Luận án Nghiên cứu bào chế, bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

2,75 98,7% 3,434 2,79 81,25 2,77 99,3% Nhận xét: tỉ lệ phục hồi nằm trong giới hạn 98%-102% nên PPĐL đạt độ đúng. Độ lặp lại Mẫu thử : cân lượng bột viên đối chiếu đã được làm đồng nhất chứa khoảng 75 mg cefaclor, tiến hành với 6 mẫu. Cách pha dd thử như ở độ đúng. Chạy sắc kí và tính hàm lượng từ mẫu này. Bảng 3.6. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Khối lượng cân (mg) 108,3 108,1 108,4 108,4 108,0 108,5 Diện tích đỉnh(µAU.s) 5448680 5346767 5434117 5452111 5385508 5388719 RSD(%) 0,85 Nhận xét : PPĐL cefaclor trong thành phẩm cho độ lặp lại nằm trong giới hạn quy định 3.1.2. Khảo sát các chỉ tiêu của viên đối chiếu Ceclor® SR hãng sản xuất Eli Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Cảm quan: Viên nén bao phim bảo vệ hình bầu dục (caplet), hai đầu viên không bằng nhau, màu xanh đậm. 68 - Khối lượng trung bình Bảng 3.7. Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của viên đối chiếu Ceclor® SR Khối lượng viên (mg) Giá trị thống kê 538,5 524,2 529,1 541,7 535,2 533,7 533,5 540,2 528,4 525,5 KLTB=533,8mg 531,9 534,3 539,2 528,8 542,1 RSD=1,083% 526,9 536,7 542,3 527,9 536,1 Định l ượng: khảo sát 20 viên, đạt (354,9 mg) Thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất Bảng 3.8. Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Thời Tỷ lệ giải phóng (%) Trung USP 29 điểm(phút) bình (%) (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 Viên 6 30 16,39 16,76 16,55 16,40 16,30 16,86 16,54 5-30 60 33,70 32,11 34,57 32,34 32,62 32,77 33,87 20-50 120 62,69 63,02 64,29 64,60 65,45 62,27 63,72 180 88,01 89,03 87,69 89,99 90,89 89,07 89,11 240 92,45 92,74 93,77 93,87 93,05 91,89 92,96 ≥80 100 Ceclor® SR %HCPT 50 0 0 100 200 300 THOI GIAN (PHUT) Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất viên đối chiếu 69 Kết quả thử nghiệm khả năng GPHC của ceclor® SR cho thấy: Hoạt chất giải phóng được kiểm soát nhờ cơ chế hòa tan từ cốt (matrix) được tạo thành bởi polyme tạo khung xốp trơ nhưng không bền vững. Cốt sẽ rã theo thời gian do polyme thân nước hòa tan chậm. Lớp bao phim hòa tan nhanh và không hoặc ít có vai trò trong kiểm soát sự giải phóng. Trong 3 giờ đầu viên cho đường cong giải phóng gần như đường thẳng có độ dốc lớn, tốc độ giải phóng nhanh. Điều đó cho thấy sự GPHC của viên đối chiếu ceclor® SR được tính toán và kiểm soát rất tốt. Khả năng giải phóng hoạt chất của các viên ở những thời điểm quy định tương đối đồng đều (RSD 5,01 %, 2,43%, 1,79%) 3.1.3. Bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 3.1.3.1. Nghiên cứu lựa chọn tá dược bào chế viên nén cefaclor giải phóng kéo dài a. Tá dược tạo cốt hòa tan (khung matrix) Thuốc GPKD ngày nay được ứng dụng nhiều trong công nghệ sản xuất dược phẩm vì những ưu điểm vượt trội trong điều trị cũng như trong bào chế như thiết kế công thức bào chế, dễ dàng nâng cấp quy mô lớn, có thể sử dụng nhiều loại polyme khác nhau... Vấn đề quan trọng trong thiết kế dạng thuốc này là lựa chọn tá dược