Luận án Nghiên cứu can thiệp việc sử dụng Olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả, an toàn tại bệnh viện tâm thần Trung Ương I

à đơn trị liệu, tuy nhiên có tổng 55 bệnh nhân đƣợc sử dụng phối hợp với ít nhất một loại thuốc an thần kinh khác, chiếm 23,7%. 3.1.2. Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin 3.1.2.1. Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng trên bệnh nhân nghiên cứu Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu đƣợc thể hiện qua mức độ giảm điểm thang tâm thần ngắn BPRS. Giá trị Thời gian điều trị nội trú, tuần Sau điều trị, (toàn bộ mẫu) 2 4 6 8 12 16 Tổng số BN, N 232 232 188 135 41 14 232 Giảm điểm BPRS, TB ± SD - 11,0 ± 7,5 -14,6 ± 7,5 -16,3 ± 6,8 -17,3 ± 6,4 -16,6 ± 5,6 -17,7 ± 6,5 -16,2 ± 6,9 Tỷ lệ BN đáp ứng, n (%) 83 (35,8) 141 (60,8) 135 (71,8) 107 (79,3) 32 (78,0) 11 (78,6) 177 (76,3) Bảng 3.5. Giảm điểm BPRS so với ban đầu theo độ dài đợt điều trị của bệnh nhân Cải thiện điểm lâm sàng BPRS là mức giảm điểm lâm sàng BPRS sau điều trị so với ban đầu. Giảm điểm BPRS trung bình trong toàn bộ mẫu nghiên cứu là: - 16,2 ± 6,9. Điểm BPRS trung bình có xu hƣớng giảm theo thời gian điều trị tại bệnh viện. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ≥ 40% điểm BPRS tĕng từ 60,8 % lên 79,3% khi thời điểm đánh giá tĕng từ tuần 4 lên tuần 8. Tuy nhiên sau đó tỷ lệ này không tĕng nữa tại các thời điểm sau 8 tuần điều trị. Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị nội trú của tất cả mẫu nghiên cứu là 76,3%. 71 3.1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả cải thiện triệu chứng của BN TTPL Các yếu tố về đặc điểm bệnh nhân, bệnh TTPL, đặc điểm sử dụng thuốc, và tiền sử đáp ứng thuốc đƣợc đƣa vào phân tích BMA để lựa chọn các biến khả dĩ cho phân tích đa biến yếu tố ảnh hƣởng tới độ giảm điểm BPRS. Bảng 3.6. Phân tích hồi qui đa biến yếu tố ảnh hưởng đến giảm điểm BPRS Đặc điểm Tần suất xuất hiện Hệ số ảnh hƣởng OR (95%CI) P BPRS ban đầu 100,0 -0,61 0,54 (0,49-0,60) 0,000 Không rõ tiền sử đáp ứng 93,9 -3,47 0,03 (0,00-0,26) 0,001 Tiền sử có đáp ứng thuốc 97,7 -4,16 0,02 (0,00-0,11) 0,000 Giới tính (nữ) 25,3 -2,01 0,13 (0,02-0,81) 0,030 Liều olanzapin > 20 mg/ngày 44,7 -2,09 0,12 (0,03-0,56) 0,007 Hình 3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố lên giảm điểm BPRS sau điều trị Các biến đƣợc đề xuất qua phân tích này đƣợc lựa chọn để phân tích hồi qui tuyến tính đa biến. Với mục đích tìm hiểu mức độ ảnh hƣởng của các yếu tố có ý nghĩa trên lâm sàng, đồng thời có mức độ giải thích độ dao động phƣơng sai cao nhất, chúng tôi chọn mô hình có giá trị BIC cao thứ ba, gồm 4 yếu tố, là mô hình giải thích đƣợc nhiều nhất phƣơng sai điểm BPRS, r2 = 45,4 (Phụ lục III.A). Phân tích hồi qui đa biến cho kết quả ở bảng 3.6. và hình 3.1., cả 4 yếu tố dự đoán đều có ý nghĩa thống kê và mô hình giải thích đƣợc 44,3% dao động giảm điểm BPRS. a. b. c. d. Điểm BPRS ban đầu Tiền sử đáp ứng thuốc ATK (0: không đáp ứng; 1: không rõ tiền sử; 2: có đáp ứng) G iảm B P R S G iảm B P R S Giới tính (0: nữ; 1: nam) Liều olanzapin (>20 mg/ngày) G