Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 - Methylquinoline - 4 - carboxylic

cetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau đó làm lạnh đến 00C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có nhiệt độ nóng chảy 2430C. Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50C, sau đó đun sôi hỗn hợp thu được trong 15 giờ. Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch Na2CO3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất 70% có nhiệt độ nóng chảy 770C. Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780C. Từ hydrazide (42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol 1:1. Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở bảng 1 bên dưới. Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề cập đến. N H O O CH3COCH3 N CH3 COOH C2H5OH N CH3 COOC2H5 (40) (41) NH2H2N N CH3 CONHNH2 (42) CHO NH N C H Ar O N H3C (43) H2SO4NaOH Ar Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 19 Bảng 1: Hiệu suất phản ứng và nhiệt độ nóng chảy các dẫn xuất N-thế (43) Ar Hiệu suất (%) T0nc (0C) C6H5 89.9 269 p-NO2C6H4 93.6 271 2’-furyl 91.9 262 5’-nitro-2’-furyl 93.3 265 2’-thienyl 90.6 268-269 5’-nitro-2’-thienyl 91.8 270 2’,2’’-bithienyl-5’-yl 93.6 258-259 5’’-nitro-2,2’-bithienyl-5’-yl 57.2 274 p-CH3OC6H4 97.8 242-243 p-(CH3)2NC6H4 98.4 244 p-(ClCH2CH2)2NC6H4 65 205 Tài liệu [5] trình bày kết quả tổng hợp có hệ thống dẫn xuất N-thế của hydrazide 2-methylquinoline-4-carboxylic và khảo sát phổ UV, IR, 1H-NMR, MS cũng như thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các đối tượng E.coli, Paeruginosa, B.subtillis, S.aureus, Asp.niger, E.oxysporum và C.albicans. Đa số các chất được khảo sát đều thể hiện hoạt tính đối với một số loại khuẩn hay nấm nhất định. Với mục đích phát triển hướng nghiên cứu về các hợp chất là dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi tiến hành tổng hợp acid 2-methylquinoline- 4-carboxylic xuất phát từ isatin và acetone dựa trên phản ứng Pfitzinger. Từ đó, chuyển hóa các bước tiếp theo thành ester, hydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thế, dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole với mong muốn các hợp chất thu được có nhiều hoạt tính sinh học có giá trị. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 20 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng: N H O O CH3COCH3 N CH3 COOH C2H5OH N CH3 COOC2H5 (1) (2) NH2H2N N CH3 CONHNH2 (3) CHO OCH3 NH N CH O N H3C OCH3 (5) (4) (6) NN N NH2 SH N H3C NHN N S N H3C 1) CS2/KOH 3) CH3COOH 2) N2H4 NCS1) 2) NaOH 3) CH3COOH H2SO4 II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT II.2.1 Tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)  Phương trình phản ứng: N H O O CH3 CH3 O N COOH CH3 (1) 1) KOH 2) HCl + + H2O Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 21  Hóa chất: +24g isatin +150ml kiềm- rượu 33% (C2H5OH: H2O = 2: 1) +100ml acetone +Dung dịch HCl (1:1)  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 500ml: 24 isatin, 150ml kiềm- rượu 33% và khuấy ở nhiệt độ thường cho tan hết. Sau đó cho tiếp 100ml acetone. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C. Để nguội, acid hóa hỗn hợp sản phẩm bằng HCl (1:1). Lọc kết tủa tách ra và rửa lại bằng nước lạnh. Kết tinh lại trong ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, tài liệu [22] 238-2400C. Hiệu suất : 63% II.2.2 Tổng hợp ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate ( 2)  Phương trình phản ứng: N COOH CH3 + C2H5OH H2SO4 N COOC2H5 CH3 + H2O (2)(1)  Hóa chất: +10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic(1) +130ml ethanol +13ml H2SO4 đậm đặc +Dung dịch Na2CO3  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 500ml: 10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1), 130ml ethanol. Đun nóng cho tan hết rồi để nguội và thêm từ từ 13ml H2SO4 98% đồng thời Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 22 giữ cho bình phản ứng không nóng lên. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C. Sau đó, cất bớt ancol dư. Xử lý hỗn hợp bằng nước đá (bên ngoài cũng làm lạnh bằng nước đá), trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3 đến khi hết sủi bọt khí. Lọc kết tủa tách ra và rửa lại nhiều lần bằng nước lạnh. Kết tinh lại sản phẩm bằng hỗn hợp ethanol: nước (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 76-770C, tài liệu [10] 770C. Theo tài liệu [23] thì hợp chất này kém bền với nhiệt và phân hủy ở 152.90C. Hiệu suất: 55% II.2.3 Tổng hợp 2-methylquinoline-4-carbohydrazide ( 3)  Phương trình phản ứng: N CH3 COOC2H5 + H2N NH2 N CH3 CONHNH2 + C2H5OH (3)(2)  Hóa chất: +7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2) + 50ml ethanol +5ml hydrazine 80% (d=1,03)  Cách tiến hành: Cho 7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)vào bình cầu 500ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Để nguội, thêm ethanol lần hai để hòa tan hoàn toàn chất rắn. Cho hydrazine vào bình cầu, lượng hydrazine cho vào gấp 3-4 lần lượng cần dùng theo lý thuyết. Ở đây chúng tôi dùng 5ml; cho vào bình cầu 3 lần mỗi lần 1/3 lượng và cách đều thời gian. Đun cách thủy trong 8 giờ. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 23 Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, tài liệu [10] 1780C. Hiệu suất: 31% II.2.4 Tổng hợp N’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)  Phương trình phản ứng: N CH3 CONHNH2 (3) + CHO OCH3 NH N C H O N H3C OCH3 (4) +H2O  Hóa chất: +1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol) +20ml ethanol +0.67g p-methoxybenzaldehyde (5mmol)  Cách tiến hành: Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) vào bình cầu 50ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.67g p-methoxybenzaldehyde và đun hồi lưu trong thời gian 4 giờ. Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 222-2230C, tài liệu [10] 225.20C, tài liệu [5] 228.50C. Hiệu suất: 37.42% II.2.5 Tổng hợp 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)  Phương trình phản ứng: Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 24 N CH3 CO-NH-NH2 + CS2 + KOH N CH3 O N H H N S S K + H2O (3) N CH3 O N H H N S S K + N2H4 N CH3 N NN S NH2 K N CH3 N NN S NH2 K + CH3COOH N CH3 N NN SH NH2 + CH3COOK (5) +H2O + H2S  Hóa chất: +2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (0.01mol) +20ml ethanol +0.56g KOH (0.01mol) +0.50ml CS2 +5ml N2H4 80% +CH3COOH đậm đặc +Diethyl ether  Cách tiến hành: Cho vào cốc 100ml 2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) và 0.56g KOH, hòa tan hoàn toàn trong ethanol, thêm 0.50ml CS2và khuấy ở nhiệt độ thường khoảng 30 phút. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng ether. Đun chất rắn vừa thu được ở trên với 5ml N2H4 80% trong bình cầu 50ml trong 3 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc đến pH=6-7. Lọc kết tủa, kết tinh bằng Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 25 ethanol: dioxane (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy 240-2420C. Hiệu suất: 32.45% II.2.6 Tổng hợp 3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)  Phương trình phản ứng: N CH3 CONHNH2 (3) + NCS N CH3 CONHNHCSNHC6H5 N CH3 O N CH3 N NH NH N NH N S C6H5 S C6H5 N CH3 CONHNHCSNHC6H5 + NaOH + CH3COOH (6) + H2O Na+ N CH3 O N NH NH S C6H5 Na+ + CH3COONa + H2O  Hóa chất: +1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol) +20ml ethanol +0.68g phenylisothiocyanate (5mmol) +20ml dung dịch NaOH 2M +CH3COOH đậm đặc  Cách tiến hành: Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)vào bình cầu 50ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.68g phenylisothiocyanate và đun hồi lưu trong thời gian 2 giờ. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 26 Lọc lấy chất rắn, đun trong 20ml dung dịch NaOH 2M trong 3 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc. Lọc kết tủa tách ra, kết tinh lại bằngethanol, thu được chất rắn dạng bột màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 248-250oC. Hiệu suất: 29.67% II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ- Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker NMR Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân- Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) 3.1.1 Phương trình phản ứng N H O O + KOH NH2 COOK O NH2 COOK O + CH3 CH3 O N COOK CH3 N COOK CH3 + HCl N COOH CH3 + KCl (1) + 2H2O 3.1.2 Cơ chế phản ứng Theo mô tả trong tài liệu [3], phản ứng Pfitzinger giữa isatin và acetone khi có mặt của tác nhân nucleophile mạnh (KOH) xảy ra như sau: Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 28 N H O O KOH C O CO- O NH2 K+ CH3COCH3 -H2O