kiểm soát phù hợp để duy trì quá trình GPDC theo ý muốn. HPMC là một tá dược thân nước điển hình tạo cốt thân nước kiểm soát GPDC tốt và rộng rãi nhất. Mặc khác, HPMC là polyme có phân tử lượng lớn ít thuận lợi trong quá trình tạo hạt và dập viên do độ đàn hồi cao của polyme[16], [80]. Để khắc phục nhược điểm này, khi ta bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt cần sử dụng tá dược dính mạnh như PVP hòa tan trong ethanol 96% làm tá dược dính. Vì vậy, trong công thức bào chế viên CEF, Chúng tôi luôn có thành phần PVP K30 được chọn vừa đủ để làm tá dược dính tỉ lệ khoảng 2%-3% khối lượng viên. Ngoài ra, hai tá 70 dược trơn bóng được sử dụng là aerosil và magnesi stearat có tính sơ nước và có khả năng bám dính tốt có hàm lượng nhỏ (0,5 - 1%) so với khối lượng viên nên ảnh hưởng không đáng kể đến tốc độ GPDC. Dựa theo sự bào chế một số công thức cấu trúc dạng viên và qua thực nghiệm, sử dụng phương pháp thăm dò cổ điển, chúng tôi khảo sát một số công thức ban đầu nhằm tìm chính xác các thành phần trong CT (công thức) và khoảng giới hạn thành phần phần trăm ngắn nhất của các thành phần trong CT (công thức). Từ đó, chúng tôi dễ dàng tối ưu hóa CT bằng phương pháp bào chế hiện đại. a1.Thành phần công thức có Eudragit, PVP và HPMC làm tá dược cho viên giải phóng kéo dài Bảng 3.9. Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC, PVP và Eudragit. Thành CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 phần Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ CT Lượng (%) Lượng (%) Lượng (%) Lượng (%) Lượng lệ (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (%) Cefaclor 375 68,2 375 68,18 375 62,50 375 62,5 375 65,79 Mannitol 23,75 4,36 23,75 4,32 30,81 5,135 23,84 3,97 23,05 4,04 Eudragit 5,71 1,00 5,50 1,00 12,00 2,00 4,20 0,70 5,70 1,00 HPMC E15 117,15 21,30 124,29 22,60 150,00 25,00 164,8 27,5 135,7 23,80 PVPK30 13,00 2,37 13,00 2,365 14,19 2,365 14,19 2,37 13,48 2,365 Magnesi 6,00 1,09 6,00 1,091 12,00 2,00 12,00 2,00 11,40 2,00 stearat Aerosil 2,46 0,44 2,46 0,473 6,00 1,00 6,00 1,00 5,70 1,00 Tổng 550 100 550 100 600 100 600 100 570 100 71 Viên nén được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3 và thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.1. Kết quả trình bày ở bảng 3.10, hình 3.4. Bảng 3.10. Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu CT.1-CT.5 Thời Phần trăm Cefaclor giải phóng (%) USP gian Lấy giá trị trung bình của các viên khảo sát 29(%) (phút) CT 1 CT2 CT 3 CT4 CT 5 30 29,50 29,50 14,89 16,00 16,00 5-30 60 49,00 49,00 28,03 26,00 24,10 20-50 120 70,20 66,50 44,50 37,20 34,10 180 95,50 81,30 61,20 51,30 44,50 240 97,20 95,20 75,00 67,00 54,42 ≥80 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất của mẫu CT1- CT5 72 Từ kết quả bảng 3.10, các công thức CT3, CT4, CT5 cho tỉ lệ % GPHC không đạt yêu cầu dược điển Mỹ. Công thức CT1 và CT2 đạt yêu cầu USP, nhưng ở hai thời điểm 30 phút và 60 phút tỉ lệ % GPHC gần kề với giới hạn qui định nên thiếu tính an toàn. Từ đó, ta rút ra được tỷ lệ cho các công