Luận án Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

ặc hơn 3 lần thời gian từ lúc xuất hiện các cơn giật). 3.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc Số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng Biểu đồ 3.3 Phân bố theo số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng (N=259) 43 (16,6%) 77 (29,7%) 70 (27%) 36 (13,9%) 21 (8,1%) 10 (3,9%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 6 7 9 Số loại thuốc Tần số (bệnh nhân) 61 Trong 259 bệnh nhân thì bệnh nhân sử dụng 2 hoặc 3 thuốc chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đến là bệnh nhân sử dụng 1 hoặc 4 thuốc; chỉ có 1 bệnh nhân sử dụng 7 thuốc và 1 bệnh nhân sử dụng 9 thuốc; không bệnh nhân nào sử dụng 8 hoặc 10 thuốc. Ở bệnh nhân sử dụng 9 loại thuốc đã có quá trình điều trị lâu dài cả nội trú lẫn ngoại trú, đồng thời đã được chẩn đoán và thực hiện phẫu thuật cắt bỏ xơ chai hải mã trái, trong mỗi thời điểm điều trị sử dụng trung bình từ 3 đến 5 loại thuốc để giúp làm giảm cơn hàng ngày, có nhiều giai đoạn tần suất cơn hàng ngày tăng thêm và được điều chỉnh đổi thuốc. Nếu tính về số lượt sử dụng thuốc chống động kinh thì có 732 lượt thuốc chống động kinh được sử dụng cho 259 bệnh nhân, như vậy trung bình 2,83 thuốc chống động kinh cho mỗi bệnh nhân. Phân loại theo thế hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh nhân Bảng 3.3 Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ Thế hệ thuốc chống động kinh Tần số (bệnh nhân) Tỉ lệ (%) Thế hệ 1 10 3,9 Thế hệ 2 62 23,9 Cả 2 thế hệ 1 và 2 187 72,2 Tổng số 259 100 Trong tổng số 259 bệnh nhân, rất ít bệnh nhân chỉ sử dụng thuốc chống động kinh thế hệ 1, bệnh nhân chỉ sử dụng thuốc thế hệ 2 chiếm tỉ lệ cao hơn. Phần lớn trường hợp sử dụng thuốc kết hợp cả 2 thế hệ trên . Thuốc thế hệ 1: phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, valproate. 62 Thuốc thế hệ 2: lamotrigine, levetiracetam, gabapentine, pregabaline, topiramate, oxcarbazepine. Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học Bảng 3.4 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học Cấu trúc thuốc Tần số (bệnh nhân) Tỉ lệ (%) Không vòng thơm 81 31,3 Vòng thơm 10 3,9 Cả 2 loại cấu trúc 168 64,8 Tổng số 259 100 Số bệnh nhân chỉ sử dụng thuốc có cấu trúc vòng thơm chiếm tỉ lệ rất thấp, kế đến là nhóm bệnh nhân chỉ dùng thuốc không có cấu trúc vòng thơm. Đa phần còn lại là bệnh nhân từng sử dụng cả 2 loại cấu trúc trên. Thuốc chống động kinh vòng thơm là thuốc có ít nhất một vòng thơm trong cấu trúc hóa học [108]. Trong các loại thuốc được thu thập trong nghiên cứu: Không vòng thơm: valproate, levetiracetam, gabapentine, pregabaline, topiramate. Vòng thơm: carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcabazepine, lamotrigine. 63 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS) Bảng 3.5 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS BDDCS Tần số (Bệnh nhân) Tỉ lệ (%) 1 8 3,1 2 9 3,5 3 33 12,7 1+2 22 8,5 1+3 41 15,8 2+3 51 19,7 1+2+3 95 36,7 Tổng số 259 100 Phần nhiều bệnh nhân sử dụng kết hợp các thuốc chống động kinh thuộc các nhân nhóm BDDCS khác nhau, trong đó kết hợp 3 nhóm 1, 2 và 3 chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đó là đến nhóm 2 + 3 rồi đến nhóm 1 + 2; bệnh nhân sử dụng chỉ 1 nhóm BDDCS chiếm tỉ lệ thấp. BDDCS 1: Valproate, Phenobarbital. BDDCS 2: Lamotrigine, Cazbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin. BDDCS 3: Levetiracetam, Topiramate, Gabapetin, Pregabalin. 