iảm B P R S G iảm B P R S 72 3.1.2.3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng và mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng  Lựa chọn mô hình dự đoán Một mô hình học máy dự đoán hiệu quả đáp ứng, cần thực hiện các bƣớc: thu thập dữ liệu, chuẩn bị dữ liệu, lựa chọn mô hình, huấn luyện mô hình, đánh giá mô hình. Dữ liệu đầu vào để chạy mô hình sau bƣớc thu thập nhƣ đã trình bày ở mục 3.1.1., đƣợc nhập vào excel, mã hóa theo qui chuẩn tƣơng thích với phần mềm học máy hiện hành. Tại bƣớc này, chúng tôi tiến hành lựa chọn mô hình dự đoán học máy phù hợp với tính chất bộ dữ liệu. Trong các mô hình học máy hiện nay, thuật toán cây quyết định (Decision Tree) là có khả nĕng đáp ứng đƣợc toàn diện nhất các tiêu chuẩn này, với khả nĕng dự đoán cao, kết quả có tính trực quan, dễ phiên giải. Ngoài ra trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng 2 phƣơng án lựa chọn biến số để đƣa vào chạy mô hình: có và không chọn biến thông qua phân tích BMA. Tiếp theo là bƣớc huấn luyện mô hình.  Huấn luyện mô hình học máy Ở phƣơng án thứ nhất, các yếu tố đầu vào liên quan đến quá trình điều trị của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin đƣợc đƣa vào phân tích BMA để lựa chọn các yếu tố ảnh hƣởng tiềm nĕng cho mô hình cây quyết định. Kết quả của phân tích này là đƣa ra 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất (Phụ lục III.B). Các biến xuất hiện trong các mô hình này (bao gồm: tiền sử đáp ứng thuốc, đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần, liều dùng olanzapin, tình trạng có HCCH ban đầu và giai đoạn bệnh) tiếp theo đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định nhằm khẳng định lại các yếu tố có tính dự đoán ổn định hơn cho biến đầu ra là hiệu quả đáp ứng lâm sàng. Ở đây chúng tôi chia mẫu huấn luyện và mẫu kiểm định theo tỷ lệ 0,8/0,2, sử dụng kỹ thuật tái lấy mẫu chéo (cross-validated resampling, 10-fold), mô hình lần lƣợt đƣợc xây dựng trên 9 phần dữ liệu, để chọn ra mô hình tối ƣu nhất, và có tinh chỉnh dữ liệu bằng kỹ thuật cắt tỉa (pruning), cuối cùng thu đƣợc kết quả mô hình cây quyết định (ở hình 3.2.a). Sau đó, mô hình đƣợc thử nghiệm lại trên tập kiểm định thu đƣợc ma trận nhầm lẫn (confusion matrix) tƣơng ứng (hình 3.3a.). Thực hiện thao tác tƣơng tự với phƣơng án chọn biến thứ hai: tất cả biến liên quan đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định không thông qua chọn biến theo phân tích BMA, thu đƣợc mô hình ở hình 3.2.b và ma trận nhầm lẫn tƣơng ứng (hình 3.3b). 73 a. Mô hình cây quyết định có lựa chọn biến theo BMA b. Mô hình cây quyết định không qua lựa chọn biến Dap.ung_2tuan: đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần (0/1: không/có đáp ứng giảm ≥ 20% điểm BPRS); Tien.su_dap.ung: tiền sử đáp ứng thuốc (0: kém đáp ứng thuốc ATK, 1: không rõ tiền sử đáp ứng; 2: có đáp ứng với thuốc ATK); Lieu.duy.tri_OLZ: liều duy trì olanzapin (mg); Bmi00: BMI thời điểm ban đầu; haloperidol=1: có dùng haloperidol; valproat=0: không dùng valproat; Yes/No: điều kiện thỏa mãn/không thỏa mãn Hình 3.2. Biểu đồ mô hình