Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2 - Mercapto - 3 - phenylquinazolin - 4(3h) - one

o như sau: Theo tài liệu [2], hợp chất này tồn tại 2 dạng hỗ biến như sau: 2.2. Phương pháp tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Cấu trúc chính của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one dựa trên vòng quinazolin-4-one được các nhà khoa học nghiên cứu và tổng hợp dựa trên phản ứng giữa acid anthranilic hoặc các dẫn xuất của acid anthranilic [3]. Phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one là cho acid anthranilic tác dụng với alkyl/phenyl isothiocyanate. Dưới đây là một số công trình nghiên cứu áp dụng phương pháp tổng hợp này: • Năm 2003, Abdel G.A. El-Helby và Mohammed H.A. Wahab đã thực hiện tổng hợp một số hợp chất chứa vòng 4-quinazolinone như sau [4]: 3 Sơ đồ 1. Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 4-quinazolinone từ dẫn xuất của acid anthranilic và alkyl isothiocyanate • Năm 2006, V. Alagarsamy, V. R. Solomon và K. Dhanabal đã đề xuất quy trình tổng hợp (7) theo hướng mới: dựa trên phản ứng của aniline và CS2/NaOH trong DMSO. Sau đó, tiếp tục phản ứng với dimethyl sulfate (CH3)2SO4 và cuối cùng với methyl anthranilate [5]: Sơ đồ 2. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ aniline và CS2 • Năm 2014, Mohammed G.A Al-Khuzaie và Suaad M.H. Al-Majidi đã công bố quy trình tổng hợp (7) dựa trên phản ứng giữa anthranilic acid và phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH khi có mặt Et3N [6]: 4 Sơ đồ 3. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate 2.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Một trong những phản ứng chuyển hóa đáng chú ý được các nhà khoa học nghiên cứu là phản ứng thế H của nhóm thiol. Trong phản ứng này, 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào các alkyl halide [7] để tạo thành các hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one S-thế; sản phẩm thế sau đó còn có thể được chuyển hóa tiếp tục để tạo thành các hợp chất hydrazide [1] [8] [9], các dị vòng [2] [8], hydroxylamine [10]. Theo tài liệu [7], dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (10a-c) được cho phản ứng với K2CO3 trong dung môi DMF trong 1 giờ. Sau đó thêm vào hỗn hợp alkyl halide và tiếp tục khuấy trên bếp từ có gia nhiệt trong 2 giờ. Cuối cùng cho thêm nước lạnh vào hỗn hợp. Chất rắn được lọc và kết tinh trong dung môi ethanol. Hợp chất X R Hợp chất X R 10a H - 11f Cl CH2COPh 10b Cl - 11g Cl CH2[CH2]2OH 10c Br - 11h Cl CH2COOEt 11a H CH2CH=CH2 11i Br CH2CH=CH2 5 11b H CH2COPh 11k Br CH2COPh 11c H CH2[CH2]2OH 11l Br CH2[CH2]2OH 11d H CH2COOEt 11m Br CH2COOEt 11e Cl CH2CH=CH2 Sơ đồ 4. Tổng hợp một số hợp chất S-thế từ dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one Theo tài liệu [2], Wael. S.I. Abou-Elmagd và các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa chất (7) với ethyl chloroacetate trong sự có mặt của NaOH và ethanol: 6 Sơ đồ 5. Một số chuyển hóa của hợp chất S-thế từ hợp chất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo tài liệu [8], Souad J.Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa từ các hợp chất dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one như sau: Sơ đồ 6. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất S-thế của hợp chất chứa dị vòng 4- quinazolinone Hợp chất R 22a, 24-27a -H 22b, 24-27b 5-OH 7 Sau đó, Souad J. Lfta cùng các cộng sự đã tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) trên bốn loại vi khuẩn: E.coli, K.pneumoniae, P.eruginosa và S.aureus [8]. Kết quả thu được ở bảng sau: Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất (24, 26) Hợp chất E.coli K.pneumoniae P.eruginosa S.aureus 24a ++ - - + 24b +++ - - ++ 26a - - - - 26b + - - + Chú thích: (-) = Không có hoạt tính, (+) = 6-9 mm: hoạt tính yếu, (++) = 10-14 mm: hoạt tính trung bình, (+++) = 15-24 mm: hoạt tính cao. Theo tài liệu [1], El F. Ismail cùng các cộng sự đã tổng hợp được một số hydrazide bằng phản ứng của hydrazine với các dẫn xuất ester tương ứng của các chất 2-mercapto- 3-arylquinazoline-4(3H)-one: Hợp chất 28-30a 28-30b 28-30c 28-30d R1 Ph 4-CH3C6H4 4-CH3OC6H4 CH3 Sơ đồ 7. Một số chuyển hóa S-thế của hợp chất dẫn xuất 2-mercapto-3-thế quinazolin-4(3H)-one Theo [5], V. Alagarsamy cùng các cộng sự cũng thực hiện phản ứng thế nhóm SH bằng nhóm NHNH2. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm và được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau: 8 Sơ đồ 8. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Trong đó, các hợp chất (32a-o) đã được khảo sát khả năng giảm đau, chống viêm [5]. Kết quả cho thấy hợp chất 32b có hoạt tính cao nhất: khả năng giảm đau hiệu quả 57% và chống viêm đến 45%. Theo [8], Souad J. Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa thành các hợp chất gắn vòng thơm như sau: 9 Sơ đồ 9. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của dẫn xuất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo [9], Mohammed F. Abdel-Megged và cộng sự đã tiến hành phản ứng hydrazine hóa hợp chất thế của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (37a-b) trong dung môi ethanol. Sau thời gian thực hiện phản ứng là 48 giờ, sản phẩm (38a-b) tạo thành được lọc, rửa bằng ethanol và kết tinh lại bằng butanol. 10 Sơ đồ 10. Tổng hợp hợp chất hydrazine từ dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one Sau đó, hợp chất (38a-b) được chuyển hóa theo chuỗi sau: Sơ đồ 11. Tổng hợp các hợp chất gắn nhóm thế đường từ hợp chất hydrazine của dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one Hợp chất X 37-38a -H 37-38b -Br 11 • Phản ứng với hydroxyl amine Theo [10], Adnan A. Kadi cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa hợp chất (43) với hydroxyl amine hydrocloride với dung môi EtOH khi có mặt pyridine (py). Sản phẩm thu được (44) được kết tinh bằng dung môi dioxane. Sơ đồ 12. Phản ứng S-thế với hydroxyl amine Như vậy, các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazoline-4(3H)-one có khả năng chuyển hóa khá phong phú. Trong đó, các hợp chất hydrazide có khả năng phản ứng đa dạng và hiệu quả, là nguồn nguyên liệu tổng hợp nhiều chất mới là đối tượng được chúng tôi quan tâm trong nghiên cứu này. Bên cạnh đó, việc kết hợp nhiều cấu trúc hóa học khác nhau để hình thành những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao cũng là hướng nghiên cứu nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả cả trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến việc tạo thành các hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine được tạo ra trong quá trình chuyển hóa hydrazide chứa dị vòng quinazolin- 4-one. 3. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one 3.1. Cấu tạo, danh pháp Thiazolidine là dị vòng 5 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitrogen và lưu huỳnh. Hợp chất 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one là dẫn xuất của thiazolidine với nhóm thiocarbonyl ở vị trí số 2 và nhóm carbonyl ở vị trí số 4: 12 Hợp chất có tên thông thường là rhodanine, công thức phân tử C3H3OS2N, có M = 133. Một số hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine nói chung hay chứa dị vòng 2-oxo- 1,3-thiazolin-4-one có hoạt tính sinh học đa dạng. Chẳng hạn như các hợp chất Epalrestat, Ciglitazone dùng để trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insuline [11], được sử dụng làm dược phẩm với tính năng kháng vi khuẩn, hạ đường huyết, chống viêm như các hợp chất dẫn xuất 5-arylidene-2-thioxo-3N-arylthiazolidin-4-one [12], chống ung thư như 5-phenylpropenylidene-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzoylamino)-2-thioxo- 4-thiazolidone [13], Bên cạnh đó, hợp chất 5-(p-aminobenzylidene)rhodanine còn được nghiên cứu trong việc phân tích các kim loại đất hiếm [11], [14] hay hợp chất 3-[(2- furylmethylene)amino]-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one được sử dụng để chế tạo màng bán dẫn [15]. Hai hợp chất đều chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one, được xem là khả năng đáng được khai thác trong tương lai. 3.2. Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Các hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo nhiều hướng khác nhau. • Theo [13], Olexandra Roman và Roman Lesyk đã tiến hành tổng hợp dị vòng 2- oxo-1,3-thiazolin-4-one từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid và dẫn xuất hydrazide như sau: 13 Sơ đồ 13. Phản ứng tổng hợp dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng thiocarbonyl-bis- thioglycolic acid Hợp chất (46) được nghiên cứu trên các tế bào ung thư phổi, ung thư vú, u não và thu được nhiều kết quả hứa hẹn. • Theo [16], Jagbir Gagoria cùng các cộng sự đã điều chế hợp chất 2-oxo-1,3- thiazolidin-4-one từ ammonia và carbon disulfide thu được sản phẩm (47). Sau đó, tiếp tục phản ứng với sodium chloroacetate: Sơ đồ 14. Dãy chuyển hóa tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one • Theo [17], Mulay Abhibit cùng các cộng sự đã tiến hành thực nghiệm điều chế dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one từ hợp chất dithiocarbamate với sự hỗ trợ của vi sóng (microwave): Sơ đồ 15. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one từ dithiocarbamate • Theo [18], Sundeep K. Manjal cùng các cộng sự đã điều chế hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one theo 2 hướng như sau: 14 Sơ đồ 16. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng các tác nhân khác nhau Cũng theo tài liệu [18], với sự hỗ trợ của vi sóng hỗn hợp amine và carbon disulfide cho thời gian ngắn hơn khi sử dụng tác nhân thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid. 3.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one có nhóm methylen linh động ở vị trí số 5 nên phân tử có phản ứng ngưng tụ đặc trưng. • Theo [12], Khaled Toubal cùng các cộng sự đã điều chế được dị vòng 2-oxo-1,3- thiazolidin-4-one và thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm khác nhau trong dung môi acid acetic: 15 Sơ đồ 17. Tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one chứa vòng thơm từ dẫn xuất của aniline và CS2 • Theo [19], Ludmyla Mosula và các cộng sự đã thực hiện tổng hợp bốn dãy hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one như sau: Sơ đồ 18. Tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one chứa vòng thơm từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid 16 Các hợp chất (62-66) cũng được các tác giả nghiên cứu thăm dò hoạt tính chống ung thư và cho thấy có hiệu quả trên các tế bào ung thư thận, ung thư phổi và ung thư buồng trứng; trong đó, hợp chất (63d) có hiệu quả nhất. • Theo [18], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng Diels- Alder trên hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one lần lượt với các tác nhân maleic anhydride, N-phenylmalemide và dimethyl acetylenecarboxylate (DMAD): Hợp chất Ar = Ph Hợp chất R Hợp chất R = R Ar 67,70a PhNHC(S)C(O)NH- 68,69a PhNHC(S)C(O)NH- 67,70e Ph 67,70b 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 68,69b 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 70f 2OH-C6H4- 67,70c 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 68,69c 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 70g 2-NO2-C6H4- 67,70d Ph 68,69d Ph 70h 4-MeO-C6H4- 68,69e Sơ đồ 19. Phản ứng Diels-Alder của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one 17 • Theo [20], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng của chất nền là hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one với triethyl orthoformate trong anhydride acetic: Hợp chất R Hợp chất R X 71,72a Ph 73a Ph O 71,72b p-ClC6H4 73b Ph CH2 71,72c p-MeC6H4 73c p-ClC6H4 O 71,72d 73d p-ClC6H4 CH2 73e p-MeC6H4 O 73f p-MeC6H4 CH2 73g O 73h CH2 Sơ đồ 20. Một số chuyển hóa của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiaziline-4-one Cũng theo [20], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự cũng đã thực hiện phản ứng từ hợp chất 71a với Br2, sau đó tiếp tục cho sản phẩm phản ứng với các hợp chất amine thơm để thu được các hợp chất chứa vòng thơm như ở sơ đồ 21: 18 Hợp chất 75a 75b 75c R H 3-F 3,5-Cl2 Sơ đồ 21. Một số chuyển hóa của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiazoline-4-one có chứa vòng thơm Kết quả nghiên cứu các tài liệu cho thấy các hợp chất chứa dị vòng quinazoline và dị vòng thiazoline nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học bởi hoạt tính sinh học đa dạng của chúng. Trong khi đó, việc kết hợp nhiều loại dị vòng được nhiều tác giả nghiên cứu nhưng tổng hợp những hợp chất mới chứa cả dị vòng quinazoline và thiazoline còn khá ít. Trên cơ sở đó, với mong muốn tổng hợp được hợp chất mới chứa đồng thời 2 dị vòng quinazoline, 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one để phục vụ nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của chúng, chúng tôi đã chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE”. 19 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 1. Sơ đồ thực nghiệm Việc tổng hợp các chất được thực hiện theo sơ đồ sau: QT-Ar X QT-2N 2-NO2 QT-4Br 4-Br QT-4OMe 4-OMe 20 2. Tổng hợp các chất 2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 5,48 gam acid anthranilic (0,04 mol). - 5,4 gam phenyl isothiocyanate (0,04 mol). - 3 ml triethyl amine. - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Cho 5,48 gam acid athranilic và 5,4 gam phenyl isothiocyanate vào bình cầu 100 ml. Lắp sinh hàn và đun hồi lưu trên bếp ở nhiệt độ 180 oC trong thời gian 6 giờ. Để nguội, lọc lấy chất rắn, kết tinh trong dimethylformamide (DMF) thu được tinh thể màu trắng của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q). Nhiệt độ nóng chảy 299-300 oC. Hiệu suất 80%. 