64 Số bệnh nhân phản ứng da đối với từng loại thuốc chống động kinh Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh (Biểu đồ sắp xếp theo thuốc có cấu trúc vòng thơm (5 thuốc đầu tiên) và thuốc không có cấu trúc vòng thơm (thuốc còn lại)) Tỷ lệ phản ứng da cao nhất là ở lamotrigine (16,8%) và phenytoin (16%). Tiếp đến lần lượt là oxcarbazepine (8,2%) và carbamazepine (5,6%). Không ghi nhân phản ứng da ở các thuốc phenobarbital, topiramate, gabapentin, pregabalin. Tuy nhiên do bệnh nhân mang HLA-B*1502 được bác sĩ điều trị tránh sử dụng carbamazepine nên thuốc phản ứng da do thuốc này có thể thấp hơn thực tế. 16,8% 16% 8,2% 5,6% 0 1,2% 1% 0 0 0 0 50 100 150 200 250 Không phản ứng da Phản ứng da Tần số (bệnh nhân) 65 Bảng 3.6 Phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh Thuốc Phản ứng da (%) Tổng số bệnh nhân Có Không Lamotrigine 19 (16,8) 94 (83,2) 113 Carbamazepine 4 (5,6) 67 (94,4) 71 Oxcarbazepine 4 (8,2) 45 (91,8) 49 Phenytoin 4 (16) 21 (84) 25 Valproate 2 (1,2) 163 (98,8) 165 Phenobarbital 0 8 (100) 8 Levetiracetam 2(1) 196 (99) 198 Topiramate 0 (0) 94 (100) 94 Gabapentin 0 (0) 4 (100) 4 Pregabalin 0 (0) 5 (100) 5 Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 6 /10 thuốc gây ra phản ứng da cho bệnh nhân. Trong 2 thuốc thuốc có tỉ lệ phản ứng da cao >10% thì lamotrigine đứng đầu, kế đến là phenytoin; oxcarbazepine cũng là tác nhân của khá nhiều trường hợp phản ứng da với tỉ lệ 8,2%, carbamazepine 5,6%. Đối với 2 thuốc valproate và levetiracetam tuy cũng gây phản ứng da nhưng chỉ chiếm tỉ lệ chỉ khoảng 1% bệnh nhân. Trong 4 thuốc không ghi nhận phản ứng da thì topiramax có số lượt sử dụng tương đối nhiều, còn phenobarbital, gabapentin và pregabalin chỉ được sử dụng < 10 bệnh nhân. Trong 259 bệnh nhân động kinh trong nhóm nghiên cứu, thì số bệnh nhân phản ứng da là 12,4% (32/259). Nếu tính trên 732 lượt sử dụng thuốc thì tỉ lệ phản ứng da là 4,8% (35/732) (3 bệnh nhân phản ứng da đồng thời 2 thuốc). 66 Mức độ phản ứng da Bảng 3.7 Phân loại mức độ phản ứng da (N=32) Mức độ phản ứng da Tần số (bệnh nhân) Tỉ lệ (%) Phản ứng da không nghiêm trọng 30 93,7 Phản ứng da nghiêm trọng 2 6,3 Tổng số 32 100 Trong 32 bệnh nhân phản ứng da thì phản ứng da không nghiêm trọng chiếm phần lớn, phản ứng da nghiêm trọng gồm 2 trường hợp đều do lamotrigne. Phản ứng da cùng lúc 2 loại thuốc chống động kinh (phản ứng chéo) Bảng 3.8 Phân loại phản ứng da cùng lúc với hai loại thuốc chống động kinh Phản ứng da Tần số (bệnh nhân) Tỉ lệ (%) Không phản ứng chéo 29 9,7 Phản ứng chéo Lamotrigine và Carbamazepine 1 3,1 Carbamazepine và Oxcarbazepine 1 3,1 Lamotrigine và Levetiracetam 1 3,1 Tổng số 32 100 Trong 32 bệnh nhân phản ứng da thì có 3 bệnh nhân phản ứng đồng thời 2 thuốc chống động kinh chiếm tỉ lệ 9,3%. Trong đó phản ứng chéo xảy ra giữa 3 cặp thuốc là carbamazepine và lamotrigine, carbamazepine và oxcarbazepine, lamotrigine và levetiracetam. 