhau cho điều trị lây nhiễm HIV. Sự ra đời của liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) - một chế độ điều trị kết hợp 3-4 loại thuốc kháng virus từ các lớp chất ức chế khác nhau đã cải thiện được đáng kể chất lượng cuộc sống của người bị nhiễm bệnh bằng cách trì hoãn sự tiến triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh. Tuy nhiên, HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đổi nhanh chóng. Điều trị HAART kéo dài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc của virus. Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác dụng lâm sàn của nó. Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chống HIV mới với tính độc có thể chấp nhận được và có khả năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.[4] Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao để phát hiện thuốc kháng virus mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV. Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo để trình bày các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư và chất chống oxi hóa.[4] 4 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin B1), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).[5] Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như :  Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư.[5] OH N H NH SH3C O O Monastrol  Thuốc hạ huyết áp[5] N H N H3C PrO O O NH2 O NO2 1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện.  Sử dụng xúc tác FeCl3.6H2O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều kiện vi sóng. Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện vi sóng là cải thiện tốc độ phản ứng đáng kể và đem lại hiệu suất sản phẩm cao. Phản ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi (Hình 3). FeCl3.6H2O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi, giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn.[6] 5 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên H2N NH2 X OEt O O ++R OAc OAc N N R H3C EtO O O H H FeCl3.6H2O Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O Hỗn hợp gồm FeCl3.6H2O (1 mmol), acyl (1 mmol), ethyl acetoacetate (1 mmol) và urea (1,5 mmol) được trộn trong một ống nghiệm chiếu xạ vi sóng (Hình 3). Hỗn hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W. Tổng thời gian chiếu xạ vi sóng là 15 phút. Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol và đổ vào trong nước lạnh. Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tinh từ ethanol 70% để thu được dihydropyrimidinone tinh khiết. Sử dụng điều kiện phản ứng tối ưu này và sau đó nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea.[6] Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O STT R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 2-CH3C6H4 O 84 4 Ph S 72 5 4-ClC6H4 S 60 6 2-CH3C6H4 S 68 7 4-CH3OC6H4 S 55  Tổng hợp dihydropyrimidinones trong điều kiện nghiền không dung môi sử dụng Fe(NO3)3.9H2O hoặc clayfen làm xúc tác. Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu suất cao, hiệu quả năng lượng, biến đổi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền. Xúc tác clayfen có thể tái sử dụng hơn 3 lần. Hơn nữa, xúc tác Fe(NO3)3.9H2O vẫn giữ được hoạt tính của nó trong methanol và acetone là môi trường phản ứng.[7] 6 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên ++ Fe(NO3)3.9H2O CHO R CH3 O H2N NH2 X NHHN O RR= -OMe, Me, Br, Cl, OH Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O Hỗn hợp của acetophenone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), urea (1,5 mmol), và Fe(NO3)3.9H2O (hoặc clayfen) (0,1 mmol) được nghiền mịn đến kích thước thích hợp (Hình 4). Hỗn hợp trở thành một hỗn hợp nhão, nhớt trong quá trình phản ứng và cuối cùng rắn lại. Hỗn hợp sản phẩm được rửa bằng dung dịch bão hòa lạnh NaHCO3 (5 ml) và sau đó được lọc qua phễu để thu được sản phẩm thô, tiếp tục tinh chế bằng cách kết tinh trong ethanol. Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong ethanol nóng và lọc. Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và để khô trong bình hút ẩm để tái sử dụng.[7] Bảng 2: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 C6H5 O 90 35 2 4ClC6H4 O 95 75 3 4-MeOC6H4 O 92 90 4 2-ClC6H4 O 85 25 5 3-NO2C6H4 S 80 80 6 4-NO2C6H4 S 85 2  Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on xúc tác silica sulfuric acid. + +R1-CHO R2 R3 O O H2N NH2 X N N R1 R3 X O R2 H H X=O,S Silica Sulfuric Acid EtOH, 6h, heat Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid Một hỗn hợp gồm aldehyde (2 mmol), hợp chất dicarbonyl (2 mmol), urea hoặc thiourea (3 mmol) và sulfuric silica acid (0,23 g, tương ứng với 0,6 mmol H+) trong 7 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên ethanol (10 ml) được đun hồi lưu 6 h (Hình 5). Sau khi hoàn thành phản ứng, dung môi được làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước lạnh (20 ml) để loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc. Chất rắn còn lại đã được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml). Dung dịch lọc được làm bay hơi hết dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanol.[8] Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid STT R1 R2 R3 X Hiệu suất (%) 1 C6H5 Me OEt O 91 2 4-NO2C6H4 Me OEt O 94 3 4ClC6H4 Me OEt O 95 4 4-NO2C6H4 Me OEt S 91 5 4-OHC6H4 Me OEt S 92  Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one xúc tác zeolite trong điều kiện không dung môi. R H O EtOOC O X H2N NH2 N N COOEt R X H H + + Zeolite (TS-1) 50°C Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite Một hỗn hợp của benzaldehyde (0,50 g, 4,71 mmol), ethyl acetoacetate (0,613 g, 4,71 mmol), urea (0,424 g, 7,07 mmol), và chất xúc tác TS-1 (0,01 g, 2% trọng lượng của benzaldehyde đã sử dụng) được đun ở 50 °C trong 10 phút (Hình 6). Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đổ vào nước đá vụn và khuấy trong 5-10 phút. Chất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc. Để tách chất xúc tác từ sản phẩm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc. Phần còn lại là chất xúc tác được sấy khô và tái sử dụng.[2] 8 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite. STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 Ph O 98 10 2 CH3 O 93 10 3 4-OHC6H4 O 94 30 4 2-NO2C6H4 O 90 35 5 3-OHC6H4 S 33 25 6 4-ClC6H4 S 95 20 1.4 Xúc tác phản ứng 1.4.1 Cơ cấu khoáng sét 1.4.1.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T (cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+) liên kết với bốn nguyên tử oxygen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxygen đáy (Ob, the basal oxygen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.[9] 1.4.1.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T (Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+) liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng.[9] 1.4.2 Phân loại Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxygen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính:[9] 1.4.2.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO).[9] 9 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.4.2.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện.[9] 1.4.3 Montmorillonite 1.4.3.1 Cơ cấu Các khoáng montmorillonite thuộc nhóm smectite, trong đó tất cả các khoáng chất có cấu trúc lớp nối với nhau. Độ dày của một lớp khoảng 1 nm và mở rộng ra theo hai hướng khác nhau thì thường lên đến vài trăm nm. MMT có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện.[10] Cơ cấu của MMT được minh họa như sau: 1.4.3.1.1 Tính chất vật lý MMT ở dạng đơn khoáng, có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lục..., gần giống sáp nến, khi sờ cảm thấy nhờn và trơn.[11] MMT có kích thước hạt rất mịn, diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6.[10] Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 10 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.4.3.1.2 Tính chất hóa học 1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion Sự thay thế cation ở tâm tứ diện thể hiện khả năng trao đổi cation của MMT, khả năng này thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100g và phụ thuộc vào hóa trị, bán kính của các cation trao đổi. Các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+> M2+> M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+> Ca2+> Fe2+> Al3+.[11] 1.4.3.1.2.2 Hấp phụ Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cấu trúc xốp của chúng quy định. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt.[12] 1.4.3.1.2.3 Tính trương nở Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau.[13] 1.4.3.1.2.4 Khả năng xúc tác của MMT MMT có thể làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ là do nó có tính chất cơ bản là tính acid. Nó có thể được xem là các acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở tâm bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Bronsted.[14] 11 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 2: Thực nghiệm 12 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất Montmorillonite Lâm Đồng, benzaldehyde (Sigma-Aldrich), ethyl acetoacetate (Sigma-Aldrich), urea (Merck). Các dẫn xuất của benzaldehyde: 4-methylbenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 4- chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 3-chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 2- chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich). 