2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) • Phương trình phản ứng: 21 • Hóa chất: - 5,08 gam 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) (0,02 mol). - 3,68 gam ethyl chloroacetate (0,02 mol). - 2,76 gam potassium carbonate (0,02 mol). - 50 ml DMF. • Cách tiến hành: Hòa tan 5,08 gam Q và 2,76 gam potassium carbonate trong 50 ml DMF, khuấy đều hỗn hợp trên bếp từ sau đó cho 3,68 gam ethyl chloroacetate. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp từ có lắp hệ thống sinh hàn trong 2 giờ. Cho sản phẩm thu được vào nước đá, để qua đêm sau đó đem lọc chất rắn thu được, kết tinh lại bằng ethanol thu được methyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE). Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy 136-138 oC. Hiệu suất 65%. 2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 6,8 gam ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) (0,02 mol). - 1,5 gam hydrazine hydrate (0,03 mol). - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Chia 1,5 gam hydrazine hydrate (N2H4.H2O) thành ba phần bằng nhau và thêm dần vào hỗn hợp phản ứng (mỗi lần cách nhau một giờ) chứa 6,8 gam QE trong 50 ml 22 ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp có lắp hệ thống sinh hàn trong 8 giờ. Lấy sản phẩm thu được cho vào nước đá, sau đó lọc lấy chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu được 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 228-229 oC. Hiệu suất 55%. 2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 6,48 gam 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) (0,02 mol). - 4,52 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic (0,02 mol). - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Cho 6,48 gam QH và 4,52 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong 50 ml ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp trong 8 giờ. Sau khi để nguội, lọc lấy sản phẩm, kết tinh bằng acid acetic thu được N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 237-238 oC. Hiệu suất 55 %. 23 2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 2.5.1 Tổng hợp N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). - 0,775 gam 2-nitrobenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,775 gam 2-nitrobenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được sản phẩm, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi DMF:AcOH (1:1), thu được N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 230-231 oC. Hiệu suất 69%. 2.5.2 Tổng hợp N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br) • Phương trình phản ứng: 24 • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). - 0,925 gam 4-bromobenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,925 gam 4-bromobenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung dịch DMF:AcOH (2:1) thu được N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2- thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 224-225 oC. Hiệu suất 56%. 2.5.3 Tổng hợp N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). 25 - 0,66 gam 4-methoxybenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,66 gam 4-methoxybenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi DMF:AcOH (1:1) thu được N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2- thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe). Sản phảm có nhiệt độ nóng chảy 218-219 oC. Hiệu suất 54%. 3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc 3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại phòng Thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. Kết quả đo được cùng với một số tính chất hóa lý khác của các hợp chất được thống kê ở Bảng 2. 3.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU hoặc trên máy Shimadzu FTIR Affinity - 1S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) cửa các chất được đo bằng máy Bruker Avance (500 MHz), sử dụng dung môi DMSO-d6 tại phòng NMR, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 26 3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) Phổ MS của các chất được ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187, thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh. Bảng 2. Một số tính chất vật lý của các hợp chất mới được tổng hợp Hợp chất Khối lượng phân tử Hình dạng – Màu sắc Dung môi kết tinh Nhiệt độ nóng chảy (oC) Hiệu suất (%) QT 442,0228 Dạng bột – Màu vàng AcOH 237-238 55 QT-2N 575,0392 Dạng bột xốp – Màu nâu DMF: AcOH (1:1) 230-231 69 QT-4Br 607,8273 609,8253 Dạng bột – Màu vàng DMF: AcOH (2:1) 224-225 56 QT-4OMe 560,0647 Dạng bột mịn – Màu vàng DMF: AcOH (1:1) 218-219 54 27 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) • Phương trình phản ứng: • Theo tài liệu [6], cơ chế phản ứng đóng vòng quinazoline như sau: • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 1. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất Q Chuyển đổi proton Chuyển đổi proton 28 Trên phổ hồng ngoại của chất Q (hình 1) xuất hiện peak hấp thụ ở 3217 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm SH (S-H) và peak hấp thụ ở 1659 cm-1 đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O (C=O). Hình 2. Phổ 1HNMR của hợp chất Q Phổ 1HNMR của Q (hình 2) của hợp chất ghi nhận các tín hiệu cộng hưởng ở 13,05 ppm (1H, s, SH), 7,28-7,97 (9H, m, Ar-H). Các dữ liệu này hoàn toàn phù hợp với đặc tính của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one trong các tài liệu [5]. 29 2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) • Phương trình phản ứng: • Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 như sau: • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 3. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất 30 Trên phổ hồng ngoại của chất QE (hình 3), không thấy tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm SH (S-H) ở 3217 cm-1, trong khi đó lại xuất hiện các tín hiệu ở 2986 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp3-H và peak hấp thụ ở 1736 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C=O trong ester. Hình 4. Phổ 1HNMR của hợp chất QE Phổ 1HNMR của chất QE (hình 4) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng ở 1,23 ppm (3H, t, -CH3) và 4,15 ppm (2H, q, -CH2-) của nhóm ethyl liên kết C=O; tín hiệu ở 3,99 ppm (2H, s, -SCH2-); cùng với các tín hiệu ở 4,78-8,10 ppm (9H, m, Ar-H) ứng với 9 proton ở các vòng thơm. 3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) • Phương trình phản ứng: 31 • Phản ứng xảy ra theo cơ chế như sau: • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 5. Phổ FT-IR của hợp chất QH 32 Phổ FT-IR của QH (hình 5) cho thấy peak hấp thụ đặc trưng cho nhóm -NHNH2 ở 3279 cm-1. Ngoài ra, phổ cũng cho thấy sự dịch chuyển của băng hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O từ 1689 cm-1 đối với ester đến 1659 cm-1 của amide. Hình 6. Phổ 1HNMR của hợp chất QH Phổ 1HNMR (hình 6) không còn thấy sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng cho nhóm -C2H5 thay vào đó là các tín hiệu ở 4,28 ppm (2H, s, NH2) và 9,33 ppm (1H, s, NH) của nhóm -NH-NH2. Các tín hiệu còn lại bao gồm tín hiệu của các proton methylene -SCH2- ở 3,86 ppm (2H, s, -SCH2-) và tín hiệu của 9 proton trong các vòng thơm ở 7,48- 8,10 ppm (9H, m, Ar-H). Các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc của hợp chất 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide. 33 4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) • Phương trình phản ứng: • Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau : Chuyển đổi proton 34 • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 7. Phổ FT-IR của hợp chất QT Trên phổ hồng ngoại của chất QT (hình 7), có tín hiệu ở 3202 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH- , peak hấp thụ ở 1759 cm-1 đặc trưng dao động hóa trị của liên kết C=O trong vòng thiazolidinone. Hình 8. Phổ 1HNMR của hợp chất QT 35 Phổ 1HNMR của chất QT (hình 8) mất đi tín hiệu ở 4,28 ppm (2H, s, -NH2) của nhóm -NH-NH2. Đồng thời cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng ở 4,13 ppm (2H, q, -CH2-) cùng với các tín hiệu ở 7,48-8,10 ppm (9H, m, Ar-H) ứng với 9 proton ở các vòng thơm. Điểm đáng chú ý là xuất hiện tín hiệu mới ở 4,41 ppm đặc trưng cho nhóm -CH2- của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one. Tuy nhiên, các tín hiệu của 2 nhóm -CH2- không phải là singlet như dự kiến. Điều này có thể giải thích là do hiệu ứng Non-First Order Splitting (sự tách tín hiệu không đơn thuần là bậc nhất). Kiểu tách tín hiệu do hiệu ứng Non-First Order Splitting đã được đề cập đến trong các tài liệu [21-24]. Hình 9. Phổ HR-MS của hợp chất QT Phổ HR-MS của hợp chất QT (Hình 9) (C19H14N4O3S3, M = 442,0228) cho tín hiệu ở 443,0367 m/z. Theo lý thuyết, [QT + H+] = 443,0305 m/z. Tín hiệu phổ thu được là hợp lý. Từ các dữ liệu phổ cho thấy hợp chất QT được tổng hợp với cấu trúc như mong muốn. 5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo- 3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 5.1. Phương trình phản ứng tổng quát 36 QT-Ar QT-2N QT-4Br QT-4OMe X 2-NO2 4-Br 4-OMe 5.2. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau: QT-Ar QT-2N QT-4Br QT-4OMe X 2-NO2 4-Br 4-OMe 5.3. Phân tích tín hiệu phổ • Hợp chất N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquina