Luận án Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da Scopolamin 1,5 mg

0 12 0 14 0 16 0 18 0 0 4 8 12 16 2 0 2 4 2 8 T hời gian (giờ) H àm lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m2 ) Propanediol Methyl Butanol Hexanol Octanol Decanol Dodecanol PEG 67 Bảng 3.5. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm alcol (n = 3) Giờ Lượng SH thấm (µg/cm2) qua da chuột với chất tăng thấm Propa- nediol Methyl Butanol Hexa- nol Octanol Deca- nol Dodeca -nol PEG 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 0,00 0,87 0,44 4,40 1,42 1,64 1,00 4 0,06 25,56 0,67 7,26 2,46 6,32 2,09 6 1,20 74,10 29,34 21,41 16,79 16,39 3,83 8 2,18 103,28 52,27 30,44 33,12 32,73 5,89 10 3,17 121,76 71,79 50,01 44,75 44,06 8,07 12 9,84 134,83 89,16 63,51 48,62 51,84 9,97 16 17,11 146,96 95,21 72,08 50,42 54,78 16,32 20 22,07 159,53 96,40 77,09 56,71 55,49 22,26 24 54,58 168,03 109,79 91,87 64,60 58,15 38,99 Tiềm thời (giờ) 10,38 ± 0,59 1,87 ± 0,80 3,86 ± 0,40 3,28 ± 0,17 3,91 ± 1,04 3,72 ± 1,40 5,71 ± 1,83 Tốc độ thấm (µg/cm2 /giờ) 3,43 ± 0,37 14,11 ± 0,59 10,97 ± 2,14 7,06 ± 2,07 7,16 ± 3,12 5,94 ± 5,45 1,60 ± 2,12 Kết quả hai chất tăng thấm: 3-methyl-1-butanol và hexanol có khuynh hướng làm tăng tính thấm của SH nhiều hơn so với các chất còn lại cùng nhóm alcol. Đối với ba chất tăng thấm octanol, decanol, dodecanol tốc độ thấm qua da của SH và tiềm thời gần như nhau. Với hai chất tăng thấm PEG, 1,2-propanediol, tốc độ thấm qua da chuột của SH thấp nhất so với các chất cùng nhóm. 68 Nhóm sulphoxyd Chất tiêu biểu được khảo sát là dimethyl sulfoxyd (DMSO). Kết quả khảo sát sự thấm của dung dịch SH bão hòa trong DMSO cho thấy tốc độ thấm qua da chuột trong DMSO của SH là 28,17 µg/cm2/giờ với tiềm thời 6,55 giờ (Bảng 3.6 và Hình 3.6). Bảng 3.6. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với DMSO (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg/cm2) 0 0,00 2 9,27 4 24,36 6 55,88 8 88,41 10 104,94 12 148,98 16 250,68 20 353,72 24 644,25 Tiềm thời (giờ) 6,55 ± 1,04 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 28,17 ± 31,18 . Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong DMSO 0 10 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 50 0 6 0 0 70 0 0 4 8 12 16 2 0 2 4 2 8 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m2 ) 69 Nhóm acid béo Acid oleic là chất điển hình trong nhóm acid béo, bảng 3.7 và hình 3.7 trình bày kết quả khảo sát sự thấm của dung dịch SH bão hòa trong acid oleic, tốc độ thấm của SH trong acid oleic qua da chuột là 0,78 µg/cm2/giờ, với tiềm thời 8,94 giờ. Bảng 3.7. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với acid oleic (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg /cm2) 0 0,00 2 0,00 4 0,00 6 0,00 8 0,00 10 2,33 12 3,17 16 4,37 20 8,04 24 13,85 Tiềm thời (giờ) 8,94 ± 1,23 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 0,78 ± 0,28 . Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong acid oleic 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 4 8 12 16 2 0 2 4 28 T hời gian (giờ) hà m lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m 2 ) 70 Nhóm Ester Các chất tăng thấm nhóm ester gồm isopropyl myristat và lauroglycol, bảng 3.8 trình bày lượng SH thấm qua da theo thời gian sau 3 lần thử nghiệm với các chất tăng thấm nhóm ester. Kết quả tốc độ thấm qua da của SH là 2,11 µg/cm2/giờ với isopropyl myristat và 6,47 µg/cm2/giờ với lauroglycol. Tiềm thời của hai chất tăng thấm isopropyl myristat, lauroglycol lần lượt là 10,16 giờ và 3,14 giờ. Đồ thị về sự tương quan giữa lượng SH thấm qua da chuột với thời gian được thể hiện ở hình 3.8. Bảng 3.8. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm ester (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg/cm2) thấm qua da chuột với chất tăng thấm Isopropyl myristat Lauroglycol 0 0,00 0,00 2 0,00 0,00 4 0,00 2,82 6 0,58 23,78 8 0,68 40,51 10 1,16 55,08 12 6,54 72,00 16 12,71 93,16 20 21,48 113,90 24 31,86 136,25 Tiềm thời (giờ) 10,16 ± 1,64 3,14 ± 2,24 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 2,11 ± 1,98 6,47 ± 2,89 71 0 20 40 60 80 100 120 140 160 0 4 8 12 16 20 2 4 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m2 ) Isopropyl myristat Lauroglycol 90 Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong nhóm ester Nhóm ether Tiêu biểu cho nhóm ether là transcutol P. Kết quả khảo sát sự thấm của dung dịch SH bão hòa trong transcutol P được trình bày ở bảng 3.9 và hình 3.9. Bảng 3.9. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với transcutol P (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH(µg/cm2) 0 0,00 2 0,96 4 1,37 6 2,37 8 3,92 10 6,62 12 14,07 16 25,57 20 44,70 24 67,77 Tiềm thời (giờ) 10,09 ± 1,82 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 4,27 ± 3,68 72 Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong transcutol P Đồ thị trong hình 3.9 thể hiện sự tương quan giữa hàm lượng SH theo thời gian. Kết quả, tốc độ thấm của SH trong transcutol P qua da chuột là 4,27 µg/cm2/giờ, với tiềm thời 10,09 giờ. Khảo sát tương quan giữa tốc độ thấm qua da và nồng độ bão hòa của SH trong các chất tăng thấm Qua khảo sát cho thấy có sự tương quan giữa tốc độ thấm qua da của SH với nồng độ bão hòa. Khi nồng độ bão hòa của SH trong các chất tăng thấm (nhiệt độ 32± 0,5oC) càng cao thì SH ở dạng hòa tan càng nhiều, tạo nồng độ thuốc trên bề mặt da càng lớn và theo định luật Fick tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với hiệu số nồng độ dược chất giữa hai bên màng da, vì vậy tốc độ thấm qua da của SH trong các chất tăng thấm này càng tăng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp (như 1,2-propanediol, transcutol P và PEG) nồng độ bão hòa của SH trong các chất này cao hay độ tan của SH lớn nhưng tốc độ thấm qua da của SH không cao. Điều này có thể do SH có sự liên kết mạnh với các chất tăng thấm này làm giảm hoạt độ nhiệt động của SH nên tốc độ thấm qua da của SH giảm. Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.10 và hình 3.10. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 4 8 12 16 20 24 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m2 ) 73 Bảng 3.10. Tổng kết các thông số thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm (sắp xếp theo thứ tự giảm dần của tốc độ thấm) Chất tăng thấm Tiềm thời (giờ) Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) Nồng độ bão hòa (µg/ml) DMSO 6,55 ± 1,04 28,17 ± 31,18 252233,93 Methyl butanol 1,87 ± 0,80 14,11 ± 0,59 2796,15 Hexanol 3,86 ± 0,40 10,97 ± 2,14 1780,76 Decanol 3,91 ± 1,04 7,16 ± 3,12 484,16 Octanol 3,28 ± 0,17 7,06 ± 2,07 832,25 Lauroglycol 3,14 ± 2,24 6,47 ± 2,89 1722,91 Dodecanol 3,72 ± 1,40 5,94 ± 5,45 475,94 Transcutol P 10,09 ± 1,82 4,27 ± 3,68 14334,54 1,2 Propandiol 10,38 ± 0,59 3,43 ± 0,37 183412,86 Isopropyl myristat 10,16 ± 1,64 2,11 ± 1,98 28,92 PEG 5,71 ± 1,83 1,60 ± 2,12 15216,67 Acid Oleic 8,94 ± 1,23 0,78 ± 0,28 Không hỗn hòa Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm 0 100 2 00 3 00 4 00 500 6 00 700 0 4 8 12 16 20 24 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH th ấm q ua d a (m cg /c m2 ) Propanediol Methyl Butanol Hexanol Octanol Decanol Dodecanol PEG DMSO Acid Oleic Isopropyl myristat Lauroglycol T ranscutol P 74 Từ kết quả trong bảng 3.10, trong 12 chất tăng thấm được khảo sát thì chất tăng thấm DMSO cho SH thấm qua da với tốc độ cao nhất và tiềm thời không quá dài. Vì thế DMSO được chọn lựa để làm chất tăng thấm trong thiết kế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg và tiếp tục khảo sát để tìm nồng độ phù hợp. 3.1.2.2. Nghiên cứu sàng lọc nền dính Bào chế thuốc dán TTS chứa SH 2% với từng loại nền dính, phương pháp bào chế, phương pháp xác định các thông số thấm của SH trong nền dính đã ghi trong mục 2.2.1. Kết quả chi tiết được trình bày trong phụ lục 4. Kết quả trung bình lượng SH thấm qua da chuột được trình bày theo ba nhóm, tương ứng với nhóm chức hóa học của Duro-Tak®. Khối lượng SH tương ứng với 2% (tính theo hàm lượng chất rắn có trong mỗi DT) trong miếng dán TTS được trình bày trong bảng 3.11. Bảng 3.11. Khối lượng SH trong các nền dính khảo sát Duro-Tak® Nhóm chức Khối lượng Duro-Tak® tính theo khối lượng chất rắn (g) Khối lượng SH (g) 87- 2051 -COOH 17,26 0,35 87-2353 -COOH 12,74 0,26 87-2196 -COOH 15,75 0,32 87-2852 -COOH 11,73 0,24 87-2074 -COOH, -OH 10,33 0,21 87- 2677 Không 13,83 0,28 87-9301 Không 12,78 0,26 87-6430 Không 11,31 0,23 87-2510 -OH 14,18 0,29 87-2516 -OH 14,53 0,30 87- 2287 -OH 17,68 0,36 87- 2525 -OH 14,91 0,30 75 Duro-Tak® có nhóm chức -OH Khảo sát sự ảnh hưởng của các Duro-Tak® có nhóm chức -OH (gồm DT 87-2510; DT 87-2516; DT 87-2287; DT 87-2525) đối với sự thấm qua da chuột của SH, tiến hành 3 lần thử nghiệm với mỗi loại DT, bảng 3.12 trình bày trung bình lượng SH thấm qua da theo thời gian. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa hàm lượng SH và thời gian trong các DT nhóm chức -OH được thể hiện ở hình 3.11. Bảng 3.12. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® có nhóm chức -OH (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg /cm2) thấm qua da chuột với DT 87-2510 87-2516 87-2287 87-2525 0 0,00 0,00 0,00 0,00 2 0,00 0,00 0,05 0,03 4 1,37 1,77 0,10 0,43 6 8,33 7,68 0,74 2,60 8 17,76 15,88 4,99 5,80 10 23,27 20,79 11,49 9,23 12 27,54 23,43 13,98 10,97 16 41,14 37,18 22,03 17,61 20 53,45 48,31 26,98 22,06 24 64,72 52,58 32,82 25,72 Tiềm thời (giờ) 2,93 ± 0,21 3,04 ± 1,56 4,80 ± 1,21 3,90 ± 1,48 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 3,07 ± 1,61 2,55 ± 1,45 1,76 ± 0,53 1,30 ± 1,70 76 Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các DT nhóm chức -OH Trong các Duro-Tak® có nhóm chức -OH, tốc độ thấm qua da chuột của SH với DT 87-2510; DT 87-2516 cao hơn so với 2 Duro-Tak® còn lại cùng nhóm. Duro-Tak® có nhóm chức -COOH. Các Duro-Tak® có nhóm chức -COOH được khảo sát bao gồm DT 87-2051; DT 87- 2353; DT 87-2196; DT 87-2852. Kết quả tính thấm qua da chuột của SH trong các DT khảo sát được trình bày ở hình 3.12 và bảng 3.13. Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH 0 10 2 0 3 0 4 0 50 6 0 0 4 8 12 16 2 0 24 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH ( m cg /c m2 ) DT. 2051 DT. 2353 DT. 2196 DT. 2852 0 10 20 30 40 50 60 70 0 4 8 12 16 20 24 28 T hời gian (giờ) H àm lư ợn g SH ( m cg /c m2 ) DT. 2510 DT.2516 DT . 2287 DT . 2525 77 Bảng 3.13. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® có nhóm chức -COOH (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg /cm2) thấm qua da chuột với DT là DT 87-2051 DT 87-2353 DT 87-2196 DT 87-2852 0 0,00 0,00 0,00 0,00 2 0,04 0,06 0,00 0,00 4 0,07 0,50 0,00 0,00 6 7,70 7,72 1,50 4,44 8 14,85 11,68 12,70 8,32 10 20,26 15,02 18,88 13,09 12 24,56 17,42 21,7283 14,14 16 36,25 24,24 25,83 20,47 20 45,21 30,08 29,31 27,18 24 50,31 36,60 35,16 31,74 Tiềm thời (giờ) 2,45 ± 0,61 1,70 ± 1,61 3,61 ± 0,73 2,83 ± 1,28 Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 2,40 ± 0,88 1,61 ± 1,06 1,81 ± 0,68 1,50 ± 0,73 Kết quả tốc độ thấm và tiềm thời của SH qua da chuột trong các DT nhóm chức -COOH cho thấy DT 87-2051 cho giá trị cao nhất so với các DT còn lại trong nhóm. Các DT 87-2196; 87-2353; 87-2852 tốc độ thấm qua da chuột của SH không khác nhau. 78 Duro-Tak® có nhóm chức -COOH-OH và không có nhóm chức. Khảo sát sự thấm qua da chuột của SH trong các Duro-Tak® có 2 nhóm chức -COOH và -OH là DT 87-2074 và Duro-Tak® không có nhóm chức bao gồm DT 87-9301; DT 87-6430; DT 87-2677. Sau 3 lần thử nghiệm tốc độ thấm của SH qua da chuột theo thời gian trong các DT khảo sát được trình bày trong bảng 3.14. Kết quả SH không thấm qua da chuột đối với DT 87-6430, do SH bị kết tinh trong Duro-Tak® này. Với DT 87-2074 lượng SH được thấm qua da chuột với tốc độ 2,50 µg /cm2/giờ. Hai DT 87-2677; 87-9301 tốc độ thấm qua da của SH gần như nhau. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa hàm lượng SH và thời gian trong các DT có 2 nhóm chức và không có nhóm chức được thể hiện trong hình 3.13. Bảng 3.14. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® có 2 nhóm chức và không có nhóm chức (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH (µg /cm2) thấm qua da chuột với DT DT 87-2677 DT 87-2074 DT 87-9301 DT 87-6430 0 0,00 0,00 0,00 0,00 2 0,00 0,00 0,00 0,00 4 0,32 0,08 0,11 0,00 6 7,00 5,63 2,91 0,00 8 10,86 11,89 7,56 0,00 10 15,22 20,03 11,66 0,00 12 16,89 23,44 13,17 0,00 16 24,11 35,78 22,73 0,00 20 33,89 43,77 29,12 0,00 24 36,79 50,32 34,59 0,00 Tiềm thời (giờ) 2,41 ± 1,87 3,24 ± 1,13 3,86 ± 1,39 Không thấm Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) 1,75 ± 0,85 2,50 ± 0,41 1,77 ± 1,40 Không thấm 79 Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH-OH và không nhóm chức Tổng kết, tốc độ thấm qua da chuột của SH với các DT được sắp xếp theo thứ tự giảm dần của tốc độ thấm được trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.14. Bảng 3.15. Tổng kết các thông số thấm của SH trong các Duro-Tak® Duro-Tak® Tiềm thời (giờ) Tốc độ thấm (µg/cm2/giờ) DT 87-2510 2,93 ± 0,21 3,07 ± 1,61 DT 87-2516 3,04 ± 1,56 2,55 ± 1,45 DT 87-2074 3,24 ± 1,13 2,50 ± 0,41 DT 87-2051 2,45 ± 0,61 2,40 ± 0,88 DT 87-2196 3,61 ± 0,73 1,81 ± 0,68 DT 87-9301 3,86 ± 1,39 1,77 ± 1,40 DT 87-2287 4,80 ± 1,21 1,76 ± 0,53 DT 87-2677 2,41 ± 1,87 1,75 ± 0,85 DT 87-2353 1,70 ± 1,61 1,61 ± 1,06 DT 87-2852 2,83 ± 1,28 1,50 ± 0,73 DT 87-2525 3,90 ± 1,48 1,30 ± 1,70 DT 87-6430 Không thấm Không thấm 0 10 20 30 40 50 60 0 4 8 12 16 2 0 2 4 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH ( m cg /c m2 ) DT . 2677 DT. 2074 DT. 9301 80 Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các Duro-Tak® So sánh tốc độ thấm của SH trong 12 DT bằng phân tích ANOVA cho kết quả sự khác nhau có ý nghĩa giữa các DT (p < 0,05). Trong đó DT 87-2510 cho thấy tốc độ thấm qua da chuột của SH là cao nhất với tiềm thời ngắn. Vì thế DT 87-2510 được chọn lựa để làm nền dính cho thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg. Nghiên cứu lựa chọn nồng độ SH trong DT 87-2510 Bào chế thuốc dán TTS chứa SH với những nồng độ khác nhau 2, 4, 6, 8 và 10% (khối lượng/khối lượng, tính theo hàm lượng chất rắn có trong mỗi DT). Phương pháp đánh giá tốc độ thấm của SH được trình bày ở mục 2.2.1.2. Các thông số thuốc thấm qua da từ các thuốc dán chứa nồng độ khác nhau của SH được trình bày trong bảng 3.16. Kết quả chi tiết trình bày trong phụ lục 5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ thấm qua da theo nồng độ dược chất được thể hiện trong hình 3.15 và hình 3.16. 0 10 20 30 40 50 60 70 0 4 8 12 16 20 24 28 Thời gian (giờ) H àm lư ợn g SH ( m cg /c m2 ) DT . 2051 DT. 2353 DT. 2196 DT. 2852 DT . 2510 DT. 2516 DT. 2287 DT. 2525 DT. 2677 DT. 2074 DT . 9301 81 Bảng 3.16. Lượng SH thấm qua da chuột với các nồng độ khác nhau trong DT 87-2510 (n = 3) Thời gian (giờ) Lượng SH thấm qua da chuột (µg/cm2) SH 2% SH 4% SH 6% SH 8% SH 10% 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4 1,37 1,87 2,