thức thăm dò kế tiếp như sau: tỷ lệ magnesi stearat (1-2%), aerosil (0,5-1%) là hai tá dược tạo sự trơn bóng cho viên và độ chảy của cốm tốt, dập viên không dính chày-cối và viên không bị khuyết. Tỷ lệ PVP K30 (2-3%) là tá dược dính. Hàm lượng tá dược độn mannitol [93] thay đổi từ 4,0% - 6,3%. Hàm lượng họat chất cefaclor không đổi, tỷ lệ % thay đổi cùng với tá dược độn là do sự thay đổi trọng lượng viên. Hàm lượng PVP (2-3%) đủ tạo độ dính cho cốm. Hàm lượng Eudragit được sử dụng với hàm lượng nhỏ từ 0,7%-2% từ ban đầu với mục đích kết hợp tạo khung Matrix, nên việc pha trộn cho đồng đều rất khó ở qui mô lớn. Mặt khác, hàm lượng Eudragit 3 công thức CT1, CT2, CT5 giống nhau, nhưng ta nhận thấy sự thay đổi hàm lượng HPMC dẫn đến thay đổi kết quả rõ rệt. Do đó, những công thức tiếp theo, chúng tôi chỉ chọn HPMC làm khung Matrix chính cho viên GPKD. Với các tỷ lệ rút ra như trên, tiến hành thăm dò một số CT chỉ thay đổi hàm lượng HPMC và được kết quả như sau: 73 a2.Thành phần công thức có PVP và HPMC làm tá dược cho viên giải phóng kéo dài Bảng 3.11. Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC và PVP. Thành CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 phần Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ Hàm Tỷ lệ CT Lượng (%) Lượng (%) Lượng (%) Lượng (%) Lượng (%) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Cefaclor 375 62,50 375 65,9 375 62,50 375 68,18 375 68,18 Mannitol 42,81 7,13 27,56 4,835 30,81 5,135 7 1,3 4,25 0,77 HPMC 150,0 25,00 136,8 24,0 162,0 27,00 27 27 E15 148 148 PVPK30 14,19 2,365 13,5 2,36 14,19 2,365 11 2 13,75 2,5 Magnesi 12,0 2,00 11,4 2,00 12,00 2,00 1,1 1,1 stearat 6 6 Aerosil 6,0 1,0 5,7 1,00 6,00 1,00 3 0,55 3 0,55 Tổng 600 100 570 100 600 100 550 100 550 100 Viên nén được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3 và thử hòa tan theo mục 2.2.1.1. Kết quả trình bày ở bảng 3.12, hình 3.5 Bảng 3.12. Kết quả thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.6-CT.10 Thời gian Phần trăm Cefaclor giải phóng (%) USP (phút) Lấy giá trị trung bình của các viên khảo sát 29(%) CT 6 CT7 CT 8 CT9 CT 10 30 24,20 10,38 18,70 18,8 19,9 5-30 60 51,90 15,76 36,40 36,9 38,8 20-50 120 65,80 21,30 56,18 59,8 60,1 180 83,20 26,50 76,49 77,9 78,1 240 99,50 33,00 96,20 97,8 98,2 ≥80 74 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt chất của mẫu CT.6- CT.10 Qua đồ thị so sánh tốc độ giải phóng hoạt chất, ta nhận thấy chỉ cần chọn 1 tá dược HPMC (HPMC E15) tạo cốt chính cho viên nén GPKD hoạt chất Cefaclor cùng với tá dược dính PVP K30 hòa tan trong ethanol 96%. Ta tiết kiệm được nguyên liệu và tìm công thức tối ưu dễ dàng hơn. Viên nén cefaclor sử dụng tá dược tạo cốt là HPMC có tốc độ giải phóng dược chất khá đều đặn do HPMC có độ nhớt lớn nên viên trương nở từ từ tạo thành lớp gel dày kiểm soát giải phóng dược chất từ viên. Dược chất giải phóng ra môi trường bên ngoài nhờ quá trình hoà tan kết hợp với ăn mòn cốt. 75 Bảng 3.13. Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược mannitol Thành CT11 CT12 CT13 phần CT Hàm Lượng Tỷ lệ (%) Hàm Lượng Tỷ lệ Hàm Lượng Tỷ lệ (%) (mg) (mg) (%) (mg) Cefaclor 375 67 375 67 375 67 HPMC 27,5 4,9 103 18,4 109,7 19,6 E15 Mannitol 136 24,3 60 10,7 53,2 9,5 PVPK30 12,5 2,2 13 2,3 13 2,3 Magnesi 6 stearat 1,1 6 1,07 6 1,07 Aerosil 3 0,5 3 0,54 3 0,54 Tổng 560 100 560 100 560 100 b.Tá dược tạo kênh khuếch tán Các viên được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3 và thử hòa tan bằng phương pháp ở mục 2.2.1.1. Kết quả được trình bày ở bảng 3.14. Bảng 3.14. Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với mannitol Thời Phần trăm Cefaclor giải phóng (%) USP 29(%) gian Lấy giá trị trung bình của các viên khảo sát (phút) CT 11 CT12 CT 13 30 38,12 21,37 15,09 5-30 60 64,32 31,50 23,35 20-50 120 95,85 50,17 36,34 180 100 66,21 48,50 240 - 77,64 57,22 ≥80 Để đánh giá ảnh hưởng của loại tá dược tạo kênh khuếch tán ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng DC, lượng tá dược tạo cốt giữ cố định, thay tá 76 dược tạo kênh khuếch tán mannitol bằng lactose. Thành phần công thức được trình bày ở bảng 3.15. Bảng 3.15. Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược lactose Thành phần CT14 CT15 CT16 CT Hàm Lượng Tỷ lệ (%) Hàm Lượng Tỷ lệ (%) Hàm Lượng Tỷ lệ (%) (mg) (mg) (mg) Cefaclor 375 67 375 67 375 67 HPMC E15 32,5 5,8 103 18,4 106,8 20 Lactose 133 23,8 60 10,7 27,23 5,1 PVPK30 13 2,3 13 2,3 13 2,3 Magnesi 3,25 0,6 6 01,07 3 5,4 stearat Aerosil 3,25 0,6 3 0,54 2 0,355 Tổng 560 100 560 100 534 100 Các viên được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3 và thử hòa tan bằng phương pháp ở mục 2.2.1.1. Kết quả được trình bày ở bảng 3.16 Bảng 3.16. Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên được bào chế với HPMC cùng tá dược lactose Thời Phần trăm Cefaclor giải phóng (%) USP 29(%) gian Lấy giá trị trung bình của các viên khảo sát (phút) CT 14 CT15 CT 16 30 31,99 20,29 14,86 5-30 60 53,71 29,09 21,12 20-50 120 85,98 47,12 31,85 180 98,29 62,93 41,64 240 100 78,13 49,79 ≥80 Khi so sánh với các công thức được bào chế với lactose, kết quả được trình bày trên hình 3.6. 77 Hình 3.6. Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng cefaclor từ các viên bào chế với lactose và mannitol Từ kết quả hai bảng 3.14, 3.16 và hình 3.6 cho thấy: loại tá dược tạo kênh khuếch tán có ảnh hưởng nhưng không đáng kể đến tốc độ giải phóng dược chất. Hai công thức CT12, CT15 có thành phần giống nhau, khi thay lactose bằng mannitol thì tốc độ giải phóng dược chất gần như nhau. Vì vậy tá dược độn không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng hoạt chất. 3.1.3.2. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén cefaclor giải phóng kéo dài a. Thiết kế thí nghiệm Qua khảo sát sơ bộ các CT, kết hợp với một số tài liệu, công thức dự kiến bao gồm: Dược chất: cefaclor Tá dược tạo cốt (khung matrix): HPMC Tá dược trơn, bóng: magnesi stearat, Aerosil. Tá dược độn: mannitol Các thông số được giữ hằng định: 78 Khối lượng viên: 550mg Khối lượng dược chất: 375mg Tá dược trơn: Aerosil 0,5% Các biến độc lập: gồm 3 biến với khoảng biến thiên thể hiện ở bảng 3.17 (khối lượng mannitol thêm vào vừa đủ 550mg). Bảng 3.17. Các biến độc lập và khoảng biến thiên Biến độc lập Ký hiệu Mức dưới Mức cơ bản Mức trên HPMC (%) X1 22 25 28 Magnesi stearat (%) X2 0,5 1 1,5 Lực gây vỡ viên (kP) F 7- 8 (F1) 9- 10 (F2) Các biến phụ thuộc: Dựa vào đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu và tiêu chuẩn của viên nén cefaclor GPKD trong USP 29, các biến phụ thuộc được lựa chọn như bảng 3.18: Bảng 3.18. Các biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Ký hiệu Yêu cầu Phần trăm cefaclor giải phóng sau 30 phút Y30 5- 30 % Phần trăm cefaclor giải phóng sau 60 phút Y60 20- 50 % Phần trăm cefaclor giải phóng sau 240 phút Y240 80- 100% Chỉ số f2 f2 ≥50 Thiết kế thí nghiệm: Dựa vào phần mềm Modde 5.0, các thí nghiệm được trình bày ở bảng 3.19. 79 Bảng 3.19. Các công thức thực nghiệm Thí nghiệm F CEF (g) X1(%) X2(%) Mannitol PVP Aero (%) K30 sil (%) (%) TN1 F1 375 22 0,5 6,8 2 0,5 TN2 F1 375 23 0,5 5,8 2 0,5 TN3 F1 375 24 0,5 4,8 2 0,5 TN4 F1 375 25 0,5 3,8 2 0,5 TN5 F1 375 26 0,5 2,8 2 0,5 TN6 F1 375 27 0,5 1,8 2 0,5 TN7 F1 375 28 0,5 0,8 2 0,5 TN8 F1 375 22 1,0 6,3 2 0,5 TN9 F1 375 23 1,0 5,3 2 0,5 TN10 F1 375 24 1,0 4,3 2 0,5 TN11 F1 375 25 1,0 3,3 2 0,5 TN12 F2 375 26 1,0 2,3 2 0,5 TN13 F2 375 27 1,0 1,3 2 0,5 TN14 F2 375 28 1,0 0,3 2 0,5 TN15 F2 375 22 1,5 6,8 2 0,5 TN16 F2 375 23 1,5 5,8 2 0,5 TN17 F2 375 24 1,5 4,8 2 0,5 TN18 F2 375 25 1,5 3,8 2 0,5 TN19 F2 375 26 1,5 2,8 2 0,5 TN20 F2 375 27 1,5 1,8 2 0,5 TN21 F2 375 28 1,5 0,8 2 0,5 Viên nén được bào chế theo các công thức ở bảng trên với phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3 và thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.1. Kết quả thể hiện ở bảng 3.20: 80 Bảng 3.20. Phần trăm dược chất giải phóng từ các viên thực nghiệm (Lấy giá trị trung bình của 6 viên khảo sát / TN ) Thời gian Y30 Y60 Y120 Y180 Y240 f2 Thí nghiệm TN1 30,17 50,55 84,11 100 100 41,91452 TN2 26,54 44,41 71,89 90,58 100 54,3623 TN3 14,15 22,85 35,75 47,22 58,69 27,85557 TN4 24,15 45,12 74,51 94,97 100 52,70321 TN5 15,77 24,07 38,44 49,77 59,79 29,22376 TN6 15,47 23,98 38,66 50,42 62,65 30,02486 TN7 15,41 40,16 67,79 88,92 96,78 70,30713 TN8 28,70 45,94 74,07 93,30 96,48 51,49657 TN9 26,30 46,08 68,99 89,98 97,25 55,68185 TN10 21,76 26,85 45,28 59,58 72,01 36,50751 TN11 19,79 31,34 46,2 61,76 73,35 38,35437 TN12 17,67 29,94 51,41 68,80 85,21 47,22152 TN13 16,06 39,39 67,23 85,93 95,79 71,96228 TN14 13,01 19,60 32,77 43,83 54,30 25,6168 TN15 14,57 23,14 36,56 48,26 57,97 28,10986 TN16 14,99 22,86 37,14 49,83 55,96 28,13205 TN17 16,36 24,48 40,91 54,90 69,10 33,18313 TN18 17,53 27,79 46,89 64,72 79,16 41,32644 TN19 18,81 29,07 47,24 64,27 80,50 41,66825 TN20 20,32 30,93 52,08 69,14 83,12 47,00132 TN21 26,44 45,68 75,35 96,57 100 50,41898 Nhận xét: Tốc độ giải phóng dược chất từ các viên thực nghiệm rất khác nhau, f2 thay đổi nhiều, trong đó 7/21 công thức có f2 > 50. 81 3.1.