Khóa luận Tổng hợp và chuyển hóa 4, 6 - Dimethylpyrimidine - 2 - thiol

liệu [48], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide từ chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh giá có khả năng chống lại sự tiết serotoin và hoạt chất 5-HTP của tế bào thần kinh – hai hợp chất gây ra hành vi co giật ở chuột: RNH2 + ClCOCH2Cl RNHCOCH2Cl OHO CH3 O + OO CH3 ORNHCOCH2 R= N S N S N S Acetone K2CO3 CHCl3 Với phương pháp tổng hợp đơn giản, hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole được tác giả [32] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các vi sinh vật khác nhau. Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E. coli, Albicans và Aspergillus niger nồng độ 50 và 100μg/ml bằng phương pháp đổ dĩa. Những kết quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao. NS NH2 Acetone K2CO3,+ Cl C CH2Cl O Clorofom N S H N C CH2Cl O K2CO3, N S H N C H2 C O R R= NH HN O N N H NHN NHN N NH HN NH R Theo tài liệu [28] một số amide của 2-ankylpyridine-4-carboxylic acid và 2- alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau: N NX R1 COOH SOCl2 N NX R1 COCl N S NH2 R2 N NX R1 CONH N S R2 NH2 R3 N NX R1 CONH R3 R1= H, tert-butyl R2= H, 4-CH3, 5-CH3 R3= 2-Br, 3,5-Br-4-OH, 3-OCH3, 3,5-OCH3, 5-Br-2-OH, 3,4-Cl X= H, Cl Một số amide của 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic và 5-amino-1,2,4- triazole-3-ylacetic acid được tác giả [49] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm... NHN N H2N O OH 1. ROH/SOCl2 2. NaOAc NHN N H2N O OR NHN N H2N O N R'' R' R= CH3, C2H5 R'R''NH Et3N R'= Bn, iPr R''= H n n n n= 0, 1 Đặc biệt theo tài liệu [1] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh học quý báu: kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao, chống HIV, chống ung thư. CH3 C NH N N O S H2 C C O NH O Ar CH3 C H N N N O SH O Cl C H2 C H N Ar O R= a: C6H5- b: 2-Cl-C6H4- c: 3-Cl-C6H4- d: 4-Cl-C6H4- e: 2-NO2-C6H4- f : 3-NO2-C6H4- g: 4-NO2-C6H4- h: 2-OC2H5-C6H4- i: 4-OC2H5-C6H4- j: 4-Br-C6H4- k: 3-CH3-C6H4- l: 4-CH3-C6H4- m: 2-OCH3-C6H4- n: 3-OCH3-C6H4- o: 4-OCH3-C6H4- p: 2,4-(Cl)2-C6H3- q: 2,4-(CH3)2-C6H3- r: 2-NO2-4-Cl-C6H3- s: 2-Cl-4-NO2-C6H3- Với những kết quả trên đã cho thấy dị vòng pyrimidine và dẫn xuất cũng như các dẫn xuất amide thế thường thể hiện những đặc tính sinh học quý báu. Vì vậy, với mong muốn kết hợp được những hoạt tính của hai loại hợp chất trên, chúng tôi đã quyết định chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành những dẫn xuất chứa nhóm chức amide đồng thời thăm dò hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM Đi từ hai hợp chất đầu là thiourea và acetylacetone, chúng tôi tổng hợp được 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Tiếp tục chuyển hóa hợp chất này, chúng tôi thu được hydrazide (2) và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3- thiol (3). Thực hiện phản ứng thế nucleophile giữa (3) và các N-aryl chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide. Sơ đồ cụ thể như sau: NH2 NH2 H3C CH3 O O + 1. HCl/C2H5OH, t oC 2. K2CO3 N N H3C CH3 SH 1. ClCH2COOC2H5 2. N2H4 N N H3C CH3 SCH2CONHNH2 CS2/ C2H5OH, KOH (1) (2) NHArC O ClH2C S N N H3C CH3 NN SH N N H3C CH3 NN SCH2CONHAr (3)(4a-c) Ar = 4-O2NC6H4 (4a) 3-HOC6H4 (4b) 4-H3CC6H4 (4c) II. TỔNG HỢP II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) a) Phương trình phản ứng H2N NH2 S H3C O O CH3 + + HCl N N H3C CH3 S N N H3C CH3 SH .HCl + 2H2O (1).HCl 2 (1).HCl + K2CO3 2(1) + 2KCl + H2O + CO2 b) Hóa chất - 38g thiourea. - 61ml acetylacetone (d = 0,97g/ml). - 75ml acid chloride đặc. - Ethanol tuyệt đối. - Kali carbonate. - 1g Nhôm oxide. c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mole) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml acid chloride đặc và 1g nhôm oxide, khuấy và đun hồi lưu ở 100oC để thiourea tan hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mole), khuấy và đun hồi lưu ở 300oC trong 30 phút cho đến khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp tục khuấy và đun hồi lưu ở nhiệt độ trên trong 30 phút nữa để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Để nguội, (nếu có điều kiện có thể giữ cốc dung dịch ở 2-4oC trong 12 giờ) lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng (muối của (1) với acid chloride). Chuyển hóa (1).acid chloride sang dạng tự do (1). Hòa tan toàn bộ lượng chất rắn màu vàng trên vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ kali carbonate bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng kali carbonate ~ 25g). Lọc kết tủa và kết tinh lại trong nước. d) Kết quả Thu được 47,6g (hiệu suất 68%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy ở 213oC. II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) Việc tổng hợp hợp chất (2) được thực hiện qua 2 giai đoạn: II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2’) a) Phương trình phản ứng N N SH CH3H3C N N SCH2COOC2H5 CH3H3C KClClCH2COOC2H5 K2CO3 (2') KHCO3 Acetone (1) b) Hóa chất - 14g (1). - 12,6ml ethyl chloroacetate (d = 1,15 g/ml). - 13,8g kali carbonate. - 160ml acetone. - 25ml diethyl ether. c) Cách tiến hành Cho 14g (0,1mole) (1) cùng với 12,6 g kali carbonate và 160ml acetone vào một bình cầu dung tích 500 ml. Thêm 12,6 ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 6 giờ với nhiệt độ máy khuấy 170oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên. Phần nước muối còn lại tiếp tục chiết với 25 ml diethyl ether rồi gộp phần hữu cơ vừa chiết ở trên. Mang toàn bộ lượng chất lỏng đi cô quay ở áp suất thấp để đuổi hết ethyl chloroacetate dư và dung môi acetone d) Kết quả Thu được 18,1g chất lỏng, màu vàng sánh (2’). II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2): a) Phương trình phản ứng N N H3C CH3 SCH2COOC2H5 N N H3C CH3 SCH2CONHNH2 N2H4+ + C2H5OH (2)(2') toC b) Hóa chất - 18,1g (2’). - 9,5g hydrazine 80% (d = 1,03 g/ml). - Ethanol tuyệt đối. c) Cách tiến hành Hòa tan 18,1g (0,08 mole) (2) vào 25 ml ethanol và thêm vào 9,5 ml hydrazine 80% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất đuổi bớt một nửa dung môi. Để nguội qua 24 giờ, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Sản phẩm để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh lại với ethanol. d) Kết quả Thu được 10,7 hợp chất (2) (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 168-169oC. II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3) a) Phương trình phản ứng N N H3C CH3 SCH2CONHNH2 CS2+ + HSCH2COOK (3)(2) toC 3KOH+ N N NN SH H3C CH3 + 2H2O+ KHS b) Hóa chất - 4,26 g (2). - 6,72 g kali hydroxide. - 40 ml carbon disulfide. - 40 ml ethanol tuyệt đối. - Acid chloride loãng. c) Cách tiến hành Cho 4,26g (2) vào bình cầu dung tích 250 ml đã chứa sẵn 40 ml ethanol tuyệt đối. Đun nhẹ cho (2) tan hoàn toàn. Thêm 6,72 g kali hydroxide vào bình cầu và tiến hành đun hồi lưu để kali hydroxide tan hoàn toàn thu được dung dịch màu đỏ. Sau đó thêm 40 ml carbon disulfide vào bình cầu, đun hồi lưu trong 8 giờ. Lượng carbon disulfide được chia ra thành 3 đợt (mỗi lần cho cần để dung dịch phản ứng nguội bớt). Cô đuổi một nữa dung môi rồi cho dung dịch phản ứng ra cốc được đặt trong chậu nước đá, tiến hành acid hóa dung dịch thu được bằng acid chloride loãng đến pH 3~4. Để nguội đến nhiệt độ phòng sau đó giữ ở nhiệt độ lạnh (dưới 10oC) trong 12 giờ. Lọc chất rắn và kết tinh lại trong nước. d) Kết quả Thu được 2,87 g hợp chất (3) (hiệu suất 79,72%), ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 