cây quyết định trong dự đoán hiệu quả đáp ứng 74  Đánh giá chất lượng mô hình Tiếp theo là bƣớc đánh giá mô hình. Để chọn ra đƣợc mô hình ƣu thế hơn, về mặt các thông số dự đoán có ý nghĩa trên thực tế lâm sàng, chúng tôi tiến hành so sánh hai mô hình cây quyết định đã thu đƣợc. Từ ma trận nhầm lẫn của hai mô hình trên (hình 3.3), qua tính toán chúng tôi thu đƣợc các thông số đánh giá cụ thể của hai mô hình này thể hiện qua bảng 3.7. Dự đoán 0 1 Qu an sát th ực 0 8 3 1 2 33 Dự đoán 1 Qu an sát th ực 0 6 5 5 Ma trận nhầm lẫn mô hình a. Ma trận nhầm lẫn mô hình b. 0: có đáp ứng; 1: không có đáp ứng Hình 3.3. Ma trận nhầm lẫn của mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng Bảng 3.7. So sánh các thông số của hai mô hình cây quyết định Mô hình cây quyết định Accuracy Recall Precision F1-score Có chọn biến theo BMA 0,8913 0,9429 0,9167 0,9296 Không chọn biến theo BMA 0,7826 0,8571 0,8571 0,8571 Kết quả bảng 3.7. cho thấy, mô hình không chọn biến có thông số dự đoán recall, precision, F1-score đều trên 80%, độ chính xác chung (accuracy) là dƣới 80%. Với mô hình có chọn biến theo phân tích BMA, các đại lƣợng này đều trên 90%, và accuracy là 89,1%. Nhƣ vậy, đối với mục đích dự đoán đáp ứng thì mô hình có chọn biến có nhiều ƣu điểm hơn, vừa đảm bảo tính khoa học, vừa có tính trực quan cao và có thể ứng dụng trong dự đoán hiệu quả đáp ứng trên thực tế lâm sàng. Trong trƣờng hợp không khai thác đƣợc thông tin chính xác về tiền sử đáp ứng thuốc, và đã có sẵn các thông tin về thuốc dùng kèm thì mô hình không chọn biến có thể sử dụng thay thế để dự đoán phần nào hiệu quả. 75 3.1.3. Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt có sử dụng olanzapin 3.1.3.1. Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị  Tỷ lệ xuất hiện HCCH của bệnh nhân trong quá trình điều trị Từ 232 bệnh nhân đƣợc thu dung vào nghiên cứu và theo dõi suốt quá trình điều trị, có 30 bệnh nhân không thể xác định đƣợc tình trạng mắc hội chứng chuyển hóa vì lý do không đƣợc chỉ định xét nghiệm sinh hóa trong quá trình điều trị. Còn lại 202 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có thông tin về tình trạng HCCH trong quá trình điều trị. Trong số này có 63 bệnh nhân mắc HCCH (chiếm 31,2%). Trong quá trình điều trị olanzapin, bệnh nhân TTPL có thể đƣợc chỉ định xét nghiệm sinh hóa máu tối đa mỗi tháng 1 lần. Bên cạnh đó chu vi vòng eo và cân nặng đƣợc nhóm nghiên cứu theo dõi mỗi 2 tuần và khi cần; huyết áp và nhịp tim là chỉ số đƣợc theo dõi hàng ngày. Nên nếu có đƣợc đồng thời các chỉ số để đánh giá HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III, thì nghiên cứu viên tiến hành ghi nhận tình trạng HCCH và thời gian xuất hiện. Kết quả đƣợc tổng hợp qua bảng 3.8a (theo thời gian ghi nhận đƣợc HCCH) và bảng 3.8b (theo mẫu có hoặc không tính 30 bệnh nhân không có dữ liệu theo dõi về HCCH) dƣới đây: Bảng 3.8a. Tỷ lệ HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị Thời điểm Ban đầu (T0) Trong quá trình điều trị (T4-T16) Mẫu xét Mẫu toàn bộ Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH* Mẫu toàn