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc Ả̉nh hưởng của tỷ lệ HPMC Tỷ lệ HPMC càng tăng, tốc độ giải phóng dược chất càng giảm (hình 3.7, hình 3.10), đó là do trong môi trường hòa tan, HPMC trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát giải phóng dược chất, bề dày lớp khuếch tán càng tăng, ngăn cản quá trình khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài và làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Ví dụ: Thí nghiệm TN1 và TN2 có cùng tỷ lệ dược chất, tá dược trơn, lực gây vỡ viên nhưng tỷ lệ HPMC trong TN3 (24%) cao hơn TN1 (22%) nên tốc độ giải phóng dược chất từ TN3 chậm hơn TN1, thể hiện qua hình 3.7. Hình 3.7. Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên nén thí nghiệm 1 (TN1) và thí nghiệm 3 (TN3) Ả̉nh hưởng của tỷ lệ mannitol Khi tăng tỷ lệ manitol sẽ tăng khả năng giải phóng dược chất do mannitol là tá dược hòa tan rất tốt trong nước và tạo ra nhiều kênh khuếch tán giúp dược chất giải phóng nhanh khỏi cốt (hình 3.7) Ả̉nh hưởng của magnesi stearat 82 Khi tăng tỷ lệ magnesi stearat, tốc độ giải phóng dược chất từ viên giảm, do magnesi stearat là tá dược sơ nước, làm cốt khó thấm nước nên dược chất khuếch tán chậm ra môi trường hòa tan. Ả̉nh hưởng của lực gây vỡ viên Lực gây vỡ viên cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất nhưng không nhiều, khi lực gây vỡ viên lớn, độ xốp của viên giảm, làm chậm tốc độ thấm nước vào cốt nên kéo dài quá trình hòa tan. 3.1.3.4. Lựa chọn công thức tối ưu Dựa vào đồ thị giải phóng dược chất từ viên đối chiếu và tiêu chuẩn trong USP 29. Điều kiện tối ưu được đặt ra như sau: 5% ≤ Y30 ≤ 30% 20% ≤ Y60 ≤ 50% Y240 ≥ 80% Công thức tối ưu được lựa chọn nhờ phần mềm Inform 3.2. Kết quả tối ưu thể hiện ở công thức sau: Thành phần công thức tối ưu Thành phần Khối lượng (mg) Cefaclor 375,0 HPMC E15 148,5 Mannitol 7,15 PVP-K30 11 Magnesi stearat 5,5 Aerosil 2,75 Lực gây vỡ viên: 9-10 kP Tá dược dính PVPK30 (tỷ lệ cố định 2%) Tiến hành bào chế viên nén cefaclor GPKD theo công thức tối ưu bằng phương pháp ghi ở mục 2.2.1.3. Viên tối ưu được thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.1 cho kết quả như bảng 3.21. 83 Bảng 3.21. Phần trăm dược chất giải phóng từ viên tối ưu, đối chiếu, dự đoán Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Mẫu Dự đoán 17,12 22,03 56,98 77,78 82,64 Viên tối ưu 17,9 33,53 60,00 90,79 96,20 Viên đối chiếu 16,54 33,87 63,72 89,11 92,96 Hình 3.8. Đồ thị giải phóng của viên tối ưu, viên đối chiếu, viên dự đoán Dựa trên các số liệu giải phóng của viên tối ưu và viên đối chiếu, f2= 70,56 Nhận xét: phần trăm dược chất giải phóng của viên tối ưu thực nghiệm gần với viên dự đoán trên lý thuyết nhưng tại thời điểm 3 giờ và 4 giờ thì nhanh hơn. Tuy nhiên, so với viên đối chiếu thì giống hơn. Vì vậy có thể chọn công thức tối ưu để bào chế viên nén cefaclor GPKD. 84 3.1.4. Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg Do cefaclor khá nhạy cảm với ẩm và ánh sáng nên cần bao để bảo vệ dược chất. 3.1.4.1. Công thức cho 2 kg dịch bao Bảng 3.22. Công thức pha chế cho 2 kg dịch bao Thành phần Hàm Lượng (g) Tỷ lệ (%) TiO2 8,000 0,4000 Indigo-carmin lake 0,186 0,0093 Erythrosin lake 1,430 0,0715 HPMC 6cPs 70,000 3,5000 PEG 6000 20,000 1,000 Talc 50,000 2,500 Cồn 96% 931,000 46,5500 Nước 919,384 45,9690 Tổng 2000 100 3.1.4.2. Pha chế dịch bao Pha chế dung dịch HPMC Cho từ từ nước vừa đủ vào lượng HPMC, vừa cho vừa khuấy cho đến khi tan hết . Pha chế hỗn dịch màu Hòa tan PEG 6000 trong lượng nước gấp 5 lần PEG 85 Nghiền trộn các thành phần rắn không tan trong cối sứ. Thêm dd PEG nghiền kĩ thành khối nhỏ mịn. Thêm nước để pha loãng, lọc qua rây 1mm hứng thẳng vào dung dịch HPMC, tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn. Phối hợp dung dịch trên, hỗn dịch màu và toàn bộ dung môi còn lại, khuấy cho phân tán đều thu được dịch bao. 3.1.4.3. Tiến hành bao Các thông số của quá trình bao như sau: Khối lượng viên nhân: 6,5 kg. Áp suất khí phun: 2,2 kg/cm2. Vị trí đầu phun cách bề mặt viên 10 - 16 cm. Nhiệt độ khí làm khô: 70 0C. Nhiệt độ khí thoát ra: 50 0C. Nhiệt độ khối viên: 40 0C. Sấy khô sau khi bao viên: khí nóng ở 50 0C, 30 phút. Vận tốc nồi bao: 8 vòng/phút 3.1.4.4. Khảo sát một số chỉ tiêu trên viên bao a. Cảm quan Lớp bao có màu xanh, nhẵn, bóng, màu phân bố đồng nhất trên viên. b. khối lượng trung bình của viên Viên sau khi bao có khối lượng trung bình tăng lên 1,85% c. Độ mài mòn Không đáng kể ( 0,006%) d. Khả năng giải phóng hoạt chất Khả năng GPHC của viên bao, n = 6, y = 0,021x, R2 = 0,9998 86 Bảng 3.23. Kết quả khả năng giải phóng hoạt chất mẫu công thức tối ưu sau khi bao Thời Tỷ lệ Cefaclor giải phóng (%) Trung USP gian bình (%) 29(%) (phút) Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 Viên 6 30 13,54 13,81 13,81 13,81 14,07 14,12 13,86 5-30 60 28,46 29,84 29,84 30,58 31,75 32,50 30,50 20-50 120 54,37 55,43 55,43 55,86 56,22 57,13 55,58 180 76,04 76,04 76,04 77,10 78,80 76,46 76,74 240 95,15 96,15 96,21 96,21 97,70 94,51 95,65 ≥80 Nhận xét: Viên bao có tốc độ giải phóng chậm hơn viên nhân trong 30 phút đầu do polyme tạo màng bao. Màng bao không hoặc ít ảnh hưởng đến những giờ sau. Trong quá trình bao, viên nhân bị mài mòn không đáng kể, lớp bao đạt yêu cầu về cảm quan. 3.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.2.1. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở Viên nén CEF GPKD được bào chế ở qui mô 3000 viên/mẻ dùng để nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở. Sau những kết qủa nghiên cứu thực nghiệm xác định được công thức phù hợp và các thông số kỹ thuật cơ bản, chúng tôi xây dựng qui trình công nghệ như sau: 87 3.2.1.1. Công thức pha chế cho 1 lô 3.000 viên (sản xuất 3 lô 9.000viên ) Thành phần Khối lượng (g) Cefaclor Ba trăm bảy mươi lăm miligam 1125,00 HPMC E15 445,50 Mannitol 21,45 PVP-K30 33,00 Magnesi stearat 16,5 Aerosil 8,25 3.2.1.2. Tiêu chuẩn thành phẩm Bảng 3.24. Tiêu chuẩn thành phẩm Chỉ tiêu Yêu cầu Dạng sản phẩm Viên nén phóng thích kéo dài Thành phần dược chất cefaclor 375mg trong 1 viên Định tính Dương tính Độ mài mòn ≤1% Độ đồng đều khối Khối lượng trung bình ± 5% lượng Thử