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR 2.2 Điều chế chất xúc tác Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4 có nồng độ 20%, 30%, 40%, 50% trong 4 h tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu Büchner tới khi hết ion SO42- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ 110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh. Kí hiệu chung là LD20, LD30, LD40, LD50 tương ứng với nồng độ acid. 2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) Cho vào bình phản ứng 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid. Hỗn hợp được trộn đều, khuấy từ điều nhiệt trong điều kiện không dung môi tại 110 oC trong thời gian 2 h. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hòa trong ethanol nóng, lọc để loại bỏ xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung môi dưới áp suất kém, chất rắn kết tinh lại trong ethanol tại nhiệt độ phòng thu được sản phẩm DHPM tinh khiết. 13 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 2.4 Quá trình tối ưu hóa Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong thời gian 2 h ở nhiệt độ 110 oC. Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. • Khảo sát xúc tác sử dụng • Tối ưu hóa thời gian • Tối ưu hóa nhiệt độ • Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng • Tối ưu hóa khối lượng xúc tác 2.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất 4-methylbenzaldehyde, 4- chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde. Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhóm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp: Đo nhiệt độ nóng chảy, đo phổ 1H-NMR của sản phẩm. 14 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 3: Kết quả và thảo luận 15 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli với xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid. Sau đó, tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Cuối cùng, dựa trên những ưu điểm của xúc tác như dễ sử dụng, giá thành rẻ, dễ thu hồi, tiếp tục nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để đem lại lợi ích kinh tế cao hơn. 3.2 Quy trình tổng hợp CHO H2N NH2 O OEt O O N H NH EtOOC H3C O H2O++ + 1 2 3 4 R R Hình 8: Sơ đồ tổng hợp DHPM 3.3 Khảo sát xúc tác sử dụng Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng là 120 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 5. Bảng 5: Kết quả khảo sát xúc tác sử dụng STT Xúc tác sử dụng Hiệu suất (%) 1 LD20 56 2 LD30 62 3 LD40 61 4 LD50 54 Kết quả Bảng 5 cho thấy xúc tác LD30, LD40 cho hiệu suất cao nhất. Sử dụng nồng độ acid thấp hơn 30% hay cao hơn 40% thì hiệu suất phản ứng giảm vì vậy chọn LD30 làm xúc tác để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp DHPM. 16 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.4 Tối ưu sản phẩm 3.4.1 Tối ưu hóa thời gian Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng được thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 6. Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%) 1 60 43 2 90 44 3 105 55 4 120 62 5 135 56 6 150 44 7 180 42 Đồ thị 1: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Kết quả Bảng 6 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 120 phút, thời gian thấp hơn 120 phút các chất chưa phản ứng hết, vẫn còn ở trạng thái trung gian chưa đóng vòng nên hiệu suất thấp. Thời gian cao hơn 120 phút sản phẩm có thể bị phân hủy. Do đó, chọn thời gian 120 phút để khảo sát những yếu tố theo. 43 44 55 62 56 44 42 0 10 20 30 40 50 60 70 50 100 150 200 H iệ u su ất ( % ) Thời gian (Phút) 17 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và nhiệt độ phản ứng được thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 7. Bảng 7: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ STT Nhiệt độ (oC) Hiệu suất (%) 1 90 44 2 100 53 3 110 62 4 120 46 5 130 40 Đồ thị 2: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ. Kết quả Bảng 7 cho thấy nhiệt độ thích hợp là 110 oC. Nhiệt độ thấp hơn 110 oC chưa đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Nhiệt độ cao hơn 110 oC, sản phẩm có thể bị phân hủy nên hiệu suất thấp. Do đó, chọn nhiệt độ 110 oC để tiếp tục khảo sát. 3.4.3. Tối ưu hóa tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ tối ưu là 110 oC, thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác là 0,1 g, tỉ lệ theo số mol của các chất 1:2:3 thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 8. 44 53 62 46 40 0 10 20 30 40 50 60 70 50 100 150 H iệ u su ất ( % ) Nhiệt độ (oC) 18 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 8: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ các chất STT 1:2:3 Hiệu suất (%) 1 1:1:1 62 2 1,25:1:1 49 3 1,5:1:1 57 4 1:1,25:1 44 5 1:1,5:1 36 6 1:1:1,25 63 7 1:1:1,5 64 8 1,25:1,25:1 62 9 1,25:1:1,25 70 10 1:1,25:1,25 59 Khảo sát tỉ lệ các chất phản ứng nhận thấy hiệu suất phản ứng chỉ tăng khi tăng lượng ethylacetoacetate (thí nghiệm 6, 7). Khi tăng lượng benzadehyde và urea thì hiệu suất phản ứng giảm. Vậy tỉ lệ các chất 1:2:3 phù hợp nhất là 1,25:1:1,25 (mmol) 3.4.4 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 0,05 g đến 0,2 g. Kết quả được trình bày trong Bảng 9. Bảng 9: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác STT Khối lượng xúc tác (g) Hiệu suất (%) 1 0,05 65 2 0,075 66 3 0,1 70 4 0,125 68 5 0,15 53 6 0,2 55 19 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Đồ thị 3: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác Kết quả Bảng 9 cho thấy lượng xúc tác thích hợp là 0,1 g. Lượng xúc tác quá ít thì không đủ để phản ứng diễn ra, lượng xúc tác quá nhiều sẽ gây đặc sệt hỗn hợp phản ứng, giảm khả năng kết hợp của các chất. Do đó chọn khối lượng xúc tác là 0,1 g.  