bộ Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH * Cỡ mẫu, N 232 202 232 202 Bệnh nhân có HCCH, n (%) 44 (19,0%) 42 (20,8%) 63 (27,2%) 63 (31,2%) * Không xét 30 BN thiếu xét nghiệm trong quá trình điều trị Có thể thấy tỷ lệ biến cố về HCCH ban đầu dao động từ 19,0 % tới 20,8%. Tỷ lệ mắc HCCH trong quá trình điều trị TTPL của mẫu nghiên cứu dao động từ 27,2% tới 31,2%. Tuy nhiên, do nghiên cứu có mục đích dự đoán việc xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị, nên 30 bệnh nhân thiếu thông tin này đƣợc loại đi trong bƣớc phân tích tiếp theo về tính dự đoán và yếu tố ảnh hƣởng (Bảng 3.10 và 3.11). Bên cạnh đó, bảng 3.8b góp phần làm rõ mức sai số có thể có do việc loại đi 30 BN thiếu dữ liệu theo dõi HCCH. Nghiên cứu tính cho 2 giả định: “cả 30 BN 76 này đều có xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị”, và “cả 30 BN này không xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị. Bảng 3.8b. Tỷ lệ HCCH trong quá trình điều trị theo giả định sai số Thời điểm Trong quá trình điều trị (T4-T16) Mẫu xét Toàn bộ Mẫu có dữ liệu theo dõi HCCH Giả thiết 30 BN loại không xuất hiện HCCH Giả thiết 30 BN loại có xuất hiện HCCH Cỡ mẫu, N 232 232 202 Bệnh nhân có HCCH n 63 93 63 % 27,2 40,1 31,2 Nhƣ vậy tỷ lệ xuất hiện HCCH chung của nghiên cứu khi chỉ xét bệnh nhân có dữ liệu theo dõi (202 bệnh nhân) là 31,2%. Nhƣng tỷ lệ này có thể dao động từ 27,2 tới 40,1% khi xét bao hàm cả các bệnh nhân này. Có 44 BN mắc HCCH trong mẫu 232 BN từ thời điểm ban đầu, chiếm 19,0%. Trong đó, 2 BN không đƣợc xác định lại HCCH trong quá trình điều trị olanzapin, 42 BN còn lại đƣợc xác định lại HCCH ít nhất một lần. Trong số này, có 12 BN không tái diễn tình trạng HCCH, còn lại vẫn tiế p tục mắc HCCH.  Biện pháp xử trí biến cố về HCCH Các biện pháp xử trí HCCH trong nghiên cứu đƣợc ghi nhận chi tiết ở bảng: Bảng 3.9. Biện pháp xử trí HCCH ban đầu Biện pháp xử trí, N=44 Mô tả n % Thể dục Đều đặn ít nhất 30 phút mỗi ngày với cƣờng độ vừa phải nhƣ là đi bộ 26 59,5 Theo dõi cân nặng Tháng 1 lần 30 68,2 Theo dõi BMI Tháng 1 lần 24 54,5 Theo dõi vòng eo Bất kỳ lần nào 0 0,0 Theo dõi huyết áp Thƣờng quy 44 100,0 Theo dõi chỉ số triglycerid, cholesterol Tháng 1 lần 12 27,3 Trên 1 tháng 28 63,6 Theo dõi chỉ số HDL Tháng 1 lần 7 15,9 Trên 1 tháng 15 34,1 Bệnh nhân có HCCH thƣờng đƣợc bác sĩ và điều dƣỡng hƣớng dẫn tập một số bài thể dục hoặc đi bộ cƣờng độ vừa phải và đo cân nặng. Tất cả bệnh nhân này 77 cũng đều đƣợc đo huyết áp thƣờng quy. Do việc đo chu vi vòng eo chƣa phải là việc làm thƣờng quy ở viện nên, chỉ trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân đƣợc điều dƣỡng và nghiên cứu viên đo chỉ số vòng eo, trao đổi kết quả với BSĐT và ghi vào sổ tay nghiên cứu, chứ không ghi nội dung này vào hồ sơ bệnh án.  Đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH Đặc điểm nhân trắc, tiền sử, đặc điểm lâm sàng và sử dụng thuốc so sánh giữa 2 nhóm thể hiện qua bảng 3.10: Bảng 3.10. So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không có HCCH Đặc điểm nhân trắc Có HCCH, n=63 Không HCCH, n=139 p-value Tuổi, mean ± SD 42,5 ± 10,8 37,7 ± 10,7 0,004 Giới, nam (%) 55 (87,3) 117 (84,2) 0,715 Hút thuốc lá thƣờng xuyên, n (%) 16 (25,4) 31 (22,3) 0,779 BMI, mean ± SD 22,4 ± 2,8 20,3 ± 2,5 0,000 Thừa cân (BMI ≥ 23), n (%) 29 (46,0) 17 (12,2) 0,000 Tiền sử đã dùng OLZ, n (%) 30 (47,6) 55 (39,6) 0,358 Tiền sử có đáp ứng, n (%) 38 (60,3) 74 (53,2) 0,251 Tiền sử CHO≥6.2 (và/hoặc triglycerid≥2.26), n (%) 13 (20,6) 5 (3,6) 0,000 Tiền sử tĕng glucose máu≥7, n (%) 16 (25,4) 22 (15,8) 0,156 Tiền sử tĕng huyết áp≥140/90, n (%) 3 (4,8) 5 (3,6) 0,707 Dùng haloperidol- chlorpromazin trƣớc OLZ, n(%) 13 (20,6) 18 (12,9) 0,233 Đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL Thời gian mắc bệnh*, nĕm 14,9 ± 8,0 10.9 ± 8.7 0,001 Giai đoạn mới mắc, n(%) 6 (9,5) 27 (19.4) 0,119 Điểm BPRS ban đầu, mean ± SD 50,2 ± 6,5 51,0 ± 6,9 0,421 Đặc điểm sử dụng thuốc Liều OLZ (mg/ngày) Liều duy trì* 20 (10,0) 20 (10,0) 0,882 Liều cao >20 mg/ngày 17 (27,0) 44 (31,7) 0,614 Liều cao tích lũy thuốc ATK (%)* 100,0 (50,0) 108.3 (50,0) 0,375 Liều cao tích lũy >100%, n (%) 26 (41,3) 64 (46,0) 0,631 Liều tƣơng đƣơng CPZ tích lũy (mg CPZ)* 200 (100) 250 (100) 0,262 Đặc điểm dò liều OLZ, n% Có dò liều 13 (20,6) 33 (23,7) 0,759 Không dò liều 50 (79,4) 106 (76,3) 0,759 Khoảng cách đƣa liều OLZ, n% 1 lần một ngày 7 (11,1) 21 (15,1) 0,588 2 lần một ngày 56 (88,9) 118 (84,9) 0,588 Thuốc phối hợp, n% Diazepam 12 (19,0) 34 (24,5) 0,504 Valproat 24 (38,1) 69 (49,6) 0,170 78 Chống trầm cảm 4 (6,3) 4 (2,9) 0,259 Đa trị thuốc ATK 14 (22,2) 34 (24,5) 0,867 Đặc điểm chuyển hóa AST0* 36 (22,3) 38 (42,8) 0,176 ALT0* 33,1 (17,4) 30,2 (22,9) 0,482 Vòng eo ban đầu, mean ± SD 84,4 ± 8,6 77,1 ±7,2 0,000 Huyết áp tâm thu, mean ± SD 117,2 ± 9,5 116,1 ± 7,4 0,266 Huyết áp tâm trƣơng, mean ± SD 75,0 ± 6,9 74,3 ± 6,3 0,547 Glucose máu ban đầu, mean ± SD 6,3 ± 2,3 5,7 ± 1,9 0,046 Triglycerid ban đầu* 2,9 (2,3) 1,4 (1,0) 0,000 CHO ban đầu, mean ± SD 5,1 ± 1,3 4,6 ± 1,0 0,007 HDL ban đầu, mean ± SD 1,23 ± 0,30 1,08 ± 0,25 0,002 LDL ban đầu, mean ± SD 2,5 ± 0,9 2,6 ± 0,8 0,531 Vòng eo bao đầu cao**, n(%) 24 (38,1) 10 (7,2) 0,000 Huyết áp ban đầu cao** , n(%) 6 (9,5) 11 (7,9) 0,914 Triglycerid ban đầu ≥1.7, n(%) 44 (69,8) 52 (38,0) 0,000 Glucose máu ban đầu ≥5.6, n(%) 33 (52,4) 57 (41,0) 0,176 HDL ban đầu thấp** , n(%) 34 (54,0) 36 (25,9) 0,000 Có hội chứng chuyển hóa**, n(%) 30 (47,6) 12(8,6) 0,000 Đặc điểm khác, n (%) Ĕn không hết suất tiêu chuẩn 8 (12,7) 22 (15,8) 0,715 Có tham gia hoạt động phục hồi chức nĕng 11 (17,5) 26 (18,7) 0,988 ATK: An thần kinh; *Trung vị ( tứ phân vị); ** Theo tiêu chuẩn NCEP ATP III; Liều tương đương CPZ = tổng liều tương đương của thuốc ATK tính theo mg chlorpromazin; Liều cao tích lũy= tổng %liều của thuốc ATK so với liều tối đa khuyến cáo; OLZ: olanzapin Tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ở nhóm có HCCH và nhóm không có HCCH lần lƣợt là 42,5 ± 10,8 và 37,7 ± 10,7, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,004. Ở cả 2 nhóm nghiên cứu phần lớn bệnh nhân đều là nam giới (chiếm trên 80%). Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều cao olanzapin là 27,0% ở nhóm có HCCH và 31,7% ở nhóm không HCCH, khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm với p>0,05. Ngoài ra, phân tích so sánh chỉ ra các đặc điểm khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có HCCH và không có HCCH trong quá trình điều trị gồm có: tuổi, BMI ban đầu, tiền sử tĕng CHO, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL ban đầu, và tình trạng có hội chứng chuyển hóa ban đầu. Bên cạnh đó, đặc điểm về bệnh TTPL, liều dùng của olanzapin, liều của thuốc an thần kinh cũng nhƣ các loại thuốc phối hợp khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. 79  Phân tích hồi qui logistic các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH Tiếp theo kết quả phân tích ở trên, với các đặc điểm khác nhau có ý nghĩa giữa hai nhóm có và không có HCCH trong quá trình điều trị, chúng tôi đƣa vào phân tích hồi quy đơn biến để xem mức độ ảnh hƣởng của mỗi yếu tố đối với sự xuất hiện HCCH trên bệnh nhân. Kết quả đƣợc thể hiện qua bảng 3.11. Bảng 3.11. Kết quả phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH Đặc điểm OR 95% CI P Tuổi, nĕm 1,04 1,01-1,07 0,004 BMI, kg/m2 1,34 1,18-1,52 <0,001 Thừa cân (BMI ban đầu ≥ 23), Y 6,12 3,01-12,44 <0,001 Tiền sử CHO ≥ 6.2, Y 6,97 2,36-20,55 <0,001 Thời gian mắc bệnh, nĕm 1,05 1,02-1,09 0,003 Vòng eo ban đầu, cm 1,13 1,08-1,18 <0,001 Glucose máu ban đầu, mmol/l 1,16 1,01-1,35 0,041 Triglycerid ban đầu, mmol/l 2,0 1,5-2,68 <0,001 CHO ban đầu, mmol/l 1,48 1,13-1,94 0,004 HDL ban đầu, mmol/l 0,14 0,04-0,54 0,004 Vòng eo bao đầu cao*, Y 7,94 3,5-18,3 <0,001 Triglycerid ban đầu cao*, Y 3,79 2,0-7,17 <0,001 HDL ban đầu thấp*, Y 3,35 1,8-6,26 <0,001 Có hội chứng chuyển hóa*, Y 9,62 4,45-20,8 <0,001 Y: có (biến nhị phân = 1) Kết quả nghiên cứu phát hiện đƣợc 8 yếu tố ảnh hƣởng là biến liên tục, gồm: tuổi, BMI, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose, triglycerid, cholesterol, HDL trong máu ban đầu đều có ý nghĩa thống kê khi phân tích đơn biến ảnh hƣởng tới đầu ra là HCCH trong quá trình điều trị, trong đó chỉ có giá trị HDL ban đầu cho ảnh hƣởng nghịch. Có 6 yếu tố dạng biến nhị phân ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê bao gồm: tiền sử có tĕng cholesterol và/hoặc triglycerid, thừa cân ban đầu, vòng eo ban đầu cao, triglycerid ban đầu cao, HDL ban đầu thấp, và sự có mặt HCCH tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.  Xây dựng mô hình dự đoán cây quyết định cho xuất hiện HCCH 80 Tỷ lệ bệnh nhân gặp HCCH trong điều trị của mẫu nghiên cứu là 31,2%. Do các yếu tố ảnh hƣởng đã xác định ở bảng 3.11 khá đa dạng, và không thỏa mãn giả thiết độc lập của mô hình hồi qui đa biến. Mô hình cây quyết định có thể khắc phục nhƣợc điểm này của bộ dữ liệu. Chúng tôi tiến hành phân tích mô hình cây quyết định trong 4 trƣờng hợp nhƣ ở bảng 3.12. Sau đó, tiến hành so sánh các mô hình thu đƣợc kết quả ở hình 3.4. Bảng 3.12. Đặc điểm chọn biến của các mô hình cây quyết định dự đoán HCCH Trƣờng hợp Đặc điểm chọn biến vào mô hình Biến ban đầu Chọn biến BMA Các thuộc tính cuối đƣợc đƣa