67 3.2.7.1 Giới tính và phản ứng da Bảng 3.9 Phân bố về phản ứng da theo giới tính Phân nhóm Phản ứng da Tổng số Có Không Giới Nam 24 (16,6%) 121 (83,4%) 145 (100%) Nữ 8 (7%) 106 (93%) 114 (100%) Tổng số 32 (12,4%) 227 (87,6%) 259 (100%) p = 0,021 RR = 2,36 KTC 95% = 1,1 - 5,05 Trong nhóm bệnh nhân nam thì tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh lên đến 16,6%, trong khi đó ở nhóm bệnh nhân nữ thì tỉ lệ này là 7%, sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da giữa nam và nữ có ý nghĩa thống kê. 3.2.7.2 Tuổi và phản ứng da Bảng 3.10 Tuổi trung bình theo nhóm phản ứng da Phân nhóm Tuổi (TB ± ĐLC) Trung vị p Nhóm phản ứng da (N=32) 26,1 ± 16,7 24,5 0,05 Nhóm không phản ứng da (N=227) 20,1 ± 13,2 16 TB: trung bình, ĐLC: độ lệch chuẩn Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân phản ứng da và không phản ứng da lần lượt là 26,1 và 20,1. Tuổi trung bình của 2 nhóm không có phân phối chuẩn, do đó sử dụng Mann – Whitney U để so sánh tuổi trung vị ở nhóm phản ứng da và 68 không phản ứng da: p=0,05. Vậy sự khác biệt về tuổi giữa nhóm có và không phản ứng không có ý nghĩa thống kê. Phản ứng da theo phân loại thế hệ thuốc chống động kinh Bảng 3.11 Phân loại phản ứng da theo thế hệ thuốc chống động kinh Thế hệ thuốc Phản ứng da Có (N,%) Không (N,%) 1 (N=198) 10 (5,1) 188 (94,9) 2 (N=249) 24 (9,6) 225 (90,4) p = 0,069 RR = 0,52 (KTC 95% = 0,26 - 1,07) Trong 198 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh thứ 1 thì có 5,1% phản ứng da, trong 249 bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh thế hệ thứ 2 có 9,6% bệnh nhân phản ứng da, sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da gây ra do sử dụng thuốc chống động kinh thế hệ thứ 1 và thế hệ thứ 2 không có ý nghĩa thống kê. Phản ứng da do thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động kinh Bảng 3.12 Phân loại phản ứng da theo cấu trúc thuốc chống động kinh Cấu trúc thuốc Phản ứng da Có (N,%) Không (N,%) Vòng thơm (N=178) 29 (16,3) 149 (83,7) Không vòng thơm (N=249) 4 (1,6) 245 (98,4) p < 0,001 RR = 10,14 KTC 95% = 3,63 - 28,34 Trong 178 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm có 16,3% bệnh nhân phản ứng da, trong 249 bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm có 1,6% bệnh nhân phản ứng da, sự 69 khác biệt tỉ lệ phản ứng da gây ra do thuốc có và không có cấu trúc vòng thơm có ý nghĩa thống kê. Phản ứng da do thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS Bảng 3.13 Phân loại phản ứng da theo thuốc chống động kinh phân loại theo BDDCS Phân loại Phản ứng da Giá trị p RR KTC95% Có N (%) Không N (%) BDDCS 1 (N=166) 2 (1,2) 164 (98,8) p<0,001 0,08 (0,02-0,31) BDDCS 2 (N=176) 28 (15,9) 148 (84,1) BDDCS 1 (N=166) 2 (1,2) 164 (98,8) p>0,99 (Fisher) 1,32 (0,19-9,27) BDDCS 3 (N=219) 2 (0,9) 217 (99,1) BDDCS 2 (N=176) 28 (15,9) 148 (84,1) p<0,001 17,42 (4,21-72,12) BDDCS 3 (N=220) 2 (0,9) 217 (99,1) Trong phân nhóm thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS, tỉ lệ phản ứng da do BDDCS 1, BDDCS 2 và BDDCS 3 lần lượt là 1,2%, 15,9% và 0,9%. 70 Sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da do BDDCS 1 (1,2%) và BDDCS 2 (15,9%) có ý nghĩa thống kê. Nhóm sử dụng BDDCS 1 có nguy cơ bị phản ứng da thấp hơn 0,08 lần so với nhóm BDDCS 2. Sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da do BDDCS 2 (15,9%) và BDDCS 3 (0,9%) có ý nghĩa thống kê. Nhóm sử dụng BDDCS 2 có nguy cơ bị phản ứng da cao hơn 17,42 lần so với nhóm BDDCS 3. Sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da do BDDCS 1 và BDDCS 3 không có ý nghĩa thống kê. 3.