N CH2H3C O O O- K+ H NH CH2H3C O O O- K+ N CH2H3C O O O- K+ + H+ -H2O N COO- CH3 K+ H+ N COOH CH3 3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Nồng độ KOH giữ vai trò quyết định hiệu suất phản ứng Pfitzinger. Theo [6] thì có thể dùng dung dịch kiềm- rượu 33% (tỉ lệ ethanol: nước = 2:1), hỗn hợp phản ứng được đun và khuấy trên máy khuấy từ trong thời gian 48 giờ. Trong khi đó, theo [22] thì dùng dung dịch KOH 33% và đun hồi lưu hồi lưu cách thủy trong 8 giờ. Chúng tôi đã thực hiện cả hai cách và nhận thấy nên tiến hành theo tài liệu [6] nhưng chỉ vừa khuấy vừa đun khoảng 10 giờ, hiệu suất phản ứng đạt cao hơn. Tỉ lệ acetone và isatin cũng có ý nghĩa quan trọng, vì acetone dễ bay hơi nên lượng acetone dùng nên gấp nhiều lần so với lượng cần theo lý thuyết; ở đây chúng tôi dùng acetone gấp khoảng 8 lần isatin. Sau khi phản ứng kết thúc, chúng tôi đã làm lạnh hỗn hợp phản ứng nhưng muối của acid carboxylic không tách ra. Do vậy chúng tôi tiến hành acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng acid HCl (1:1). Kết tủa tách ra, lọc và rửa nhiều lần bằng nước lạnh để loại tạp chất vô cơ. Tuy nhiên, khi acid hóa ta không nên cho quá dư acid vì vòng Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 29 quinoline có tính base sẽ phản ứng với HCl và tan trong dung dịch; khi làm thực nghiệm chúng tôi đã acid hóa tới pH=5-5,5. 3.1.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, phù hợp với tài liệu [22].  Phổ IR (xem phụ lục 1) Trên phổ IR của hợp chất (1) chúng tôi nhận thấy: - Xuất hiện đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1 có đỉnh ở 3416cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1670cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O của acid thơm. - Ngoài ra, còn xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng ở vùng 3000-3100cm-1 (Csp2-H); 2918cm-1(Csp3-H); 1600cm-1, 1504cm-1 (C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 2,3). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như sau: Trên phổ 1H-NMR, dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin và cường độ của các tín hiệu hấp thụ, chúng tôi quy kết như sau: - Tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối bằng 3H, xuất hiện trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học δ=2.71ppm được quy kết cho H2a. - Năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.61ppm, δ=8.00ppm, δ=7.82ppm, δ=7.77ppm, δ=7.63ppm. Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy kết cho H3 do H3 không có tương tác spin-spin với các proton khác. N COOH CH3 1 2 3 45 6 7 9 2a 8 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 30 - Hai tín hiệu ở δ=8.61ppm và δ=8.00ppm được quy lần lượt cho H8 và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin với H7 và H6 tương ứng, có hằng số tách spin-spin đều là 3J=8.5Hz. - Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.77ppm và δ=7.63ppm được quy kết lần lượt cho H6 và H7. Các tín hiệu này ở dạng doublet-doublet-doublet vì ngoài tương tác với proton trên hai carbon kề bên (vị trí ortho-) còn có thể xảy ra sự tương tác xa với các proton ở vị trí meta- với chúng. Hằng số tách có giá trị như nhau là 3J=7.5Hz và 4J=1.0Hz. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất acid 2-methylquinoline- 4-carboxylic (1). III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) III.2.1 Phương trình phản ứng N COOH CH3 + C2H5OH H2SO4 N COOC2H5 CH3 + H2O (2)( 1) III.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng ester hóa với xúc tác acid vô cơ mạnh và alcol là bậc I nên xảy ra theo chế thế nucleophile tại >C=O, phân cắt acyl-oxy Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 31 N HO O CH3 H N HO OH CH3 C2H5 OH N HO OH CH3 O H C2H5 -H N CH3 OC2H5O N HO OH CH3 O C2H5 N HO OH2 CH3 O C2H5 -H +H -H2O III.2.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Chất xúc tác thường sử dụng là H2SO4 đậm đặc vì acid này vừa có tác dụng proton hóa carbon carboxyl, vừa có tác dụng hút nước sinh ra làm phản ứng chuyển dịch về phía bên phải, thuận lợi cho phản ứng ester hóa xảy ra (vì phản ứng ester hóa là phản ứng thuận nghịch).Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng, sự tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nhiệt độ không được quá cao vì H2SO4 sẽ oxy hóa chất phản ứng. Dùng dư chất tham gia phản ứng để tạo nhiều ester, cụ thể là dùng dư ethanol vì ngoài vai trò là chất tham gia phản ứng ethanol còn là dung môi cho phản ứng. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 32 Giai đoạn xử lý sau khi ester hóa cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Để thu được ester, chúng tôi đã cất bớt alcol dư, xử lý hỗn hợp bằng nước đá. Sau đó trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3. Kết tủa tách ra. Dung dịch Na2CO3 không chỉ trung hòa acid H2SO4 mà còn cho dư để nếu còn lẫn acid 2-methylquinoline-4- carboxylic chưa phản ứng thì acid sẽ bị hòa tan. Khi lọc sản phẩm cần rửa kết tủa lại nhiều lần bằng nước lạnh để loại bỏ các tạp chất vô cơ bị lẫn vào. III.2.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn kết tinh dưới dạng tinh thể hình kim màu trắng, nóng chảy ở nhiệt độ 76-770C, phù hợp với tài liệu [10] 77 0C. Tài liệu [23] cho biết hợp chất (2) là chất kém bền nhiệt và phân hủy ở 152.90C  Phổ IR (xem phụ lục 4) Nghiên cứu phổ hồng ngoại của (2), chúng tôi nhận thấy: - Không còn đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH, chứng tỏ không còn nhóm –OH. - Xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O ester ở 1720cm-1, cao hơn so với hợp chất acid (1) (1670cm-1), phù hợp với sự chuyển hóa từ acid thành ester theo tài liệu [14]. - Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 3000-3100cm-1 (Csp2-H); 2982cm-1, 2920cm-1 (Csp3-H); 1589cm-1, 1504cm-1(C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 5,6). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như hình sau: Nghiên cứu phổ 1H-NMR của hợp chất (2), chúng tôi thấy các tín hiệu có cường độ tương đối hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong hợp chất (2). Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, cường độ tương đối và hình dạng tín hiệu chúng tôi quy kết như sau: N COO-CH2-CH3 CH3 1 2 3 45 6 7 9 10 11 2a 8 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 33 - Ở vùng trường mạnh, tín hiệu có cường độ tương đối bằng 3H với độ dịch chuyển hóa học δ=2.72ppm ở dạng singlet được quy kết cho H2a. - Tín hiệu cũng có cường độ tương đối bằng 3H dạng triplet độ dịch chuyển hóa học δ=1.39ppm được quy kết cho H11. Tín hiệu có độ dịch chuyển hóa học là δ=4.45ppm, dạng quartet có cường độ tương đối bằng 2H được quy cho H10. Do hiệu ứng rút electron mạnh của nguyên tử oxi kề bên làm cho tín hiệu của –CH2 dịch chuyển về vùng trường yếu. Hệ số tương tácspin-spin giữa –CH2 và –CH3 là J=7.0Hz. - Năm tín hiệu có cường độ tương đối đều bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.52ppm, δ=8.01ppm, δ=7.82ppm, δ=7.79ppm, δ=7.66ppm.Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy kết cho H3. - Hai tín hiệu ở δ=8.52ppm và δ=8.01ppm được quy lần lượt cho H8 và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với H7 và H6, hằng số tách spin-spin lần lượt là 3J=8.0Hz và3J=8.5Hz. - Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.79ppm và δ=7.66ppm được quy kết lần lượt cho H6 và H7. Hằng số tách đều là 3J =8.0Hz và 4J=1.0Hz Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất ethyl 2-methylquinoline- 4-carboxylate (2). III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) III.3.1 Phương trình phản ứng N CH3 COOC2H5 + H2N NH2 N CH3 CONHNH2 + C2H5OH (3)(2) III.3.2 Cơ chế phản ứng Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 34 Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử SN2, tác nhân nucleophile là nguyên tử nitơ trong hydrazine với đôi điện tử tự do: OC2H5O + H2N NH2 N CH3 N CH3 OC2H5 NH2 OH2N N CH3 OC2H5 NH OH2N -C2H5OH N CH3 NH OH2N H III.3.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện trong môi trường kiềm mạnh thì ester sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng. Dùng lượng dư hydrazine gấp 3-4 lần so với lượng cần thiết để chuyển hoá hết ester thành hydrazide, đồng thời nhằm duy trì môi trường kiềm yếu cho phản ứng nên cho hydrazide vào từ từ (chia làm 3 đợt cho vào bình phản ứng để tránh môi trường quá kiềm). Hyrazide tạo thành tan rất tốt trong dung môi ethanol nên ta có thể cất bớt ethanol và làm lạnh để sản phẩm mau kết tinh. III.3.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, phù hợp với tài liệu [10] 1780C. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 35  Phổ IR (xem phụ lục 7) Phổ IR cho các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết trong phân tử của một hydrazide như sau: - Xuất hiện ba mũi tín hiệu lần lượt ở 3364cm-1 , 3198cm-1 và 3042cm-1 chứng tỏ sự xuất hiện của nhóm –NH và –NH2 trong phân tử. - Vân hấp thụ ở 1624cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O; vân này giảm so với >C=O trong hợp chất ester do nitơ có độ âm điện nhỏ hơn oxy nên khả năng giữ cặp electron kém hơn oxy, tham gia vào liên hợp tốt hơn từ đó làm tăng cấu trúc cộng hưởng C+-O- của liên kết đôi C=O. Vì thế, vân hấp thụ này dịch chuyển về vùng có tần số thấp hơn. - Các vân phổ của Csp2-H có thể đã bị chập vào các tín hiệu của –NH, -NH2. Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 2842cm-1(Csp3-H); 1595cm-1, 1557cm-1(C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 8,9,10,11). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như hình sau: Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin và cường độ các tín hiệu, chúng tôi quy kết như sau: - Tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh tại δ=3.24ppm cường độ 3H ở dạng singlet được quy kết cho H2a. - Tín hiệu với cường độ tương đối bằng 1H cũng ở dạng singlet xuất hiện ởδ=9.75 được quy cho proton của –NH, tín hiệu cường độ tương đối bằng 2H dạng singlet ở δ=4.52ppm được quy cho hai proton –NH2, ở đây không có sự tương tác spin-spin giữa –NH và –NH2 do sự trao đổi nhanh proton làm cho tương tác spin-spin bị loại bỏ thường gặp trong các nhóm –NH, -OH N CO- NH-NH2 CH3 1 2 3 45 6 7 9 2a 9a 9b 8 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 36 - Ở vùng trường yếu xuất hiện năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H, độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=7.96ppm, δ=7.81ppm, δ=7.57, δ=7.40ppm, δ=7.24ppm được quy cho các proton của vòng quinoline. Trong đó, tín hiệu ở dạng singlet có độ dịch chuyển hóa học δ=7.24ppm được quy kết cho H3. - Hai tín hiệu ở δ=7.96ppm và δ=7.81ppm được quy kết cho H8 và H5. Cả hai tín hiệu đều có dạng doublet. Hằng số tách spin-spin của cả hai tín hiệu có cùng giá trị 3J=10.0Hz. - Hai tín hiệu xuất hiện ở δ=7.57ppm và δ=7.40ppm được quy kết cho H6 và H7. Hai tín hiệu này đều có dạng doublet-doublet-doublet. Hằng số tách spin-spin của cả hai tín hiệu đều là 3J=10.0Hz và 4J=2.0Hz. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 2-methylquinoline-4- carbohydrazide (3). III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4- CARBOHYDRAZIDE (4) III.4.1 Phương trình phản ứng N CH3 CONHNH2 (3) + CHO OCH3 NH N C H O N H3C OCH3 (4) +H2O III.4.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn: Đầu tiên, phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) vào nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, tác nhân nucleophile là đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ của phân tử hydrazide. Tiếp theo, xảy ra sự tách nước tạo thành sản phẩm. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 37 HN NH2 O N H3C + H O Ar N N O N H3C C Ar H H H H O Ar = OCH3 N N O N H3C C Ar H H H OH N N O N H3C C Ar H H -H2O III.4.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Cần hòa tan hoàn toàn hydrazide trong ethanol để tạo thành dung dịch trong suốt, khi đó ta dễ dàng nhận thấy phản ứng xảy ra nhờ dung dịch phản ứng bị vẩn đục hoặc tạo thành kết tủa ngay trong dung dịch. Sau phản ứng cần chờ sản phẩm kết tinh hoàn toàn. Kết tinh lại trong dung dịch thích hợp, cô bớt dung dịch và làm lạnh để sản phẩm tách ra hoàn toàn. III.4.4 Sản phẩm Sản phẩm (4) thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 222-2230C (tài liệu [10] 225,20C, tài liệu [5] 228,50C).  Phổ IR (xem phụ lục 12) Trên phổ hồng ngoại của hợp chất (4)có sự biến đổi các vân hấp thụ so với hợp chất (3), chứng tỏ sự tạo thành hợp chất mới: - Xuất hiện vân hấp thụ hơi tù ở 3209cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH, không có sự tách đôi chứng tỏ không còn nhóm –NH2. - Vân hấp thụ ở 1649cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị >C=O. So với hợp chất hydrazide (3), vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O dịch chuyển về tần số cao hơn là do sự liên hợp cặp điện tử tự do trên nguyên tử nitơ về phía liên kết >C=O giảm vì một phần điện tử bị liên