độ hòa tan USP 29 (độ GPHC) - Không được ít hơn 5% và không được quá 30% sau 30 phút. - Không được ít hơn 20% và không được quá 50% sau 60 phút. -Không được ít hơn 80% sau 240 phút. Định lượng Hàm lượng Cefaclor (C15H14ClN3O4S.H2O) trong mỗi viên phải đạt từ : 90,0% - 110,0%, so với hàm lượng ghi trên nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên Bảo quản Ép vỉ nhựa đựng trong bao bì kín, để nơi khô mát trách ánh sáng 88 3.2.1.3. Trang thiết bị Máy xát hạt ướt và sửa hạt, máy trộn siêu tốc, cân phân tích, tủ sấy, cân phân tích, máy trộn khô, máy trộn ướt, máy dập viên xoay tròn, máy đo thời gian và tốc độ chảy hạt, máy đo thể tích cốm , cân chính xác độ ẩm bằng hồng ngoại, máy đo độ cứng, máy đo độ mài mòn, máy thử độ hòa tan, máy thử độ hòa tan, máy quang phổ UV-Vis, máy HPLC, máy HPLC, máy ly tâm, tủ đông lạnh (-20 oC), tủ vi khí hậu, máy đo pH, máy sấy tầng sôi, nồi bao phim, máy bao phim, các dụng cụ thí nghiệm khác (hiệu của thiết bị và nơi sản xuất như bảng 2.2) 3.2.1.4. Sơ đồ công nghệ (phụ lục 1) 3.2.1.5. Mô tả qui trình Pha chế: Cân các thành phần theo công thức. Rây cefaclor và mannitol qua rây 0,2mm. Trộn cefaclor với manitol trong thùng trộn lập phương tốc độ 20 vòng/phút trong 30 phút. Chuyển hỗn hợp sang máy trộn ướt, thêm dung dịch PVP được pha với hàm lượng trong công thức đủ làm tá dược dính. Vừa thêm chậm vừa trộn để tá dược dính phân phối đều. Tiếp tục nhồi trộn 15 phút. Xát hạt qua lưới 1,2mm. Sấy cốm bằng máy sấy tầng sôi, nhiệt độ sấy 50 oC/5h . - Trộn hoàn tất: Sửa cốm khô qua rây 0,75mm. Trộn cốm khô đã sửa hạt với HPMC trong thùng lập phương 15 phút. Thêm tá dược trơn bóng trộn tiếp trong 15 phút. - Dập viên: Khối lượng viên 550mg (554mg-566mg) - Bao phim 89 3.2.2. Kết quả thẩm định 3.2.2.1. Cảm quan Viên nén hình bầu dục, màu xanh nhạt, hai mặt giống nhau. 3.2.2.2. Kết qủa kiểm nghiệm cốm Bảng 3.25. Độ ẩm của hạt (n=3) Số lần Độ ẩm của cốm (%) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lần 1 1,68 1,66 1,81 Lần 2 1,63 1,63 1,65 Lần 3 1,71 1,69 1,75 TB 1,67 1,66 1,74 Độ ẩm trung bình của hạt trong ba lô từ 1,67% đến 1,74%. Bảng 3.26. Xác định tỉ số nén- đo tỉ trọng (n=6) Cân: 50g Số K lượng Lô 1 Lô 2 Lô 3 lần M (g) V (ml) d = M/V V (ml) d = M/V V (ml) d = M/V 1 50 90,5 1,81 91 1,82 92 1,84 2 50 92,0 1,84 93 1,86 92 1,84 3 50 92,5 1,85 92 1,84 91 1,82 4 50 93,0 1,86 92 1,84 93 1,86 5 50 93,5 1,87 91 1,82 91 1,82 6 50 91,0 1,82 92 1,84 91 1,82 TB 1,84 1,84 1,83 (Tỷ trọng ảnh hưởng đến hệ số nén, độ xốp của viên, thời gian rã, độ giải phóng dược chất và hình dạng cảm quan của viên.) 90 Bảng 3.27. Kết qủa độ chảy của hạt (n=6) Số lần Lô 1 (g/s) Lô 2 (g/s) Lô 3 (g/s) 1 5,6 5,2 5,4 2 5,4 5,4 5,6 3 5,5 5,5 5,5 4 5,6 5,3 5,3 5 5,5 5,9 5,9 6 5,4 5,9 5,9 TB 5,5 5,5 5,6 3.2.2.3. Kết qủa kiểm nghiệm viên nén Định tính: (theo phương pháp ở mục 1.2.1.3.) có phản ứng đặt trưng của cefaclor Định lượng : (theo phương pháp ở mục 2.2.2.3.) đạt ( lô 1: 97,2% ; lô 2: 97,15%; lô 3: 99,1% ) 3.2.2.4. Kết qủa xác định độ đồng đều khối lượng (Tiến hành