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động kinh HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh Biểu đồ 3.5 Phân bố theo tỉ lệ bệnh nhân HLA-B*1502 Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ dương tính chiếm 25,9%, phần lớn còn lại là bệnh nhân không mang alen này. 67 (25,9%) 192 (74,1%) Dương tính Âm tính 71 HLA-B*1502 và giới tính, động kinh kháng thuốc HLA-B*1502 và giới tính Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính Phân loại HLA-B*1502 Giới Tổng số bệnh nhân Nam Nữ HLA-B*1502 Âm tính 101 (69,7%) 91 (79,8%) 192 (74,1%) Dương tính 44 (30,3%) 23 (20,2%) 67 (25,9%) Tổng số bệnh nhân 145 (100%) 114 (100%) 259 (100%) p = 0,064 RR = 0,8 KTC 95% = 0,64 - 1 So sánh về tỉ lệ HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân nam và nữ, tỉ lệ HLA- B*1502 ở bệnh nhân nam lên đến 30,3% trong khi ở giới nữ thì tỉ lệ alen này chỉ là 20,2%; tuy nhiên sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc Bảng 3.15 Phân bố HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc Phân loại HLA-B*1502 Động kinh kháng thuốc Tổng số bệnh nhân Không Có HLA-B*1502 Âm tính 153 (79,7%) 39 (20,3%) 192 (100%) Dương tính 52 (77,6%) 15 (22,4%) 67 (100%) Tổng số bệnh nhân 205 (79,2%) 54 (20,8%) 259 (100%) p = 0,719 RR=1,03 KTC 95% = 0,89 - 1,19 72 Trong cả 2 nhóm bệnh nhân có và không mang HLA-B*1502 thì bệnh nhân kháng thuốc đều chiếm tỉ lệ thấp hơn bệnh nhân không được chẩn đoán kháng thuốc. Tỉ lệ động kinh kháng thuốc ở nhóm bệnh nhân mang HLA-B*1502 là 22,4%, tỉ lệ này ở nhóm không mang alen là 20,3%, sự khác biệt tỉ lệ bệnh nhân kháng thuốc 2 nhóm có và không mang alen không có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc chống động kinh Bảng 3.16 HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 15 (22,4%) 52 (77,6%) 67 (100%) Âm tính 17 (8,9%) 175 (91,1%) 192 (100%) Tổng số bệnh nhân 32 (12,4%) 227 (87,6%) 259 (100%) p = 0,004 RR = 2,53 KTC 95% = 1,34-4,78 Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh nhân động kinh. Dựa trên Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của Bộ Y Tế (Theo WHO), chúng tôi ghi nhận có 32 bệnh nhân phát ban do thuốc chống động kinh với quan hệ nhân quả ở mức độ có khả năng (2 ca), có thể (30 ca), không có ca nào ghi nhận quan hệ nhân quả ở mức độ chắc chắn. Trong 259 bệnh nhân thì tỉ lệ phản ứng da là 12,4%. Tỉ lệ phản ứng da trong nhóm bệnh nhân mang alen HLA-B*1502 là 22,4% cao hơn so với nhóm không mang alen này là 8,9%. Sự khác biệt về tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê. 73 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da Bảng 3.17 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da không nghiêm trọng Không phản ứng da Tổng số bệnh nhân HLA- B*1502 Dương tính 13 (20%) 52 (80%) 65 (100%) Âm tính 17 (8,9%) 175 (91,1%) 192 (100%) Tổng số bệnh nhân 30 (11,7%) 227 (88,3%) 257 (100%) p = 0,016 RR = 2,26 KTC 95% = 1,16-4,39 So sánh mức độ phản ứng da không nghiêm trọng giữa 2 nhóm có và không mang HLA-B*1502, ở nhóm có mang HLA-B*1502 tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 20%, nhóm không mang alen trên tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 8,9%, sự khác biệt 2 giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê. Bảng 3.18 