Khóa luận Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2 - Mercaptobenzimidazole

ng dung môi hữu cơ. Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên. Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan trong ether. Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước. Bảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole Benzimidazole Nhiệt độ nóng chảy Benzimidazole Nhiệt độ nóng chảy Benzimidazole 1-Methylbensimidazole 2-Methylbenzimidasole 2-Phenylbenzimidazole 1,2-Diphenylbenzirnidazole. 170 61 176 294 112 2,5-Dimethylbeneimidazole 2-Phenyl-5-methylbenzimida- zole 2(3H)-Benzimidazolone 2(3H)-Benzimidazolethione 203 239 308 293 Benzimidazole là một bazơ yếu và yếu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thể hòa tan trong axit. Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng. Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ thể. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn. Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan trong axit loãng một cách dễ dàng. Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau. Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế. Lực liên kết này được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thế ở vị trí số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1. Chúng xuất hiện phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9). (8) (9) Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 2. Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51]. Moment lưỡng cực của benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49]. I.3.2. Tính chất hóa học I.3.2.1.Phản ứng của vòng benzimidazole Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao. Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm. Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới những điều kiện mãnh liệt. Vòng benzimidazole cũng khó khử. Tuy nhiên, vòng benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác cho sự khử trong những điều kiện nhất định. a. Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3 Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối. Như vậy, nó dễ dàng tạo thành monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate.  Phản ứng alkyl hóa Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phẩm tạo thành là 1-ankylbenzimidazole và trong điều kiện mãnh liệt sẽ tạo thành 1,3- diankylbenzimidazolium. RX RX X - N H N N N R N N+ R R Khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole. Với benzimidazole có một nhóm thế, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân. Chẳng hạn khi cho 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở nhiệt độ phòng sẽ tạo thành 1,2,5-trimethylbenzimidazole (10) và 1,2,6- trimethylbenzimidazole (11) [21]. N H NH3C CH3 CH3I+ N NH3C CH3 CH3 N N CH3 CH3 H3C hay (10) (11) Hai hợp chất trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tạo cùng 1 sản phẩm là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22]. N NH3C CH3 CH3 N N CH3 CH3 H3C CH3I CH3I N N+H3C CH3 CH3 CH3 I- Phản ứng Auwers và Mauss [7] C2H5 C2H5 I - C2H5 + C2H5I t0 N N+ N N Benzimidazole tác dụng với vinylcianua sẽ cho sản phẩm thế ở vị trí số 1 với hiệu suất cao [31,32] + CH2=CHCN CH2CH2CN N H N N N  Phản ứng acyl hóa N-acylbenzimidazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa chloride acid hay anhydric acid với benzimidazole. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường không có sự hiện diện của nước. Nếu có nước hoặc dung dịch kiềm có thể xảy ra sự tách vòng imidazole [12]. N H N COOH (CH3CO)2O N N COCH3 + CH3COOH + CO2  Phản ứng với hợp chất cơ magie [44] MgBr + C2H5MgBr + C2H6 N H N N N  Phản ứng Mannich Bachman và Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phản ứng Mannich. Một hỗn hợp đồng tỉ lượng gồm benzimidazole, formaldehyde và piperidin phản ứng với nhau tạo thành 1-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%. N H N + CH2O + N N CH2 HN N b. Phản ứng hidro hóa H2 PtN H N N H H N c. Phản ứng halogen hóa Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dịch acid phản ứng với dung dịch clorua vôi bão hòa ở 0 – 50C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole. CaOCl2 N H N CH3 H3C N N CH3 H3C Cl Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tác dụng với brom trong dung dịch acid acetic sẽ thu được 4-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole hoặc 6-bromo-2,5- dimethylbenzimidazole. Br2 N H N CH3 H3C N H N CH3 H3C Br N H N CH3 H3C hay Br I.3.2.2. Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ổn định và tan được trong dung dịch kiềm loãng. Phản ứng alkyl hóa dễ dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất S- alkyl. Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong dung dịch NaOH 2M [20]. + ClCH2COOH SH NaOH SCH2COOHN H N N H N Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41] SH NaOH CH3CHCH2N(C2H5)2 (CH3)2SO4 SCH3 CH3CHCH2N(C2H5)2 N N N N 2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với 2- mercaptobenzimidazole tạo thành 2-(benzothiazole-2’-mercapto)benzimidazole hydrochloride (H = 86%) [46]. +Cl SH S .HCl S N N H N N H N N S Acetyl hóa 1-phenyl-6-ethoxy-2-mercaptobenzimidazole bằng cách đun nóng với anhidric acetic khi có mặt natri acetate sẽ tạo thành dẫn xuất 2-thioacetyl [34]. C2H5O C6H5 SH (CH3CO)2O CH3COONa C2H5O C6H5 SCOCH3 N N N N Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thể bị loại bỏ khi xử lí bằng iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16]. SH I2 NaHCO3N H N N H N 2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17] N 2 SH S .HIS H2O I2 H N N N H N H N Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic. KMnO4 N H N SH N H N SO3H I.4. Hoạt tính sinh học của benzimidazole Benzimidazole và một số dẫn xuất của nó có hàng loạt hoạt tính sinh học. Benzimidazole, 2-methylbenzimidazole và 2-phenylbenzimidazole đã được nghiên cứu dược lí bởi Auverman [5]. Benzimidazole không độc và ít ảnh hưởng đến huyết áp. Vì cùng họ với histamine, nên một số dẫn xuất 8-aminoethyl của benzimidazole đã được nghiên cứu. 5-β-aminoethylbenzimidazole và 2-methyl-β- aminoethylbenzimidazole được cho là nguyên nhân gây tăng huyết áp [40]. Chất 2-β- aminoethylbenzimidazole dihidrochloride không có khả năng gây tăng huyết áp ngay cả khi dùng với liều lượng lớn [14] và không có hoạt tính giống histamine khi thử nghiệm trên chuột lang [39]. Một số lượng lớn dẫn xuất của benzimidazole có hoạt tính trên vi khuẩn Spirochete và chống lại các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh. Các hợp chất này thường là những dẫn xuất của 2-mercaptobenzimidazole. Dẫn xuất của acid 2- benzimidazolonestibonic cũng có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh. Nhiều benzimidazole có khả năng chống sốt rét (13) được tổng hợp [4, 35]. Những chất này có thể xem như là sản phẩm đóng vòng của Paludrine (12) N H C NH HN C NHCH(CH3)2 NH (12) Cl NH C NHCH(CH3)2 NH Cl (13) N H N Một số hợp chất có cùng họ với (13) được tổng hợp. Chúng có khả năng chống sốt rét và có cấu trúc chung: NH N N G N H N ( G là nhóm dialkylaminoalkyl) β-benzimidazolylethylamine, acid 2-benzimidazolepropionic, acid 5-ethoxy- benzimidazole-2-propionic và 5-ethoxybenzimidazolulethylamine đã được tổng hợp và kiểm tra khả năng chống sốt rét. Một số benzimidazole được tổng hợp và thử nghiệm như thuốc tê tại chỗ. Một trong số đó chính là 2-diethylaminopropyl-5-phenoxybenzimidazole. Hợp chất 2- methyl-5-ethoxybenzimidazole không có khả năng gây tê [15]. 2-ethoxymethylbenzimidazole, 5-ethoxy-2-ethoxymethylbenzimidazole, 2- phenoxy-methylbenzimidazole và 5-ethoxy-2-phenoxymethylbenzimidazole đều là những hợp chất có khả năng hạ sốt [10]. 1-dimethylaminoethylbenzimidazole và các hợp chất tương tự có mang các nhóm thế ở vị trí số 2 trên vòng benzimidazole đều có hoạt tính kháng histamine nhẹ [52]. Benzimidazole có khả năng chống co giật khi dùng liều lượng lớn. N- benzoylbenzimidazole có khả năng chống co giật trong khi 2-aminobenzimidazole thì không có khả năng đó. N-sulfanilyl-4-aminobenzimidazole có hoạt tính kháng khuẩn chống lại Pseudomonas aeruginous. Một số benzimidazole đã được thử nghiệm khả năng trị bướu cổ và những dẫn xuất của 2-benzimidazolethione là các hợp chất (14) và (15) được thấy có tác dụng rõ rệt. (CH2)nCOOH HOOC(CH2)n N H H N N H H N O O (14) (15) Hai hợp chất này cũng như các dẫn xuất hexahydro tương ứng thu được khi khử nhân benzen của chúng đều có hoạt tính sinh học. Một số chất còn có khả năng kìm khuẩn. 