Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 - Acetyl - 6 - iodocoumarin

ấm mốc cao [9]. O O N S NO2 CH3 3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro- 2H-chromen-2-one O O N S CH3 3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one O O N S CH3 CH3 8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one O O N S Br CH3 Br 6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one Venugopala KN và Jayashree BS tổng hợp thành công các bazơ Schiff dùng làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy là dẫn xuất của aminothiazolyl bromocumarin [15]. O O N S N C H Br R R1 R2 R3 R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2 Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16]. O O N S N H N H O N R2 R1 R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4 R2 = CH3 Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc biệt là trong nghành dược phẩm. Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole và những nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của chúng, chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocoumarin. CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Các hợp chất của dị vòng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó được chúng tôi tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau CHO OH 1.KI, NaClO 2.HCl 0-50C CHO OH I Ethyl acetoacetate piperidine O I O O CH3 O I O Br2 / Dioxan O Br O I O S N NH2 H2N S NH2 C H N N H C NH2 S X O I O S N HN N H C X X = p-OCH3X = o-NO2 X = p-Cl ( D) (D1) (D2) (D4) (D3)X = o-OH, m-Br (A) (B) (C) III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) Hợp chất (A) được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [17]. Phương trình phản ứng: CHO + + KOH 0-50C OH CHO OH I 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde2-hydroxybenzaldehyde KI + NaClO + NaCl Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 Salicyladehyde 122 (d= 1.17 g/cm3) 14 ml 0.134 mol 2 KI 166 22.24 g 0.134 mol 3 NaClO 74.5 90ml 4 HCl 2N 36.5 400 ml 5 CH3OH tuyệt đối 32 365 ml 6 NaOH 5N 40 10 ml 7 Na2S2O3 10% 158 180 ml Cách tiến hành Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH3OH, sau đó cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau (đá + muối) và đặt trên máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho hỗn hợp xuống 0-5oC. Sau đó vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm nếu cho tiếp nước Javel vào mà dd không mất màu vàng rơm thì dừng lại). Nếu lâu mất màu có thể cho thêm từng lượng nhỏ NaOH 5N vào. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0-5oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% (khoảng 180ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến môi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu được chất rắn. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có tonc= 98.2oC (Theo [18] tonc= 98-100oC). Hiệu suất 45%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C7H5IO2 Khối lượng phân tử 248 Nhiệt độ nóng chảy 98.2oC Khối lượng thực tế 14.95 g Khối lượng lý thuyết 33,23 g Hiệu suất 45% Dung môi kết tinh Rượu : nước III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3- acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19]. Phương trình phản ứng CHO OH I piperidine O I O O CH3 COCH3 COOC2H5 + 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one C2H5OH H2O+ + Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde 248 6.2 g 0.025 mol 2 Ethyl acetoacetate 130 (d= 1.02g/cm3) 3.19 ml 0.025 mol 3 Piperidine 85 (d= 0.862g/cm3) 2.47ml 0.025 mol Cách tiến hành Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl acetoacetate, lắc đều hỗn hợp. Sau đó cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan ra sau đó đặc lại và chuyển sang màu đỏ cam. Cho cốc vào lò vi sóng 450W công suất máy 50% trong vòng 90 giây. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 6.2g sản phẩm màu vàng nâu có tonc= 203.2oC. Hiệu suất 78.98%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C11H7IO3 Khối lượng phân tử 314 Nhiệt độ nóng chảy 203.2oC Khối lượng thực tế 6.2 g Khối lượng lý thuyết 7.85 g Hiệu suất 78.98% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3-(2- bromacetyl)coumarin được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O I O O CH3 O I O O Br 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Br2 HBr Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2- one 314 3.14g 0.01mol 2 Brom 160 1.6g 0.01mol 3 Dioxan 88 45 ml Cách tiến hành Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn sau đó để nguội. Cho 10 ml dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào đó 1.6 g brom vào lắc cho tan. Cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, vừa cho vừa lắc bình cầu đến khi dung dịch brom nhạt màu. Thực hiện như trên đến khi hết dung dịch brom trong bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu trong vài phút. Đậy kĩ bình cầu để yên qua đêm. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 1.82g sản phẩm màu vàng rơm có tonc= 189.4oC. Hiệu suất 46.32%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C11H6IO3Br Khối lượng phân tử 393 Nhiệt độ nóng chảy 189.4oC Khối lượng thực tế 1.82 g Khối lượng lý thuyết 3.93 g Hiệu suất 46,32% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O I O O Br O I O H2N S NH2 N S NH2 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one H2O HBr Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo- 2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol 2 Thioure 76 0.076g 0.001 mol 3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol 4 Dioxan 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho thioure tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch thioure vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có tonc= 183.4oC. Hiệu suất 37.83%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C12H7IN2O2S Khối lượng phân tử 370 Nhiệt độ nóng chảy 183.4oC Khối lượng thực tế 0.14 g Khối lượng lý thuyết 0.37 g Hiệu suất 37.83% Dung môi kết tinh Rượu : nước II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol- 4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1) Quy trình tổng hợp chất (D1) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O I O O Br OH Br C H N N H C NH2 S O I O S N HN N H C OH Br 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene) hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo -2H-chromen-2-one H2O HBr Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol 2 2-(5-bromo-2- hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 247 0.247g 0.001 mol 3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.247g 2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.399g sản phẩm màu nâu có tonc= 306.7oC. Hiệu suất 70.25%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Nâu Công thức phân tử C19H11IBrN3O3S Khối lượng phân tử 568 Nhiệt độ nóng chảy 306.7oC Khối lượng thực tế 0.399g Khối lượng lý thuyết 0.568 g Hiệu suất 70.25% Dung môi kết tinh DMF : nước II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo- 2H-chromen-2-one (D2) Quy trình tổng hợp chất (D2) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O I O O Br C H N N H C NH2 S O I O S N H N N H C NO2 NO2 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one H2O HBr Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2- one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(2- nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 224 0.224g 0.001mol 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.224g 2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.304g sản phẩm màu đỏ cam có tonc= 302.2oC. Hiệu suất 56.69%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Đỏ cam Công thức phân tử C19H11IN4O4S Khối lượng phân tử 518 Nhiệt độ nóng chảy 302.2oC Khối lượng thực tế 0.304g Khối lượng lý thuyết 0.518 g Hiệu suất 56.69% Dung môi kết tinh DMF : nước II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6- iodo-2H-chromen-2-one (D3) Quy trình tổng hợp chất (D3) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O I O O Br HC N HN C NH2 S O I O S N HN N H C Cl Cl 3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one H2O HBr Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(4- chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 213,5 0.214g 0.001mol 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.214g 2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.264g sản phẩm màu vàng nhạt có tonc= 283.1oC. Hiệu suất 51.97%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C19H11IClN3O2S Khối lượng phân tử 507.5 Nhiệt độ nóng chảy 283.1oC Khối lượng thực tế 0.264 g Khối lượng lý thuyết 0.508 g Hiệu suất 51.97 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- iodo-2H-chromen-2-one (D4) Quy trình tổng hợp chất (D4) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: H2O HBr O I O S N HN N H C OCH3 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one O I O O Br HC N N H C NH2 S OCH3 Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(4- methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 209 0.209g 0.001mol 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.205g 2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.251g sản phẩm màu vàng nâu có tonc= 247oC. Hiệu suất 49.90%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C20H14IN3O3S Khối lượng phân tử 503 Nhiệt độ nóng chảy 247oC Khối lượng thực tế 0.251g Khối lượng lý thuyết 0.503 g Hiệu suất 49.90 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.9. Quy trình tổng hợp chung các dẫn xuất của thiosemicarbazone Các dẫn xuất của thiosemicarbazone được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [21]. Phương trình phản ứng: NH2NHCNH2 S N N H NH2 SDioxan H2OR R = o-OH, m-Br R = o-NO2 R = p-Cl R = p-OCH3 R CHO (E) (F1) (F) (F2) (F3) (F4) Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde 201 2.01g 0.01mol 2 2-nitrobenzaldehyde 151 1.51g 0.01mol 3 4-chlorobenzaldehyde 140.5 1.405g 0.01mol 4 4-methoxybenzaldehyde 136 1.36g 0.01mol 5 thiosemicacbazide 91 3.64g 0.04mol 6 Etanol 46 Cách tiến hành Cho 0.01mol chất (E) vào bình cầu có chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn. Cho 0.01mol thiosemicacbazide vào cốc 50ml, thêm vào cốc 15ml etanol rồi đun nóng nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm (F1) (F2) (F3) (F4) Màu sắc Chất rắn màu trắng xanh Tinh thể màu vàng Dạng bột màu trắng Tinh thể màu trắng Công thức phân tử C8H8OSN3Br C8H8O2SN4 C8H8SN3Cl C9H11OSN3 Khối lượng phân tử 274 224 213.5 209 Nhiệt độ nóng chảy (oC) 231.8 213.2 210.2 219.6 Khối lượng thực tế (g) 2.36 1.94 1.50 1.36 Khối lượng lý thuyết (g) 2.74 2.24 2.13 2.09 Hiệu suất (%) 86.13 86.61 70.42 65.07 Dung môi kết tinh Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Theo [20] : tonc (F1) = 234-236oC, theo [21] : tonc (F2) = 214-215oC, tonc (F3) = 210- 212oC, tonc (F4) = 217-220oC CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) IV.1.1. Phương trình phản ứng: CHO + + KOH 0-50C OH CHO OH I 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde2-hydroxybenzaldehyde KI + NaClO + NaCl IV.1.2. Cơ chế phản ứng: Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod (sinh ra ra từ phản ứng giữa KI và NaClO) đóng vai trò là tác nhân electrophile tấn công vào vị trí giàu điện tích âm của vòng thơm. Có thể thấy sự phân bố điện tích thông qua sơ đồ cộng hưởng sau: O CHO O CHO O CHO O CHO O CHO OH CHO OH CHO Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: Đầu tiên KI tác dụng với NaClO tạo iod 2 KI + NaClO + H2O I2 + NaCl + 2KOH Sau đó iod đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào vào vị trí giàu điện tích âm của vòng thơm OCHO H I O CHO H O H I - H+ CHO OH CHO I Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang phải, thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá (như HNO3, HIO3,) hoặc tạo kết tủa AgI bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4 [22]. Trong phản ứng này NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, đồng thời cung cấp I2 cho phản ứng 2 I + ClO + 2OHCl + I2 +H2O Vì vậy trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử NaClO NaCl O Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí. Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 5N vào nhằm 2 mục đích sau: 1) Trung hoà lượng HI sinh ra giúp cân bằng chuyển dịch sang phải. 2) Lấy H+ trong nhóm OH tạo O- làm hoạt hóa vòng thơm, tăng mật độ điện tích âm trên vòng thơm OCHO O CHO O CHO O CHO O CHO O CHO OH- H - H2O IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại Hình 1: Phổ IR của (A) CHO OH I Phổ IR của sản phẩm có đám vân hấp thụ trên một khoảng rộng ở 3100- 3350cm-1 đặc trưng của nhóm O-H; Trên phổ cũng có vân hấp thụ rất mạnh ở 1668cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O, ngoài ra còn xuất hiện thêm vân hấp thụ ở 2874 cm-1 cường độ yếu đặc trưng cho liên kết C(O)-H của anđehit; vân hấp thụ ở 1604 cm-1 và 1466 cm-1 là của C=C thơm; C-I cho vân hấp thụ ở 557cm-1. IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR Hình 2: Phổ 1H-NMR của (A) Quan sát trên phổ 1H-NMR của sản phẩm có thể thấy ở vùng thơm có 2 tín hiệu doublet ở δ= 6.850ppm (1H, J=9Hz ) và δ=7.872ppm (1H, J=2.5Hz ) và một tín hiệu doublet-doublet ở δ=7.771ppm (1H, J1 =2.5Hz và J2 =9Hz ). Như vậy có 2 proton tương tác spin-spin với nhau điều đó cho thấy 2 proton này ở vị trí ortho với nhau. Vậy iod đã phải gắn vào vị trí para với nhóm OH. Có thể thấy tín hiệu tách doublet là của H3 và H6, do H3 tách với H4 thông qua 3 liên kết nên có thông số tách J sẽ lớn hơn so với H6 tách với H4 thông qua 4 liên kết. Ngoài ra do có nhóm hydroxyl trong vòng benzen đẩy electron làm cho các vị trí ortho và para so với nó giàu điện tích âm hơn các vị trí còn lại. Do đó proton ở H3 bị chắn nhiều hơn nên sẽ chuyển dịch về phía trường mạnh hơn so với proton H6, vậy tín hiệu ở δ=6.850ppm (J = 9Hz) được quy kết cho proton H3 và tín hiệu ở δ= 7.872ppm (J = 2.5Hz) là của H6. Proton H4 có CHO OH I 1 2 3 4 5 6 sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6, nên tín hiệu mà proton H4 cho trên phổ sẽ xuất hiện dưới dạng doublet-doublet. Vì vậy tín hiệu có δ=7.771 ppm được quy kết cho proton H4. Tín hiệu ở δ=10.160ppm (s,1H) là của proton trong nhóm CHO và ở δ=10.926ppm (s,1H ) là của proton trong nhóm OH. IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) IV.2.1. Phương trình phản ứng CHO OH I piperidine O I O O CH3 COCH3 COOC2H5 + 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one C2H5OH H2O+ + III.2.2. Cơ chế phản ứng Tổng hợp chất (B) được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Pechmann trong môi trường bazơ. Cơ chế xảy ra như sau [3]: Đầu tiên cặp electron trên nguyên tử oxi của nhóm –OH đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào cacbon cacbonyl của ester đồng thời tách loại một phân tử C2H5OH. H3C O O O CH3 H O O I H O H I O CH3 O O O CH3 O I O CH3 O O - C2H5OH H H Sau đó piperidin lấy một hidro linh động của cacbon nằm giữa hai nhóm rút C=O tạo cacbanion. O I O CH3 O O H Piperidine N H H - O I O CH3 O O H Tiếp theo xảy ra phản ứng đóng vòng nội phân tử do sự tấn công của cacbanion vào cacbon cacbonyl của nhóm –CHO mang một phần điện tích dương, sau đó tách loại môt phân tử nước tạo ra chất (B). OI CH3 O O O I O CH3 O O H O I CH3 O O O H+ O I CH3 O O OH H - H2O (B) IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại Hình 3: Phổ IR của (B) Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO với cường độ mạnh νCO lacton = 1728 cm-1; νCOCH3= 1686cm-1 tương tự như các tín hiệu tương ứng của hợp chất 3-axetylcumarin được đề cập đến trong tài liệu tham khảo [3] , các pic hấp thụ tiêu biểu ở 3037 cm-1 của Csp2 -H; vân hấp thụ với cường độ yếu ở 2945cm-1 là của Csp3-H; C=C trong vòng thơm cho tín hiệu ở 1601 và 1470cm-1, C-I cho tín hiệu ở 559cm-1. O CH3 O O I III.2.3.2. Phổ 1H-NMR Hình 4: Phổ 1H-NMR của (B) Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt là trên phổ cộng hưởng từ proton không thấy xuất hiện tín hiệu của proton trong nhóm OH. Dữ kiện phổ 1HNMR được dẫn ra dưới đây: Tín hiệu singlet có cường độ bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,580 ppm ứng với 3 proton trong nhóm –CH3 (H5). Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.583 ppm, đó là tín hiệu của proton H1. Do không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có nhóm C=O tham gia cộng hưởng nên vị trí H1 nghèo điện tích âm hơn nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với các proton khác trong vòng thơm. O CH3 O O I 2 3 4 5 1 Ở vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu của 3 proton H2, H3 và H4. Có thể thấy rằng giữa H3 và H4 có tương tác spin-spin mạnh hơn so với H3 và H2, trong khi giữa H4 và H2 xem như không có tương tác. Do đó H4 và H2 sẽ cho tín hiệu doublet nhưng tín hiệu của H2 sẽ có hệ số tách nhỏ hơn, trong khi tín hiệu của H3 là doublet-doublet. Vì vậy ta có thể quy kết như sau: δ= 7.293ppm (J = 9Hz ) là của proton H4; δ=8.016ppm ( J1 = 2Hz, J2 = 8.5Hz ) là của proton H3; δ=8.354ppm (J = 2Hz ) là của proton H2. III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) III.3.1. Phương trình phản ứng: O I O O CH2 O I O O Br 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Br2 HBr III.3.2. Cơ chế phản ứng Do có nhóm C=O rút electron nên proton trong nhóm acetyl tương đối linh động, trong dung dịch chúng tồn tại cả 2 dạng ceto và enol. H2 CR O H CH2R O CH2R O CH2R OH Dạng enol là dạng hoạt động nên chúng sẽ tham gia phản ứng với brom. Tính nucleophile thể hiện ở carbon mà không thể hiện ở oxi trong nhóm carbonyl do hiện tượng cộng hưởng vào nối đôi. CH2R OH Br Br H2 CR OH Br Br H2 CR O Br HBr Phản ứng ban đầu xảy ra chậm, sau đó nhanh hơn là do HBr sinh ra làm xúc tác cho phản ứng R CH3 O H Br R C O H H H H Br R C O H H H Br Br R C O H H Br H R C O H H Br H R CH2Br O HBr R = O I O IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại Hình 5: Phổ IR của (C) So với phổ IR của chất (C) các liên kết trong cấu tạo của chất (B) cũng cho những tín hiệu tương tự. Tín hiệu trong vùng từ 3000-3100cm-1 là dao động hóa trị của Csp2-H, vân hấp thụ với cường độ rất yếu ở 2950-2850 cm-1 là tín hiệu của Csp3-H, C=O lacton cho tín hiệu với cường độ mạnh ở 1728cm-1 và tín hiệu ở 1676 cm-1 là của COCH2-, vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1471 cm-1 và 1600 cm-1 là dao động hóa trị của C=C trong vòng thơm, vân hấp thụ ở 559cm-1 là tín hiệu của liên kết C-I và C-Br cho tín hiệu ở 684 cm-1. IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR Hình 6: Phổ 1H-NMR của (C) Quan sát trên phổ đồ ta thấy chất (C) có 5 proton, giảm 1 proton so với chất (B) và tín hiệu tách singlet, 2H ở δ= 4.878ppm là của 2 proton ở vị trí số 5 cho ta tin tưởng rằng chất (C) đã tổng hợp thành công. So với proton số 5 của chất (B) thì proton số 5 của chất (C) chuyển về trường yếu hơn, điều này có thể giải thích là do carbon số 5 của chất (C) có liên kết với brom độ âm điện lớn rút electron làm proton số 5 bị giảm chắn nên chuyển về trường yếu hơn so với proton H5 của chất (B). Các tín hiệu còn lại ta có thể quy kết tương tự như trên phổ của chất (B) : pic hấp thụ ở δ=8.744ppm, singlet, 1H là của proton H1, tín hiệu tách doublet-doublet, 1H ở δ=8.039ppm (J1=2Hz, J2= 9Hz) là của proton H3, proton H2 cho tín hiệu ở δ=8.374 ppm (J= 2Hz ) và tín hiệu ở δ=7.312ppm (J= 8.5Hz ) được quy kết cho proton H4. O CH2Br O O I 12 3 4 5 IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) IV.4.1. Phương trình phản ứng O I O O Br O I O H2N S NH2 N S NH2 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one H2O HB