vào mô hình 1 Tất cả yếu tố ảnh hƣởng đơn biến có ý nghĩa Không (14) age + duration + bmi0 + overweight0 + highCHO.his + waist0 + glucose0 + triglycerid0 + cho0 + HDL0 + high.waist0 + high.TG0 + low.HDL0 + MetS0 2 Có (6) age + bmi0 + waist0 + triglycerid0 + HDL0 + low.HDL0 3 Chỉ giữ lại biến liên tục cho cùng 1 thuộc tính Không (10) age + duration + bmi0 + highCHO.his + waist0 + glucose0 + triglycerid0 + cho0 + HDL0 + MetS0 4 Chỉ giữ lại biến nhị phân cho cùng 1 thuộc tính Không (10) age + duration + overweight0 + highCHO.his + glucose0 + cho0 + high.waist0 + high.TG0 + low.HDL0 + MetS0 Ghi chú: Age: tuổi; duration: thời gian mắc bệnh; highCHO.his: tiền sử tĕng cholesterol và hoặc triglycerid; bmi0, overweight0, waist0: lần lượt là BMI, tình trạng thừa cân, chu vi vòng eo ban đầu; glucose0, triglycerid0, HDL0, LDL0: lần lượt là nồng độ glucose máu, triglycerid, HDL, LDL ban đầu; MetS0: tình trạng hội chứng chuyển hóa ban đầu Ở hai trƣờng hợp đầu, tất cả 14 yếu tố (biến số ảnh hƣởng) ở bảng 3.11. đều đƣợc đƣa vào phân tích mô hình cây quyết định. Trong đó, trƣờng hợp 1, nhóm nghiên cứu không qua bƣớc chọn biến theo BMA, trƣờng hợp 2 là có chọn biến bằng BMA. Với hai trƣờng hợp sau, chỉ giữ lại một trong hai biến, liên tục hoặc nhị phân, nếu của cùng một thuộc tính, để phân tích mô hình cây quyết định. Trong đó, trƣờng hợp 3 giữ lại biến liên tục, trƣờng hợp 4 giữ lại biến nhị phân. Kết quả 3 trƣờng hợp đầu thu đƣợc cùng mô hình cây quyết định (hình 3.4a.) Kết quả cho trƣờng hợp 4 là mô hình cây quyết định ở hình 3.4b. 81 Dự đoán 0 Qu an sát thự c 0 27 1 1 4 9 a. Mô hình cây quyết định trường hợp 1,2, 3 Ma trận nhầm lẫn mô hình a. Ghi chú: waist0: chu vi eo ban đầu (cm); triglycerid0: nồng độ triglycerid ban đầu (mmol/l); age: tuổi BN; 0: không mắc HCCH; 1: có mắc HCCH Dự đoán 0 1 Qu an sát thự c 0 22 6 1 6 7 b. Mô hình cây quyết định trường hợp 4 Ma trận nhầm lẫn mô hình b. Ghi chú: MetS0: tình trạng HCCH ban đầu; overweight0: tình trạng thừa cân ban đầu (1: có thừa cân, 0: không); cho0, glucose0: nồng độ cholesterol, glucose máu ban đầu (mmol/L), duration: thời gian mắc bệnh (nĕm); 0: không mắc HCCH; 1: có mắc HCCH Mô hình Accuracy Recall Precision F1-score 3.4a. 0,878 0,692 0,900 0,783 3.4b. 0,707 0,538 0,538 0,583 Hình 3.4. Biểu đồ mô hình cây quyết định và thông số đánh giá của một số mô hình trong dự đoán xuất hiện hội chứng chuyển hóa Mô hình 3.4a gồm 3 nút: vòng eo < 89 cm, triglycerid < 3,1 cm, tuổi < 36. Mô hình này có các thông số đánh giá độ chính xác tối ƣu hơn mô hình 3.4b, 82 accuracy đạt 0,878, precision 0,9, tuy nhiên F1-score chỉ đạt 0,783, và recall là 0,692. Tuy nhiên, tỷ lệ âm tính giả rất thấp (1/28), tỷ lệ dƣơng tính giả cao 30,8% (recall=0,692). Mô hình thứ hai, gồm 5 nút có thể sử dụng khi có thông tin về HCCH ban đầu của bệnh nhân, tuy nhiên các thông số về khả nĕng dự đoán của mô hình này đều dƣới 0,8 và thấp hơn mô hình trên. 3.1.3.2. Độ an toàn trên tim mạch trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin Trong sử dụng thuốc an thần kinh, độ an toàn trên tim mạch đóng một vai