Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 - Bromo-2 - hydroxybezaldehyde

chất có khả năng chống ung thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K562 có IC50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49 μM. O O HO S HN NH2 O (44) N N S N S CH3 NH2 CH3 (43) Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng hợp theo phương pháp Hantzsch. Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhóm thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với 4- (2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide (34) tạo thành các hợp chất chứa dị vòng thiazole (47) và (50). Từ hợp chất (47) và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo thành những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử có chứa vòng thiazole. Các hợp chất (48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa dưới đây: RNH2 S NHAc O Br NH2 N S R H N N S R NH2 S R1 O Br H N N S R S N R1 O Br NHAc N S R NH2 N S R NH NH2 S R1 O Br N S R NH S N R1 (45) (46) (47) (48a-l) (49) (50) (51a-l) NH4SCN NH4SCN Hợp chất R R1 Hợp chất R R1 48a CH3 H 51a CH3 H 48b CH3 CH3 51b CH3 CH3 48c CH3 OCH3 51c CH3 OCH3 48d CH3 Cl 51d CH3 Cl 48e CH3 NO2 51e CH3 NO2 48f CH3 NHCOCH3 51f CH3 NHCOCH3 48g C6H5 H 51g C6H5 H 48h C6H5 CH3 51h C6H5 CH3 48i C6H5 OCH3 51i C6H5 OCH3 48j C6H5 Cl 51j C6H5 Cl 48k C6H5 NO2 51k C6H5 NO2 48l C6H5 NHCOCH3 51l C6H5 NHCOCH3 Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Kết quả kiểm tra cho thấy chúng có khả năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu mô, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc. Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất (48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có khả năng ức chế tốt đối với các tế bào BC, NSCLC. Các hợp chất (51d), (51f), (51j) còn có khả năng ức chế đối với tế bào CNSC. Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác dụng có ý nghĩa. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM I. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Các hợp chất chứa dị vòng thiazole được tổng hợp dựa theo sơ đồ tổng hợp sau: OH CHO OH CHOBr Br2 CH3COOH OH C H N N H S NH2Br NH2NHCSNH2 CH3CH2OH OH C H N N H Br N S X CH2Br O X b. X = p-Br OH C H N N H Br N S OO O O CH2Br O Dioxan Dioxan AcONa AcONa (1) (2) (3a-d)(3e-f) a. X = H c X = p-NO2 d. X = m-NO2 e. X = H f. X = Br X X II. THỰC NGHIỆM 1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Hóa chất  3ml benzaldehyde (d=1.17g/ml)  4.6g brom (d = 3.10g/ml)  30 ml acid acetic băng (d=1.049g/ml) Phương trình phản ứng OH CHO Br2 OH CHOBr CH3COOH HBr Cách tiến hành Cho 3 ml benzaldehyde vào bình cầu 100 ml có chứa sẵn 15 ml acid acetic băng. Hòa tan 4.6 g brom bằng 15 ml acid acetic băng trong bình tam giác có nút đậy. Sau đó nhỏ từ từ dung dịch này vào bình phản ứng. Lưu ý giữ bình phản ứng khoảng 20oC, vừa nhỏ vừa lắc cho hỗn hợp phản ứng với nhau. Khi màu nâu đỏ của bình phản ứng nhạt dần thì cho tiếp lượng brom/acid acetic băng tiếp theo. Thực hiện phản ứng đến khi hết lượng brom. Để yên qua đêm ở nhiệt độ phòng. Sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng rượu : nước [8]. Thu được tinh thể màu trắng nóng chảy ở 105-107oC. Hiệu suất 80%. 2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) Hóa chất  2.01g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde  0.91g thiosemicarbazide  20 ml etanol khan Phương trình phản ứng OH CHOBr NH2NHCNH2 S OH Br N N H NH2 SEtanol H2O Cách tiến hành Cho 2.01 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde vào bình cầu có chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn. Hòa tan 0.9 g thiosemicacbazide bằng 10 ml etanol, sau đó cho từ từ vào bình phản ứng. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h. Để yên qua đêm, sau đó lọc và kết tinh sản phẩm bằng dioxan: nước (1:1), thu được chất rắn màu trắng xanh, nóng chảy ở 230-232oC [28]. Hiệu suất 65%. 3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) Hóa chất  5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone  2-bromo-1-phenylethanone  Natri acetate khan  Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa (3a) CH2Br O OH C H N N H Br N S HBr H2O Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat khan (0.002 mol) bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-bromo-1-phenylethanone (0.002 mol) được hòa tan trong 10 ml dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Hỗn hợp phản ứng được đổ vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (5:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở 243-245oC. Hiệu suất 73%. 