265-266oC. II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) a) Phương trình phản ứng + (3) toCN N NN SH H3C CH3 NO2HNCClH2C O N N NN SCH2 H3C CH3 NO2HNC O + HCl (4a) b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,43 g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate(~0,002 mole). - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,43 g 2-chloro-N-(4- nitrophenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dimethylformamide và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối. d) Kết quả Thu được 0,57 g hợp chất (4a) (hiệu suất 79,61%), ở dạng bột màu nâu có nhiệt độ nóng chảy 168 – 169oC. II.5. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) a) Phương trình phản ứng + (3) toCN N NN SH H3C CH3 HNCClH2C O N N NN SCH2 H3C CH3 HNC O + HCl (4b)OH OH b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,37 g 2-chloro-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole). - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150oC trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối. d) Kết quả Thu được 0,35 g hợp chất (4b) (hiệu suất 53,19%), ở dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy 248 – 249oC. II.6. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(p-tolyl)acetamide (4c) a) Phương trình phản ứng + (3) toCN N NN SH H3C CH3 CH3HNCClH2C O N N NN SCH2 H3C CH3 CH3HNC O + HCl (4c) b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,37 g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole). - Acetone. c) Cách tiến hành: Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(p- tolyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150oC trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dioxan. d) Kết quả: Thu được 0,42 g hợp chất (4c) (hiệu suất 64,22%) ở dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 154 – 155oC. III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy: Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống đo dùng mao quản với dung môi truyền nhiệt là glixerol tại phòng thí nghiệm Hoá Hữu cơ và máy Gallenkam tại phòng thí nghiệm Hóa Đại cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.2. Phổ hồng ngoại (IR): Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: Phổ 1H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. Phổ 13C-NMR, phổ HSQC, phổ HMBC của các hợp chất được ghi trên máy đo phổ 125MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. III.4. Phổ khối lượng (HR-MS): Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh. III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học: Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chất (4a-c) với hai loại khuẩn Escherichia coli và Bacillus subtilis được thực hiện tại phòng vi sinh, khoa Sinh học trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Quy trình thực hiện như sau:  Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g Peptone, 5 g NaCl khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp vô trùng hỗn hợp trong nồi hấp áp suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ.  Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA trong đĩa petri. Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.  Hút 0,1 ml chất ở các nồng độ với nồng độ 0,1%, 0,3% cho vào lỗ khoan.  Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm). Trong đó: D là đường kính vòng vô khuẩn (mm), d là đường kính khối thạch (mm). CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) I.1. Cơ chế phản ứng Trong môi trường acid, phản ứng giữa thiourea và acetyl acetone xảy ra dễ dàng tạo thành hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Theo tài liệu [8] thì phản ứng đóng vòng xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn một xảy ra phản ứng cộng nucleophile, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai cặp electron tự do trên nguyên tử nitrogen tấn công vào carbon của nhóm carbonyl trong phân tử acetyl acetone; Giai đoạn hai xảy ra phản ứng tách nước. Quá trình phản ứng được biểu diễn như sau: H3C H3C O O +2H NH2 C S NH2 H2N NH H3C H3C OH S NH2 N H3C H3C OH S N NH S H3C H3C - H2O H3C H3C OH OH NH2 NH2 H3C H3C OH OH S NH N H3C H3C OH2 S NH2 NH H3C H3C OH2 OH S - H2O N N S H3C H3C N N SH H3C H3C - H - H Hợp chất (1) có nhiệt độ nóng chảy là 213oC, phù hợp với dữ liệu được công bố trong tài liệu [2]. Sau khi kết tinh trong nước hợp chất (1) có dạng tinh thể hình kim, màu vàng sáng có một số đặc tính sau đây: Là chất rắn, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng và dễ dàng tan trong ethanol. I.2. Phân tích phổ: Hình III.1. Phổ IR của hợp chất (1). Quan sát trên phổ đồ, chúng tôi nhận thấy trên phổ không có sự xuất hiện các vân phổ hấp thụ của nhóm –NH2 và nhóm C=O trong hợp chất ban đầu mà thay vào đó là vân phổ hấp thụ tù rộng trải dài từ 2540 cm-1 – 3188 cm-1 đặc trưng cho hidro linh động tham gia vào liên kết hidro, có lẽ ở vùng gần 2540 cm-1 là của nhóm –SH và ở vùng gần 3188 cm-1 là đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH. Ngoài ra còn xuất hiện vân phổ hấp thụ của C=N, C=C trong vòng thơm. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất (1) đã được tổng hợp thành công. Không những thế, dựa vào những kết quả phân tích ở trên và sự xuất hiện của vân phổ hấp thụ nhóm C=S ở 1188 cm-1, điều đó thể hiện rõ ràng hiện tượng tautome của hợp chất (1) như sau: N N CH3H3C SH N NH CH3H3C S 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione N N CH3H3C SH N NH CH3H3C S Ngoài những tín hiệu trên, phổ IR của hợp chất (1) còn xuất hiện những tín hiệu đặc trưng sau:  ν = 3034 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.  ν = 2914 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1624, 1570, 1362 cm-1 đặc trưng cho các dao động hóa trị của liên kết C=C, C=N, C-N. I.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Thiourea tan chậm trong dung môi ethanol ở nhiệt độ thường, vì vậy có thể đun nhẹ để thiourea tan hết. - Lượng ethanol sử dụng cho việc hòa tan thiourea cần là lượng tối thiểu vì sản phẩm 4,6-dimethylpirimidine-2-thiol của phản ứng tan rất tốt trong ethanol. Cũng chính vì lý do đó, sau khi kết thúc phản ứng, cần để nguội, thậm chí giữ dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 2 – 4oC để tách hoàn toàn chất sản phẩm ra khỏi dung môi ethanol. II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): II.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (2’): II.1.1. Cơ chế phản ứng: NN H3C H3C SH N N H3C H3C SK N N CH3 CH3 S N N H3C H3C S + K2CO3 + KHCO3 CCl H C H O OC2H5 N N H3C H3C S C HH d+d- - Cl H2 C C O OC2H5 O OC2H5 Cl d- Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) thông qua qua trạng thái chuyển tiếp. Trong cơ chế đó, tác nhân nucleophile là anion (4,6- dimethylpyrimidine-2-thiolate). Để tăng khả năng hoạt hóa của tác nhân nucleophile, chúng tôi tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm. K2CO3 được chọn thay cho hóa chất thông dụng là Na2CO3 vì mặc dù cation Na+ và K+ có cùng điện tích nhưng bán kính ion của cation K+ lớn hơn cation Na+ nên mật độ điện tích trên cation K+ nhỏ hơn. Do đó liên kết giữa K+ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate) kém bền hơn so với liên kết giữa Na+ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate). Nhờ vậy, sự phân ly sẽ diễn ra dễ dàng hơn làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile. Chúng tôi chọn dung môi acetone cho phản ứng trên vì đây là một dung môi aprotic thuận lợi cho phản ứng thế lưỡng phân tử (SN2). Bên cạnh đó, đây còn là một hợp chất dễ bay hơi, có điểm sôi thấp (56oC) dễ dàng được loại bỏ khỏi sản phẩm (bởi lẽ sản phẩm thu được là chất lỏng, cần loại bỏ những tạp chất không cần thiết bằng phương pháp chưng cất ở áp suất thấp). Mặt khác, khi tan, K2CO3 cho môi trường kiềm khá mạnh, sẽ làm thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham Chậm Trạng thái chuyển tiếp Nhanh gia phản ứng. Vì vây, chúng tôi chọn dung môi acetone thay vì một số dung môi aprotic khác vì acetone có độ phân cực trung bình (hằng số điện môi là 20,7) và còn vì độ thông dụng của nó. II.1.2. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - K2CO3 trước khi sử dụng cho phản ứng cần được làm khan và lượng K2CO3 chỉ nên dùng vừa đủ nhằm tránh sự thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng. - Vì K2CO3 ít tan trong acetone nên cần nghiền mịn và khuấy mạnh để làm tăng khả năng tiếp xúc của K2CO3. Vì sản phẩm tạo thành là chất lỏng chưa được tinh chế sạch nên chúng tôi không tiến hành khảo sát các loại phổ của chất này, chúng tôi dùng sản phẩm tạo thành để thực hiện cho phản ứng tiếp theo. Sau đó, xác định một số tính chất cũng như khảo sát phổ của hợp chất tiếp theo, cho phép chúng tôi kết luận về sự thành công của việc tổng hợp hợp chất ester này. II.2. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (2): II.2.1. Cơ chế phản ứng: N N H3C H3C SCH2 C O OC2H5 N N H3C H3C SCH2 C OC2H5 N N H3C H3C SCH2 C O H N O NH NH2 NH2 H2N NH2 -H - OC2H5 Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Trong đó tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine với cặp electron chưa tham gia liên kết trên nguyên tử nitrogen sẽ đóng vai trò là tác nhân nucleophile, tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương. Trong phản ứng trên chất tham gia phản ứng là một hợp chất ester vì vậy lượng hydrazine cần cho vào từng đợt ít bởi hydrazine với một lượng vừa đủ sẽ tạo ra môi trường base làm phân hủy hợp chất ester. Mặc khác lượng hydrazine cho vào dung dịch phản ứng cần gấp 2-3 lần lượng ester để chuyển toàn bộ lượng ester thành hydrazide, làm tăng hiệu suất của phản ứng trên. II.2.2. Phân tích phổ: Hình III.2. Phổ IR của hợp chất (2). So sánh với phổ IR của hợp chất (1), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất hiện vân phổ dao động hóa trị của liên kết –SH ở cường độ 2548 cm-1 mà thay đó, phổ xuất hiện thêm vân phổ 1690 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O trong nhóm hydrazide. Mặt khác các giá trị vân phổ thu được cũng trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [8]. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một số vân phổ đặc trưng sau, cho phép chúng tôi kết luận về sự chuyển hóa và cô lập thành công hợp chất hydrazide như mong muốn. Cụ thể như sau:  ν = 3161 cm-1 – 3277 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm –NH2 và nhóm –NH.  ν = 2999 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm. N N H3C H3C SCH2CONHNH2  ν = 2911, 2870 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1586, 1537 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C và liên kết C=N trong nhân thơm. II.2.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Lượng hydrazine gấp 2-3 lần lượng ester tham gia phản ứng. - Lượng hydrazine cần chia ra, cho vào dung dịch phản ứng từng lượng nhỏ để tránh trường hợp gây ra sự phân hủy ester. - Vì sản phẩm tạo ra tan rất tốt trong ethanol ở nhiệt độ cao, vì vậy sau khi cô đuổi dung môi, cần để nguội dung dịch phản ứng trong khoảng thời gian dài (12-16 giờ), có thể giữ dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh dưới 10oC. III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3): III.1. Cơ chế phản ứng: Khi cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiềm, thông