trò quan trọng trong chiến lƣợc lựa chọn và theo dõi sử dụng các thuốc an thần kinh. Trong nghiên cứu theo dõi thuần tập về sử dụng thuốc trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong suốt quá trình điều trị tại bệnh viện, chúng tôi thu đƣợc một số kết quả về biến cố trên tim mạch nhƣ sau: Bảng 3.13. Biến cố bất lợi trên tim mạch trong mẫu nghiên cứu Biến cố bất lợi (AE), N=232 n % Tĕng nhịp tim > 100 nhịp/phút 17 7,3 Giảm nhịp tim < 60 nhịp/phút 6 2,6 Tĕng huyết áp ≥ 140/90 mmHg 23 9,9 Biến cố trên khoảng QTc, N=92 Tĕng trên 10% 15 6,5 Kéo dài trên 450/470 ms với nam (nữ) 3 3,3 Tĕng trên 60 ms so với ban đầu 6 6,5 Với kết quả này, biến cố bất lợi tim mạch ghi nhận thƣờng quy gặp với tỷ lệ cao nhất là tĕng huyết áp (9,9%), tiếp theo là tĕng nhịp tim (7,3%). Đối với biến cố ghi nhận qua kết quả điện tâm đồ có đƣợc trong nghiên cứu, biến cố tĕng khoảng QTc trên 10% chiếm tỷ lệ cao nhất (16,3%) nhƣng ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tƣơng tự, biến cố tĕng khoảng QTc trên 60 ms so với ban đầu xảy ra ở 6 bệnh nhân, chiếm 6,5%, là biến cố bất lợi cần phải theo dõi phù hợp. Tuy nhiên, kéo dài khoảng QTc trên 450 (470) ms với nam (nữ) là biến cố cần có phƣơng án xử trí thích hợp của bác sĩ điều trị, có 3 BN có biến cố này, chiếm 3,3% trong tổng số 92 bệnh nhân có dữ liệu. 83 3.1.3.3. Tương tác thuốc trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin Bảng 3.14 dƣới đây là tổng hợp kết quả về tƣơng tác của olanzapin với các thuốc khác gặp trong quá trình điều trị trên bệnh nhân: Bảng 3.14. Tương tác giữa olanzapin và các thuốc trong điều trị TTPL TT Cặp tƣơng tác Mức độ Hậu quả Số lƣợng cặp N % 1 Thioridazin – olanzapin CCĐ Tĕng nguy cơ kéo dài khoảng QTc, tĕng nguy cơ xoắn đỉnh 1 0,4 2 Clozapin – olanzapin NT Tĕng nguy cơ kéo dài khoảng QTc 12 37 15,9 3 Sulpirid – olanzapin NT 2 4 Amisulprid – olanzapin NT 5 5 Quetiapin – olanzapin NT 7 6 Sertralin – olanzapin NT 3 7 Mirtazapin – olanzapin NT 2 8 Fluoxetin – olanzapin NT 6 9 Fluvoxamin – olanzapin NT Tĕng tác dụng phụ olanzapin 2 0,9 10 Valproat – olanzapin TB Giảm nồng độ olanzapin huyết tƣơng 95 136 58,6 11 Haloperidol - olanzapin TB Tĕng nồng độ cả hai thuốc, tĕng nguy cơ tác dụng phụ hệ ngoại tháp, parkinson 21 12 Diazepam - olanzapin TB Tĕng tác dụng hạ huyết áp tƣ thế, tác dụng an thần quá mức, ức chế hô hấp 56 Chú thích: CCĐ: chống chỉ định; NT: nghiêm trọng; TB: trung bình Có 40 BN có tƣơng tác thuốc - thuốc mức độ từ nghiêm trọng trở lên (17,2%). Trong đó, 1 BN ở mức chống chỉ định, đó là cặp tƣơng tác olanzapin - thioridazin. Tƣơng tác thuốc – thuốc nghiêm trọng phần lớn gặp giữa olanzapin với các thuốc an thần kinh khác (clozapin, supirid, quetiapin, amisulprid) hoặc với thuốc chống trầm cảm (sertralin, mirtazapin, fluoxetin, fluvoxamin). 84 Tƣơng tác thuốc - thuốc ở mức độ trung bình gặp chủ yếu với 3 thuốc: valproat, diazepam, haloperidol. Valproat là thuốc điều chỉnh khí sắc thƣờng hay đƣợc phối hợp với thuốc an thần kinh trong điều trị TTPL. Diazepam là thuốc có tác dụng an thần, làm giảm các tình trạng cĕng thẳng, lo