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da nghiêm trọng Không phản ứng da Tổng số bệnh nhân HLA- B*1502 Dương tính 52 (96,3%) 2 (3,7%) 54 (100%) Âm tính 175 (100%) 0 175 (100%) Tổng số bệnh nhân 227 (99,1%) 2 (0,9%) 229 (100%) p = 0,11 (Fisher) RR = 0,96 KTC 95% = 0,91-1,02 74 So sánh mức độ phản ứng da nghiêm trọng giữa 2 nhóm có và không mang HLA-B*1502, ở nhóm có mang HLA-B*1502 tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 3,7%, nhóm không mang alen không có bệnh nhân nào phản ứng da nghiêm trọng, sự khác biệt 2 giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo thế hệ thuốc Bảng 3.19 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh thế hệ 1 Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc thế hệ 1 Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 2 (4%) 48 (96%) 50 (100%) Âm tính 8 (5,4%) 140 (94,6%) 148 (100%) Tổng số bệnh nhân 10 (5,1%) 188 (94,9%) p > 0,99 (Fisher) RR = 0,74 KTC 95% = 0,16 - 3,37 Trong 198 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh thế hệ thứ 1 thì có 5,1% bệnh nhân có phản ứng da. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 4% và 5,4%. Sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. 75 Bảng 3.20 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh thế hệ 2 Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc thế hệ 2 Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 13 (21%) 49 (79%) 62 (100%) Âm tính 11 (5,9%) 176 (94,1%) 187 (100%) Tổng số bệnh nhân 24 (9,6%) 225 (90,4%) 249 (100%) p < 0,001 RR = 3,57 KTC 95% = 1,68 - 7,54 Trong 249 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh thế hệ thứ 2 thì có 9,6% bệnh nhân có phản ứng da. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 21% và 5,9%. Từ đó cho thấy đối với thuốc chống động kinh thế hệ 2, tỉ lệ phản ứng da ở nhóm mang alen HLA-B*1502 cao hơn nhóm không mang alen này, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 76 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS Bảng 3.21 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 1 Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc BDDCS 1 Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 0 (0%) 47 (100%) 47 (100%) Âm tính 2 (1,7%) 117 (98,3%) 119 (100%) Tổng số bệnh nhân 2 (1,2%) 164 (98,8%) 166 (100%) p > 0,99 (Fisher) Trong 166 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh BDDCS1 thì có 1,2% bệnh nhân có phản ứng da. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 0% và 1,7% Sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. 77 Bảng 3.22 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 2 Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc BDDCS 2 Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 13 (41,9%) 18 (58,1%) 31 (100%) Âm tính 15 (10,3%) 130 (89,7%) 145 (100%) Tổng số bệnh nhân 28 (15,9%) 148 (84,1%) 176 (100%) p < 0,001 (Fisher) RR = 4,05 KTC 95% = 2,15 - 7,64 Trong 176 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh BDDCS 2 thì có 15,9% bệnh nhân có phản ứng da. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 41,9% và 10,3%. Từ đó cho thấy đối với thuốc chống động kinh BDDCS 2, tỉ lệ phản ứng da ở nhóm mang alen HLA-B*1502 cao hơn nhóm không mang alen này, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 78 Bảng 3.23 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 3 Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc BDDCS 3 Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 2 (3,4%) 56 (96,6%) 58 (100%) Âm tính 0 (0%) 161 (100%) 161 (100%) Tổng số bệnh nhân 2 (0,9%) 217 (99,1%) 219 (100%) p = 0,139 (Fisher) Trong 219 bệnh nhân có sử dụng thuốc chống động kinh BDDCS 3 thì có 0,9% bệnh nhân có phản ứng da. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 3,4% và 0%. Sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. 79 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital) Bảng 3.24 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc có cấu trúc vòng thơm Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc có cấu trúc vòng thơm Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 14 (43,8%) 18 (56,2%) 32 (100%) Âm tính 15 (10,3%) 131 (89,7%) 146 (100%) Tổng số bệnh nhân 29 (16,3%) 149 (83,7%) 178 (100%) p < 0,001 RR = 4,26 KTC 95% = 2,29 - 7,91 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc là phân loại phổ biến trong các nghiên cứu về phản ứng da do thuốc. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 16,3% bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm bị phản ứng da (nghiêm trọng và không nghiêm trọng). So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ phản ứng da lần lượt là 43,8% và 10,3%. Từ đó cho thấy đối với thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm, tỉ lệ phản ứng da ở nhóm mang alen HLA-B*1502 cao hơn nhóm không mang alen này, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 80 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm (valproate, levetiracetam, topiramate, gapapentin, pregabaline) Bảng 3.25 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc không có cấu trúc vòng thơm Phân nhóm HLA-B*1502 Thuốc không có cấu trúc vòng thơm Tổng số bệnh nhân Phản ứng da Không phản ứng da HLA- B*1502 Dương tính 2 (3%) 65 (97%) 67 (100%) Âm tính 2 (1,1%) 180 (98,9%) 182 (100%) Tổng số bệnh nhân 4 (1,6%) 245 (98,4%) 249 (100%) p = 0,587 (Fisher) RR = 2,72 KTC 95% = 0,39 - 18,9 Có 1,6% bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm bị phản ứng da; tất cả đều là phản ứng da không nghiêm trọng. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 3% và 1,1%, sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do Lamotrigine HLA-B*1502 và phản ứng da chung do lamotrigine 81 Bảng 3.26 HLA-B*1502 và phản ứng da do lamotrigine Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 11 (45,8%) 13 (54,2%) 24 (100%) Âm tính 8 (9%) 81 (91%) 89 (100%) Tổng số bệnh nhân 19 (16,8%) 94 (83,2%) 113 (100%) p < 0,001 (Fisher) RR = 5,09 KTC 95% = 2,31-11,25 Trong 113 bệnh nhân sử dụng lamotrigine thì tỉ lệ phản ứng da là 16,8%. Tỉ lệ phản ứng da trong nhóm bệnh nhân mang alen HLA-B*1502 là 45,9% cao hơn so với nhóm không mang alen này là 9%. Sự khác biệt về tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê. HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da do lamotrigine Bảng 3.27 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng do lamotrigine Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da không nghiêm trọng Không phản ứng da Tổng số bệnh nhân HLA- B*1502 Dương tính 9 (40,9%) 13 (59,1%) 22 (100%) Âm tính 8 (9%) 81 (91%) 89 (100%) Tổng số bệnh nhân 17 (15,3%) 94 (84,7%) 111 (100%) p = 0,002 (Fisher) RR = 4,55 KTC 95% = 1,98 - 10,44 82 So sánh mức độ phản ứng da không nghiêm trọng giữa 2 nhóm có và không mang HLA-B*1502, ở nhóm có mang HLA-B*1502 tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 40,9%, nhóm không mang alen trên tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 9%, sự khác biệt 2 giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê. Bảng 3.28 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng do lamotrigine Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da nghiêm trọng Không phản ứng da Tổng số bệnh nhân HLA- B*1502 Dương tính 2 (13,3%) 13 (86,7%) 15 (100%) Âm tính 0 81 (100%) 81 (100%) Tổng số bệnh nhân 2 (2,1%) 94 (97,9%) 96 (100%) p = 0,046 So sánh mức độ phản ứng da nghiêm trọng giữa 2 nhóm có và không mang HLA-B*1502, ở nhóm có mang HLA-B*1502 tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da là 13,3%, nhóm không mang alen không có bệnh nhân nào phản ứng da nghiêm trọng, sự khác biệt 2 giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê. 83 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do cazbamazepine Bảng 3.29 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do carbamazepine Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 0 (100%) 0 (100%) 0 (100%) Âm tính 4 (5,6%) 67 (94,4%) 71 (100%) Tổng số bệnh nhân 4 (5,6%) 67 (94,4%) 71 (100%) Theo khuyến cáo của FDA, phải thử HLA-B*1502 trước khi chỉ định carbamazepine. Vì vậy trong nghiên cứu không có trường hợp nào dương tính với HLA-B*1502 có sử dụng carbamazepine. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 5,6% ca phản ứng da khi sử dụng carbamazepine, tất cả đều ở mức độ phản ứng da không nghiêm trọng. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da oxcarbazepine Bảng 3.30 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do oxcarbazepine Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 1 (8,3%) 11 (91,7%) 12 (100%) Âm tính 3 (8,1%) 34 (91,9%) 37 (100%) Tổng số bệnh nhân 4 (8,2%) 45 (91,8%) 49 (100%) p > 0,99 (Fisher) RR = 1.03 KTC 95% = 0,12 - 8,98 84 Trong 49 bệnh nhân sử dụng oxcarbazepine, phản ứng da do thuốc chiếm 8,2%. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 8,3% và 8,1%. sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin Bảng 3.31 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do phenytoin Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 2 (28,6%) 5 (71,4%) 7 (100%) Âm tính 2 (11,1%) 16 (88,9%) 18 (100%) Tổng số bệnh nhân 4 (16%) 21 (84%) 25 (100%) p = 0,613(Fisher) RR = 2,57 KTC 95% = 0,44 - 14,87 Trong 25 bệnh nhân sử dụng phenytoin, phản ứng da do thuốc chiếm tỉ lệ 16%. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có và không mang alen HLA-B*1502 thì tỉ lệ này lần lượt là 28,6% và 11,1%; sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. 85 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate Bảng 3.32 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do valproate Phân nhóm HLA- B*1502 Phản ứng da Tổng số bệnh nhân Có Không HLA- B*1502 Dương tính 0 (0%) 47 (100%) 47 (100%) Âm tính 2 (1,7%) 116 (98,3%) 118 (100%) Tổng số bệnh nhân 2 (1,2%) 163 (98,8%) 165 (100%) p > 0,99 (Fisher) Trong 165 bệnh nhân sử dụng valproate, phản ứng da do thuốc chiếm tỉ lệ 1,2%. So sánh tỉ lệ phản ứng da giữa 2