Kết luận điều kiện tối ưu: • Xúc tác sử dụng: LD30 • Nhiệt độ tối ưu: 110 oC • Thời gian tối ưu: 120 phút • Tỉ lệ chất tham gia phản ứng tối ưu 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol) • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,1 g. 3.4.5 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được trình bày trong Bảng 10. Bảng 10: Kết quả tái sử dụng xúc tác STT Số lần tái sử dụng Hiệu suất (%) 1 0 70 2 1 66 3 2 66 4 3 65 Kết quả Bảng 10 cho thấy qua các lần tái sử dụng hiệu suất của sản phẩm giảm không nhiều, xúc tác có khả năng tái sử dụng nhiều lần. 65 66 70 68 53 55 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 H iệ u su ất ( % ) Xúc tác (g) 20 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM. Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 120 phút, nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol). Thay benzaldehyde lần lượt bằng các dẫn xuất: 4-methylbenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 3- chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde. Kết quả thu được ở Bảng 11. Bảng 11: Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất DHPM STT Mẫu R Hiệu suất (%) Nhiệt độ nóng chảy (oC) Nhiệt độ nóng chảy tham khảo (oC) 1 4A H 70 205-207 202-203[6] 2 4B 4-CH3 38 215-217 209-211[15] 3 4C 4-Cl 48 221-223 213-215[16] 4 4D 3-Cl 33 189-192 190-193[16] 5 4E 2-Cl 38 215-217 220-222[17] Khảo sát các nhóm thế trên benzaldehyde thì dù là nhóm thế đẩy điện tử hay rút điện tử thì đều làm cho hiệu suất của phản ứng giảm. Kết quả Bảng 10 cho thấy với xúc tác LD30 khi thay benzadehyde bằng các dẫn xuất của nó thì kết quả không khả quan. 3.6 Định danh sản phẩm 3.6.1 Hợp chất 4A N H NHO H3C H3C O O 4a 4b 4c 4d 4e 4f 4 35 66a 5a 5b5c 1 2 4A 5-(Ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one • Nhiệt độ nóng chảy: Tnc= 205-207 oC. • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 1) 21 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên N H NHO H3C H3C O O 4a 4b 4c 4d 4e 4f 4 35 66a 5a 5b5c 1 2 4A Dựa vào Hình 9 ta thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch hóa học δ=1,08 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5c của nhóm CH3. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được quy kết cho proton H6a do không có sự ghép spin- spin với các proton khác. Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,98 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5b của nhóm CH2 do nhóm CH2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ electron bị giảm xuống, nên độ dịch chuyển hóa học sẽ dịch chyển về vùng trường thấp. Tín hiệu doublet, cường độ tương đối bằng 1, δ=5,14 ppm được quy kết cho proton H4, nó có độ dịch chuyển hóa học cao vì nhóm CH liên kết với vòng thơm và NH làm cho δ dịch chuyển về phía trường thấp. Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết cho proton của nhóm NH ở vị trí số 3 và số 1. Hình 9: Phổ 1H-NMR của chất 4A 22 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Còn lại là cụm tín hiệu có cường độ bằng 5, δ=7,2-7,31 ppm; được quy kết cho proton vòng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất 4A nên khẳng định chất 4A đã được tổng hợp thành công. Kết quả quy kết các mũi proton của 4A được tóm tắt trong Bảng 12. Bảng 12: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4A Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[6] N-H 7,69 (s, 1H) 9,14 (s, 1H) 7,73 (s, 1H) 9,18 (s, 1H) H4 5,14(d, J = 3,5 Hz, 1H) 5,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H) H5b 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H) H5c 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) Proton nhân thơm 7,2 -7,31 (m, 5H) 7,23-7,34 (m, 5H) 3.6.2. Hợp chất 4B N H NHO H3C H3C O O 4a 4b 4c 4d 4e 4f 4 35 66a 5a 5b5c 1 2 4B Me 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- one • Nhiệt độ nóng chảy : Tnc= 200-202 oC. • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 2) 23 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên N H NHO H3C H3C O O 4a 4b 4c 4d 4e 4f 4 35 66a 5a 5b5c 1 2 4B Me Dẫn xuất này có nhóm thế methyl trên vị trí para của nhóm phenyl nên các proton này có mũi tín hiệu tương tự chất 4A. Tín hi