4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) Hóa chất  5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone  2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone  Natri acetat khan  Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa (3b) CH2Br O Br OH C H N N H Br N S Br HBr H2O Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10 ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được sản phẩm dạng bột màu hồng, nóng chảy ở 279-281oC. Hiệu suất 64%. 5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) Hóa chất  5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone  2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone  Natri acetat khan  Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa (3c) CH2Br O O2N OH C H N N H Br N S NO2 HBr H2O Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2- bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanon (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10 ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở 283-285oC. Hiệu suất 72%. 6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) Hóa chất  5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone  2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone  Natri acetat khan  Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa (3d) CH2Br O O2N OH C H N N H Br N S O2N H2 O HBr Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2- bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (2:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở 260- 262oC. Hiệu suất 68%. 7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) Hóa chất  5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone  3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one  Natri acetat khan  Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa H2OHBr O O CH2Br O OH C H N N H Br N S OO (3e) Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 3- (bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (7:1), thu được tinh thể hình kim màu xanh, nóng chảy ở 308- 3100C. Hiệu suất 74%. 8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) Hóa chất  5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone  6-bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one  Natri acetat khan  Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng OH C H N N H S NH2Br Dioxan AcONa H2OHBr O O CH2Br O OH C H N N H Br N S O O (3f) Br Br Cách tiến hành Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 6- bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (4:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở 297- 2990C. Hiệu suất 70%. Một số tính chất vật lý của các chất được tóm tắt qua bảng 1. Bảng 1: Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp được. Hợp chất Công thức cấu tạo Hình dạng, màu sắc Dung môi kết tinh Nhiệt độ nóng chảy (0C) Hiệu suất (%) 1 OH CHOBr Tinh thể hình kim màu trắng Rượu: nước 105-107 78 2 OH C H Br N N H NH2 S Dạng bột màu trắng xanh Dioxan: nước 230-232 65 3a OH C H Br N N H N S Dạng bột màu trắng ngà DMF: nước 243-243 73 3b OH C H Br N N H N S Br Tinh thể hình kim màu hồng DMF: nước 279-281 64 3c OH C H Br N N H N S NO2 Tinh thể hình vảy màu cam DMF: nước 283-285 72 3d OH C H Br N N H N S NO2 Dạng bột màu trắng ngà DMF: nước 260-262 68 3e OH C H Br N N H N S OO Tinh thể hình kim màu xanh DMF: nước 308-310 74 3f OH C H Br N N H N S OO Br Dạng bột màu cam DMF: nước 297-299 70 III. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 1. Nhiệt độ nóng chảy Việc xác định nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Galengram tại phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương – Khoa Hoá – Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các chất được đo bằng máy FTIR 8400S của hãng Shimadzu, bằng phương pháp ép viên với KBr tại phóng máy khoa Hoá – trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các chất được đo bằng máy Bruker AC-500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung môi DMSO được thực hiện tại phòng phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN I. TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 1. Cơ chế phản ứng Phản ứng tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde là phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr), trong đó brom đóng vai trò là tác nhân electrophile tấn công vào vòng thơm được hoạt hóa bởi nhóm -OH. Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:  Giai đoạn chậm: Hình thành phức σ, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Brom được phân cực hóa nhờ vào acid acetic. HO OHC Br Br O OHC H Br H- Br- O OHC H Br H δ+ δ−  Giai đoạn nhanh: Br – tấn công lấy H+ từ phức σ tạo thành sản phẩm. Br O OHC H BrO OHC H Br H Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim, màu trắng nóng chảy ở nhiệt độ 106oC như tài liệu [8] mô tả. 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) (xem hình 1, phụ lục 1) ta thấy xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O, kèm theo 1 vân hấp thụ trung bình ở 2876 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H trong nhóm CHO. Trên phổ IR của (1) ta còn thấy đám vân hấp thụ xuất hiện với cường độ yếu trong khoảng 3000-3100 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp 2-H. Trong khi đó dao động hóa trị của C=C thơm được thấy với 2 vân hấp thụ có cường độ trung bình ở 1610 cm-1 và 1468 cm-1. Ngoài ra còn thấy xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 626 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C-Br. Đám vân hấp thụ tù và rộng với cường độ yếu ở 3100-3400 cm-1 ứng với dao động của nhóm -OH. Hình 1. Phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Thông qua phổ việc đo và phân tích phổ IR thì ta chưa có thể khẳng định 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde đã được tổng hợp, ta phải xác định tiếp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của nó. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Nhìn vào phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 5-bromo-2-hydroxy benzaldehyde (1) (xem phụ lục 2) ta thấy có 2 tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu có dạng singlet được quy kết proton trong nhóm -CHO và -OH. Do liên kết hidro nội phân tử nên proton trong nhóm -OH sẽ cộng hưởng ở trường yếu hơn proton trong nhóm -CHO. Vậy tín hiệu có độ chuyển dịch δ=10.968 ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH. Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh hơn với δ=10.205 ppm được quy kết cho proton của nhóm -CHO. OH CHOBrr Hình 2. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Trong vùng thơm xuất hiện 2 tín hiệu dưới dạng doublet (xem phổ giãn rộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde phụ lục 3) hai tín hiệu này được quy kết cho proton H3 và H6. Proton H3 có sự tương tác spin-spin với proton H4 ngay bên cạnh, do đó hằng số tách J (Hz) sẽ lớn, proton H6 cũng có sự tương tác spin- spin với proton H4 (nằm ở vị trí meta so với nó) nên J (Hz) sẽ nhỏ. Mặc khác, do sự đẩy electron của nhóm -OH kèm theo sự rút electron của nhóm -CHO nên proton H6 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3. Từ sự phân tích trên thì tín hiệu có δ=6.978 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H3. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn δ=7.711 ppm, J=2.5 Hz được quy kết cho proton H6. Tín hiệu còn lại xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở δ=7.644 ppm, J1=2.5 Hz, J2=8.0 Hz được quy kết cho proton H4 vì proton này có sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6 ở bên cạnh. Các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với đặc điểm của vòng benzen có các nhóm thế ở các vị trí 1, 2 và 5. OH CHOBr 3 4 6 Hình 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Như vậy, thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân thì ta có thể khẳng định 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde đã được tổng hợp thành công. II. TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) 1. Cơ chế phản ứng Dựa theo quy trình tổng hợp của các tác giả trong tài liệu [5, 7, 14, 22, 28] chúng tôi đã tổng hợp được (2) bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5- bromo-2-hydroxybenzaldehyde và thiosemicarbazide trong ethanol. Phương trình phản ứng như sau: OH CHOBr NH2NHCNH2 S OH Br N N H NH2 SEtanol1 2 3 H2O Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng Nucleophile vào nhóm carbonyl. Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:  Giai đoạn 1: cặp e tự do trên N1 tấn công vào carbon carbonyl mang điện tích dương. Vì cặp electron tự do trên N2 và N3 đã tham gia liên hợp với nhóm >C=S bên cạnh nên khả năng tấn công vào nhóm carbon carbonyl là rất kém so với N1. OH Br NH2NHCNH2 S OH Br H2 N N H NH2 SEtanol H O O nhanh OH Br H N N H NH2 S OH  Giai đoạn 2: Tách nước. Nhóm hydroxyl sẽ tách ra cùng với H trong nhóm - N1H. OH Br H N N H NH2 S OH OH Br N N H NH2 S-H2O 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR (2), xuất hiện vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 3161 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH. Hai vân hấp thụ cũng với cường độ mạnh ở 3254 cm-1 và 3454 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH2, mặc khác vân hấp thụ ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O không còn xuất hiện nữa, chứng tỏ đã có phản ứng xảy ra giữa 5-bromo-2-hydroxylbenzaldehyde (1) với thiosemicarbazide. Đồng thời còn thấy các tín hiệu đặc trưng khác xuất hiện trên phổ như: hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 2997 cm-1 và 3041 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp 2-H. Trong khi đó dao động hóa trị của liên kết đôi C=Cthơm cho 2 vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1600 cm-1 và 1475 cm-1. Còn liên kết đôi C=N cho vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1610 cm-1. Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1545 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=S. Ở 635 cm-1 vân hấp thụ với cường độ mạnh được quy kết cho liên kết C-Br. Hình 4. Phổ IR 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Phổ 1H-NMR của (2) được đo trong dung môi DMSO cho các tín hiệu sau [7]: Tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu δ=11.62-11.73 ppm với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -OH. Tín hiệu có δ=10.23-10.29 ppm cũng có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -NH. Trong vùng có độ chuyển dịch từ 7.23-8.44 ppm được quy kết cho 4 proton bao gồm 3 proton trên vòng thơm và 1 proton trong nhóm -CH=N. Cuối cùng là nhóm -NH2 xuất hiện dưới dạng singlet ở trường mạnh với cường độ bằng 2 ở δ=3.34 ppm. III. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) Sử dụng phương pháp cơ bản đã được nhiều tác giả thực hiện [5, 7, 9, 12, 13, 21] là cho thiosemicarbazone tác dụng với các α-bromoacetophenone để tạo dị OH Brr N N H NH2 S vòng thiazole, chúng tôi cho 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) tác dụng với các dẫn xuất α-bromoacetophenone hoặc 3-(2-bromoacetyl) coumarin để thu được các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f). 1. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế đóng vòng Hantzsch. Theo tài liệu [1] cơ chế phản ứng Hantzsch được biểu diễn như sơ đồ sau: OH Br N N H NH2 S Br H ArO -Br OH Br N N H NH2 S Ar O -H+ OH Br N N H NH S Ar HO OH Br N N H NH S Ar HO OH Br N N H N H S OH Ar OH Br N N H N S OH2 Ar OH Br N N H N S OH2 Ar HH OH Br N N H N S Ar H -H2O 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Vì các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3) mà chúng tôi tổng hợp được chỉ khác nhau về nhóm thế số 4 trên vòng thiazole. Nên hầu như các tín hiệu xuất hiện trên phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (trừ các proton của nhóm thế số 4 trên vòng thiazole) của chúng không có sự khác nhau nhiều. So sánh với phổ hồng ngoại của (2) và phổ hồng ngoại của (3a-f) ta thấy đã có sự khác biệt. Nhìn vào phổ hồng ngoại của (3a-f) (xem các phụ lục 5, 8, 11, 14, 17, 20) ta thấy đều có các vân hấp thụ sau:  Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở trên 3400 cm-1 không còn nữa, chứng tỏ nhóm NH2 đã tham gia phản ứng đóng vòng. Nhưng ta vẫn còn thấy xuất hiện một vân hấp thụ với cường độ yếu trong vùng từ 3100-3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH.  Ở vùng từ 3000-3100 cm-1xuất hiện các vân hấp thụ với cường độ yếu đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp 2-H.  Hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở vùng 1580-1620 cm-1 tương ứng với dao động hóa trị của liên kết đôi C=Cthơm và C=N.  Vân hấp thụ mạnh ở 1470 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết đội C=N trong vòng thiazole.  Vân xuất hiện với dạng tù và rộng có cường độ yếu ở 3200 cm-1 tương ứng với dao động của nhóm -OH.  Một tín hiệu ở 610-630 cm-1 tương ứng cho dao động của liên kết C-Br. Bên cạnh những vân hấp thụ có đặc điểm chung như trên thì ta còn thấy những vân hấp thụ riêng, đặc trưng cho từng chất. Cụ thể: Đối với hợp chất (3e), (3f) thì ta thấy xuất hiện thêm các vân hấp thụ ở 1710 cm-1 và 1707 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O. Hợp chất (3c) và (3d) còn có vân hấp thụ của nhóm -NO2 lần lượt ở 1506 cm-1 và 1510 cm-1. Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f) được trình bày ở bảng 2. Bảng 2: Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f). OH Br C H N N H N S X OH Br C H N N H N S OO 3a-d 3e-f X Hợp chất X Tần số (cm-1) OH NH Csp2-H C=C C=N C=N (thiazole) C=O C-Br 3a -H 3111- 3169 3061 1604 1593 1477 - 623 3b 4-Br 3111- 3180 3060 1618 1585 1478 - 625 3c 4-NO2 3113- 3308 3050 1597 1576 1481 - 630 3d 3-NO2 3173- 3268 3113 3055 1618 1587 1478 - 635 3e -H 3227 3126 1583 1478 1710 630 3f -Br 3250 3110 1579 1478 1707 630 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Để tiện cho việc quy kết phổ 1H-NMR thì chúng tôi đánh số các proton và chia công thức cấu tạo thành 2 phần như sau: OH Br C H N N H N S X 12 3 OH Br C H N N H N S O 1 2 3 O 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 12 13 14 15 16 17 18 4 5 6 7 8 9 10 11 (3a-d) (3e-f) X 3b. X = p-Br 3a. X = H 3c. X = p-NO2 3d. X = m-NO2 3e. X = H 3f. X = Br A B A B Như đã nói ở trên, các hợp chất (3a-f) chỉ khác nhau về nhóm thế số 4 trên vòng thiazole vì vậy các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của proton H1-H10 sẽ giống nhau về dạng xuất hiện, cường độ, hằng số tách (nếu có), chúng tôi gọi hợp phần này là A, các proton còn lại (gọi là hợp phần B). Tùy từng chất và tùy vào vị trí của proton mà chúng sẽ cho các tín hiệu khác nhau trên phổ 1H-NMR. Sau đây chúng tôi phân tích phổ 1H-NMR của hợp chất (3c) để quy kết các tín hiệu giống nhau trên hợp phần A của phổ 1H-NMR cho các hợp chất còn lại. Các proton trên hợp phần A Nhìn vào phổ 1H-NMR của (3c) (xem phụ lục 12), ta thấy ở vùng trường yếu xuất hiện hai tín hiệu dưới dạng singlet đều có cường độ bằng 1. Tín hiệu có độ chuyển dịch δ=12.344 ppm được quy kết cho proton trong nhóm -NH và tín hiệu có δ=10.386 ppm được quy kết cho proton trong nhóm -OH [21]. OH Br N N H N S 123 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 NO2 Hình 5. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c) Nhìn vào phổ 1H-NMR giãn rộng (xem phụ lục 13) và dựa vào công thức cấu tạo của hợp chất (3c) ta có thể quy kết proton H7 và H10 sẽ cho tín hiệu dưới dạng singlet. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet, đều có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H7 và H10. Tín hiệu có độ chuyển dịch δ=8.272 ppm được quy kết cho proton H10 và tín hiệu còn lại ở δ=7.732 ppm được quy kết cho proton H7 [7, 18, 21]. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet ở δ=7.361 ppm, J1=2.5 Hz, J2=8.5 Hz với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H3 vì proton này có sự tương tác spin-spin với proton H2 và H5. Do đó proton H2 và H5 cũng sẽ xuất hiện dưới dạng doublet. Proton H2 tương tác spin-spin với H3 thông qua 3 liên kết, proton H5 tương tác spin-spin với H3 thông qua 4 liên kết, nên proton H2 sẽ cho tín hiệu với hằng số tách J (Hz) lớn khoảng 8.5 Hz còn proton H5 sẽ cho tín hiệu với hằng số tách J (Hz) nhỏ hơn khoảng 2.5 Hz. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=6.838 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H2 và ở δ=7.756 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H5. OH Br N N H N S 123 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 NO2 Hình 6. Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c) Các tín hiệu của những proton này được tóm tắt qua bảng 3 (δ, ppm và J, Hz): OH Br C H N N H N S X 12 3 OH Br C H N N H N S O 1 2 3 O 4 5 6 7 8 9 10 4 5 6 7 8 9 10 3a-d 3e-f X Bảng 3: Một số tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) Hợp chất 3a 3b 3c 3d 3e 3f X H 4-Br 4-NO2 3-NO2 H Br OH 10.373 s 10.351 s 10.386 s 10.371 s 10.379 s 10.417 s H2 6.876 d J=8.5 6.871 d J=9.0 6.873 d J=8.5 6.875d J=9.0 6.875 d J=8.5 6.863 d J=9,0 H3 7.353 dd J1=2.5 J2=8.5 7.354 dd J1=2.5 J2=8.5 7.361 dd J1=2.5 J2=8.5 7.361 dd J1=2.5 J2=8.5 7.360 dd J1=2.5 J2=8.5 7.349 dd J1=2.5 J2=9.0 H5 7.756 d J=2.5 7.748 d J=2.5 7.756 d J=2.5 7.759 d J=2.5 7.759 d J=2.0 7.741 d J=2.5 H7 8.262 s 8.255 s 8.272 s 8.261s 8.286 s 8.277 s H8 12.241 s 12.232 s 12.344 s 12.350 s 12.268 s 12.289 s H10 7.317 s 7.415 s 7.732 s 7.673 s 7.782 s 7.798 s Các proton trên hợp phần B  4-Bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol (3a) Nhìn vào phổ giãn rộng của (3a) (xem phụ lục 7) và nhìn vào công thức cấu tạo thì các cặp prot