thường sẽ thu được dị vòng 1,3,4-oxadiazole – điều này được mô tả trong các tài liệu [21,24]. Trong điều kiện phản ứng như trên, cặp electron chưa tham gia liên kết của nguyên tử nitrogen trong nhóm –NH2 của hợp chất hydrazide đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân tử carbon disunfur. Trong môi trường base, sản phẩm thu được là anion hydrazinecarbodithioate được tạo thành theo cơ chế như sau: + KOH - H2O CNHNH2 O S S CNHNH2C O S CNHNHC O SH CNHNHC O SK S S S RH2C RH2C RH2C RH2C Lúc này, cặp electron trên nguyên tử nitrogen tham gia liên hợp với nhóm carbonyl. Sau đó electron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phản ứng cộng nucleophile để tạo thành dị vòng oxadiazole. Cơ chế cụ thể như sau: OHN NH SK S O HN NH SK S OH N NH SK S O H NHN SK S - KHS O NHN S O NN SH RH2C RH2C RH2C RH2CRH2CRH2C Sau khi cô lập sản phẩm và kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng, chúng tôi thu được một chất rắn tinh khiết ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng trong có nhiệt độ nóng chảy 265-266oC, khá cao so với hydrazide (2). Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng về phổ của nó. III.2. Phân tích phổ: Hình III.3. Phổ IR của hợp chất (3). So với phổ IR của hợp chất (2), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH2, –NH ở 3277 cm-1và 3161 cm-1 trong nhóm hydrazide. Đồng thời trên phổ cũng không còn sự xuất hiện của vân phổ đặc trưng cho nhóm C=O ở 1690 cm-1 mà thay vào đó là sự xuất hiện của N N NN H3C CH3 SH vân phổ 2758 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –SH. Điều đó cho chúng tôi kết luận, đã xảy ra sự khép vòng trong quá trình phản ứng. Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện một số hấp thụ tiêu biểu sau:  ν = 3092, 3051 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.  ν = 2924 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1639, 1562, 1533 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C và liên kết C=N tham gia liên hợp trong nhân thơm. Từ kết quả phổ thu được, chúng tôi còn kết luận được hợp chất (3) không có hiện tượng tautome hóa. Để khẳng định một cách chắc chắn hơn về cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được, chúng tôi đã tiến hành ghi và phân tích phổ 1H-NMR, phổ MS. Kết quả cho thấy: N N NN H3C CH3 SH 1 2 3 4 5 5a6 8 7a 9 10 Hình III.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3). Về phổ 1H-NMR (xem phổ đồ ở hình III.4), có thể thấy trên phổ có 4 tín hiệu với cường độ tương đối lần lượt là 1 : 1 : 3 : 3. Rõ ràng kết quả này không phù hợp với công thức của dị vòng 1,3,4- oxadiazole như mong muốn mà điều rõ nhất là không thấy tín hiệu của nhóm - SCH2- (cường độ tương đối bằng 2), đồng thời 6 proton của hai nhóm methyl lại không tương đương nhau như ở công thức dự kiến. Điều này cho phép chúng tôi kết luận, có lẽ phản ứng đã không xảy ra như trên. Tìm hiểu tài liệu [54] chúng tôi thấy: Trong môi trường base, hợp chất 2-(2- benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetohydrazide có thể bị ion hóa trở thành anion 2-(2- (benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetyl)hydrazin-1-ide. Lúc này, trong nội bộ phân tử có sự chuyển vị tạo thành anion 2-(2-(benzo[d]thiazol-2-yl)hydrazinyl)-2- oxoethanethiolate. Sau đó có sự tách phân tử acid 2-mercaptoacetic tạo anion 2- (benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide. Điện tích âm trên nguyên tử nitrogen trong anion 2-(benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân tử carbon disunfur. Sau đó có sự tách anion HS- để tạo thành hợp chất benzo[4,5]thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazole-3-thiol. Cơ chế cụ thể như sau [55]: NNN SH OH S NHH2N O S H NHN O NH NH S O HO H NH HN +