2-[benzyl(2-chloroethyl)aminomethyl]benzimidazole có thể chống Sarcoma 180 [47]. Benzimidazole có thể làm giảm trương lực cơ xương bằng các tác động vào hệ thần kinh trung ương. Benzimidazole cũng có khả năng diệt nấm tốt. Nó ức chế sự tăng trưởng của nấm men và vi khuẩn. Dẫn xuất 2-alkylmercurimercaptobenzimidazole được thấy có khả năng khử trùng. 5,6-dimethylbenzimidazole và muối của nó được cho có giá trị như các tác nhân kích thích tăng trưởng. I.5. Ứng dụng của benzimidazole Nhiều tài liệu đã đề cập đến những ứng dụng của các dẫn xuất của benzimidazole như tác nhân làm ướt, nhũ hóa, tạo bọt, làm mềm hay làm phân tán thuốc nhuộm trong công nghiệp dệt. Đó chính là những hợp chất của sulfonatebenzimidazole. Một số khác được sử dụng để xử lí sợi làm tăng độ trắng của vật liệu chưa được nhuộm. Một số aminobenzimidazole đã được sử dụng để tạo ra thuốc nhuộm sulfur hoặc azo sử dụng trong ngành công nghiệp dệt may. Những chất khác tổng hợp được thuốc nhuộm huỳnh quang được dùng trong các chế phẩm như mực để đánh dấu quần áo cần giặt khô. Dấu hiệu này sẽ được nhìn thấy dưới ánh sáng tử ngoại. 2-mercaptobenzimidazole và một vài benzimidazole nữa được sử dụng trong nhiếp ảnh. Những hợp chất này có tác dụng tăng độ tương phản trong các bức ảnh. Do đó, chúng được sử dụng trong công nghệ chỉnh sửa ảnh. Hợp chất này còn được sử dụng như một thuốc thử đặc biệt để phát hiện ra kim loại. Một vài dẫn xuất của benzimidazole có mặt trong thành phần của kem chống nắng. Những hợp chất này bảo vệ da bằng việc hấp thụ tia cực tím. 5-methylbenzimidazole được dùng như sản phẩm thay thế long não. 2- methylbenzimidazole đóng vai trò là chất ức chế và khơi mào cho quá trình trùng hợp isopren. 2-mercaptobenzimidazole cũng có giá trị như một chất chống oxi hóa cho cao su. Hợp chất 1-piperidinomethylbenzimidazole cũng được sử dụng như chất tăng cường cho chất chống oxi hóa trong cao su. Một số muối của acid benzimidazole sunfonic được dùng để chăm sóc răng miệng. Từ những nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy các dẫn xuất của dị vòng benzimidazole có nhiều dược tính và ứng dụng trong thực tiễn. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE” CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM II.1. Sơ đồ thực nghiệm Các chất được tổng hợp theo sơ đồ tổng hợp sau: N H N SH N H N S CH2 C O NH NO2 N H N S CH2 C O NH CH3 N H N S CH2 C O NH N H N S CH2 C O NH2 NH2 + CS2 + KOH N H N SH K2CO3 CH3COCH3 ClH2C C O NH ClH2C C O NH NO2 ClH2C C O NH CH3 ClH2C C O NH2 + + + + + NH2 C2H5OH (A1) (A2) (A2) (A3) (A4) (A5) (A6) II.2. Qui trình thực hiện II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)  Phương trình phản ứng NH2 CS2+ NH2 C2H5OH KOH + H2O+ N H N S K N H N SH+ CH3COOH N H N S K + H2S + CH3COOK  Hóa chất - 10,8g o-phenylenediamine (A1) - 7.67g CS2 - 5.65g KOH - 100ml ancol etylic 96% - Acid acetic loãng  Cách tiến hành Hỗn hợp phản ứng gồm 10.8g A1, 5.65g KOH và 7.67g CS2, 100ml ancol etylic 96% và 15ml nước cho vào bình cầu 500ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ. Dung dịch từ trong suốt chuyển sang màu vàng nâu. Sau đó, thêm vào 1 – 1.5g than hoạt tính và đun hồi lưu thêm khoảng 10 phút. Đem hỗn hợp trên lọc loại bỏ than hoạt tính. Dung dịch lọc đun tới nhiệt độ 60 – 700C và cho thêm vào 100ml nước ấm. Vừa khuấy vừa acid hóa bằng acid acetic loãng. Sản phẩm được tách ra dưới dạng tinh thể màu trắng và đặt vào tủ lạnh khoảng ba giờ cho tủa hoàn toàn. Lọc tách sản phẩm và để khô ở nhiệt độ khoảng 400C. Đem sản phẩm kết tinh lại bằng nước nóng, lọc nóng loại bỏ tạp chất. Dung dịch thu được để yên sẽ có 2-mercaptobenzimidazole (A2) tinh khiết tách ra.  Sản phẩm Tinh thề hình kim màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 301-3050C (Tài liệu: 303 -3040C) Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%) CTPT: C7H6N2S II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole II.2.2.1. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)  Phương trình phản ứng N H N S CH2 aceton C O NH N H N SH ClH2C C O NH+ + K2CO3 KCl KHCO3+  Hóa chất - 1,5g (A2) - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Cho 1,5g (0,01mol) A2 cùng với 1,38g K2CO3 và 15ml acetone vào một bình cầu dung tích 100ml. Thêm 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 3 giờ với nhiệt độ máy khuấy 150oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước lạnh rồi dùng đũa thủy tinh khuấy đều hỗn hợp thì thấy xuất hiện kết tủa. Sau đó, hỗn hợp được mang đi lọc lấy phần rắn. Chờ sản phẩm khô và đem kết tinh lại trong rượu. Lọc nóng, để nguội sẽ có chất A3 tinh khiết tách ra.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 198 -2000C Hiệu suất: 43,5% CTPT: C15H13N3OS II.2.2.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)  Phương trình phản ứng N H N S CH2 aceton C O NH N H N SH ClH2C C O NH+ + K2CO3 KCl KHCO3+ NO2 NO2 +  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 2,15g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N- (4-nitrophenyl)acetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 200-2010C Hiệu suất: 38,1% CTPT: C15H12N4O3S II.2.2.3. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)  Phương trình phản ứng N H N S CH2 aceton C O NH N H N SH ClH2C C O NH+ + K2CO3 KCl KHCO3+ CH3 CH3 +  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 1,84g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N- (p-tolyl)acetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 204-2050C Hiệu suất: 46,1% CTPT: C16H15N3OS II.2.2.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)  Phương trình phản ứng N H N S CH2 aceton C O NH2 N H N SH ClH2C C O + + K2CO3 KCl KHCO3++ NH2  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 0,94g 2-chloroacetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2- chloroacetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 207-2090C Hiệu suất: 61,5% CTPT: C8H9N3OS II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh. II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh. II.3.3. Phổ cộng hưởng từ (H1-NMR) Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh. II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học Các chất được tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tại phòng thử hoạt tính sinh học - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hà Nội. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được STT Kí hiệu CTCT tonc (oC) Hiệu suất (%) Đặc điểm 1 A2 N H N SH 301-305 53 Tinh thể hình kim màu trắng 2 A3 N H N S CH2 C O NH 198 -200 43,5 Dạng bột màu trắng 3 A4 N H N S CH2 C O NH NO2 200-201 38,1 Dạng bột, màu trắng 4 A5 N H N S CH2 C O NH CH3 204-205 46,1 Dạng bột, màu trắng 5 A6 N H N S CH2 C O NH2 207-209 61,5 Dạng bột, màu trắng III.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) III.1.1 Cơ chế phản ứng [1] Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm carben C=S, tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp chất o- phenylenediamine. Phản ứng trên xảy ra gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch vào nhóm CS đồng thời tạo muối kali (2-aminophenyl)carbamodithioate. NH2 NH2 C SS NH2 HN C S S H NH2 N C SH S H NH2 N C S K S H KOH Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm -NH2 còn lại tấn công tiếp tục vào carben C=S, đóng vòng tạo thành hợp chất 2-mercaptobenzimidazole. S N H H N N H2 H N C S K S - KHS SH N H N S K N H N SH N H N NH2 N C S K S + HKOH Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: Phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, để tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh thì lượng ethanol tuyệt đối dùng sao cho chiếm 1/3 thể tích bình cầu. Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan trong nước nên cần dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm. Khi axit hóa, nên cho từ từ lượng axit vào. Do sản phẩm vừa có nhóm NH vừa có nhóm SH nên dễ tan trong dung dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc để xem còn sản phẩm tách ra nữa không. III.1.2. Phân tích phổ III.1.2.1. Phổ IR Hình 1: Phổ IR của hợp chất A2 Trong phổ IR của chất (A2) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3156 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. - Vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H. - Vân hấp thụ ở 1618 cm-1, 1512 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm, C=N . - Vân hấp thụ ở 1259 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kếtc C=S. - Vân hấp thụ ở 1215 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. Từ kết quả phổ IR, chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm NH2 không thấy xuất hiện, thay vào đó là vân hấp thụ của nhóm N-H, đồng thời xuất hiện một vân hấp thụ ở 2567 cm-1 của liên kết S-H. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra SSH N H H N N H N và A2 đã được tổng hợp. Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại cũng đã thể hiện rõ hiện tượng tautome hóa của hợp chất A2: vừa có dao động hóa trị của liên kết N-H, vừa có dao động hóa trị của liên kết S-H. III.1..2.2. Phổ 1H-NMR Hình 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất A2 Hợp chất 2-mercaptobenzimidazol (A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá giữa 2 dạng thiole và thione: N H N SH N H H N S Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,513 ppm được qui kết cho các proton của nhóm N-H và S-H. Do hợp chất (A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá nên khó qui kết chính xác. - Tín hiệu dạng multiplet với cường độ tương đối là 4H độ dịch chuyển là 7,121 ppm được qui kết cho các proton của vòng benzen. Sự chồng chập các tín hiệu pronton của vòng benzen của 2 dạng thiol và thione nên tín hiệu có dạng multiplet. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NM chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 2-mercaptobenzimidazole (A2) phù hợp với công thức dự kiến. III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) III.2.1. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) qua trạng thái chuyển tiếp. Trong đó, tác nhân nucleophile là anion benzimidazole-2-thiolate [2]. Để tăng tính nucleophile cho tác nhân, chúng tôi tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm. Chúng tôi chọn K2CO3 thay cho Na2CO3 vì mặc dù cation Na+ và K+ có cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K+ lớn hơn Na+ nên mật độ điện tích trên K+ nhỏ hơn, nên liên kết giữa K+ và anion benzimidazole-2-thiolate càng kém bền. Do đó khi phân ly sẽ làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile. N H N SH + K2CO3 N H N SK N H N S + N H N S CH2 C O NH C O NH C Cl H H N H N S C Cl H H NH O δ−δ − δ+ - Cl III.2.2. Phân tích phổ III.2.2.1. Phổ IR Hình 3: Phổ IR của hợp chất A3 Hợp chất (A3) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N- phenylacetamide .Trên phổ IR của chất (A3) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3368 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của nhóm –NH. - Vân hấp thụ ở 3010 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2965 – 2805 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Vân hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1596 cm-1 và 1529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm và C=N. - Vân hấp thụ ở 1242 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. N H N S CH2 C O NH II.2.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất A3 Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: N H N S 11 22 3 44 5 CH22 C O NH 66 77 88 110 9 1111 1122 - Tín hiệu của proton H6 của nhóm metylen –CH2- xuất hiện dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học là 4,282 ppm, cường độ tương đối là 2H. - Hai tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu với độ dịch chuyển hoá học là 10,520 ppm và 12,674 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm -NH. Do H7 của nhóm NH gần nhóm –C6H5 rút điện tử làm giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5. - Trong vùng trường trung bình có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzen. o Tín hiệu dạng triplet có độ dịch chuyển hóa học là 7,312 ppm, cường độ tương đối là 2H được qui kết cho H10,11. Do có tương tác spin-spin giữa các proton H8,9 và H12 với H10,11 tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet- doublet với hằng số tách 3J=7,5 Hz. o Tín hiệu hiệu triplet còn lại có độ dịch chuyển hóa học là 7,054 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho H12. Proton H12 tương tác spin-spin với proton H10 và H11 với hằng số tách 3J=7,5 Hz nên tín hiệu xuất hiện dưới dạng triplet. o Tín hiệu của hợp chất H1,4 xuất hiện dưới dạng tù rộng với độ