Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

ở 13 BN và tăng số lượng bạch cầu đoạn trung tính. Chỉ gặp 1 BN giảm tiểu cầu nhẹ (137G/l), số BN tăng tiểu cầu 5/57 BN (8,8%). - Các trường hợp tăng bạch cầu và tiểu cầu được kết luận tăng phản ứng. 3.1.9. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán Bảng 3.7. Chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán Chỉ số Trung vị [tứ phân vị] Tỷ lệ tăng n (%) Creatinin (mg/dL) 0,8 [0,7-0,98] 0/57 (0%) AST (U/L) 28 [23-41] 1/57 (1,7%) ALT (U/L) 37 [24-68] 8/57 (14,0%) Bilirubin (mg/dL) 0,5 [0,3-0,6] 1/57 (1,7%) LDH (U/L) 459 [376-579] 41 (71,9%) Beta2-microglobulin (mcg/L) 1934 [1457-2330] 43 (75,4%) 69 Nhận xét: - Trung vị định lượng của các chỉ số sinh hóa: creatinin, AST, ALT, Bilirubin trong giới hạn bình thường. - Có 1 BN có chỉ số AST tăng >1,5 lần giá trị bình thường, 8 BN có chỉ số ALT tăng > 1,5 lần giá trị bình thường. - LDH tăng > 400 U/l gặp ở 71% BN. Trung vị LDH là 459 U/L. - Beta2-microglobulin tăng > 1600 mcg/L gặp ở 75% BN. Trung vị chỉ số beta2-microglobulin là 1934 mcg/L. 3.1.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u Bảng 3.8. Dấu ấn miễn dịch khối u Dấu ấn miễn dịch Số BN làm xét nghiệm Âm tính Dương tính n % n % CD10 57 51 89,5 6 10,5 BCL6 57 22 38,6 35 61,4 MUM-1 57 7 12,3 50 87,7 BCL2 55 18 32,7 37 67,3 Nhận xét: - Dấu ấn CD 10 dương tính ở số ít BN: 10,5% - Đa số BN dương tính với dấu ấn BCL6 và MUM1 - Dấu ấn BCL2 gặp ở 67% số BN. Bảng 3.9. Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans (n=57) Phân loại dưới nhóm Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%) Tâm mầm 11 19,3 Không tâm mầm 46 80,7 Tổng 57 100 Nhận xét: - Đa số BN có đặc điểm tế bào u xếp vào nhóm không tâm mầm 80,7%. 70 3.1.11. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 Bảng 3.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 (n=57) Chỉ số Ki67 Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%) Âm tính 2 3,5 Dương tính + (<30%) 6 10,5 Dương tính ++ (30% - < 50%) 13 22,8 Dương tính +++ (> 50%) 36 63,2 Tổng 57 100 Nhận xét: - Trung bình chỉ số Ki67 là 54,1 ± 23,6 % - Số BN có tỷ lệ Ki67 dương tính mạnh chiếm phần lớn 63,2%. - Tỷ lệ Ki67 dương tính mức độ trung bình 22,8%. - Tỷ lệ nhỏ BN (10,5%) có Ki67 dương tính mức độ thấp. 3.1.12. Đặc điểm bất thường di truyền khối u Bảng 3.11. Đặc điểm bất thường di truyền khối u (n=51) Bất thường di truyền Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%) NST 3q27.3 (BCL6) 5 9,8 NST t(8;14) (IGH-MYC) 3 5,9 NST 18q21.33 (BCL2) 1 1,9 BCL6/MYC 1 1,9 BCL2/MYC 1 1,9 BCL6/BCL2/MYC 0 0 Không bất thường 40 78,6 Tổng 51 100 71 Nhận xét: - Số BN có tái sắp xếp gen BCL6 chiếm 9,8%, MYC chiếm 5,9%. - BN có tái sắp xếp gen BCL2, double- hit rất hiếm chiếm 1,9% - Không phát hiện BN có triple- hit. 3.1.13. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG Bảng 3.12. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG (n=57) Điểm IELSG Nguy cơ Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%) 0-1 Thấp 14 24,6 2-3 Trung bình 34 59,6 4-5 Cao 9 15,8 Tổng 57 100 Nhận xét: - Đa số BN xếp nhóm nguy cơ trung bình (59,6%) với điểm IELSG 2-3 điểm. - 15,8% BN thuộc nhóm nguy cơ cao với điểm số IELSG từ 4-5 điểm. 3.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 3.2.1. Kết quả đáp ứng sau hóa trị Bảng 3.13. Số chu kì hóa trị methotrexate (n=338) Đặc điểm Kết quả Tổng số chu kì hóa trị (chu kì) 338 Số chu kì hóa trị trung bình/BN (chu kì/bệnh) 5,92 Số BN hóa ≤ 4 chu kì (bệnh nhân) 14 Số BN hóa trị > 4 chu kì (bệnh nhân) 43 Số chu kì hóa trị liều 100% (chu kì) 232 Số chu kì hóa trị liều 85% (chu kì) 79 Số chu kì hóa trị liều 65% (chu kì) 27 72 Nhận xét: - 57 BN hóa trị tổng số 338 chu kì MTX liều cao. - Trung bình mỗi BN hóa trị 5,92 chu kì. - Trong số 14 BN hóa từ dưới 4 chu kì có: 2 BN hóa 1 chu kì, 3 BN hóa 2 chu kì, 5 BN hóa 3 chu kì và 4 BN hóa 4 chu kì. - Trong số 43 BN hóa trên 4 chu kì có: 3 BN hóa đủ 5 chu kì, 18 BN hóa 6 chu kì và 22 BN hóa 8 chu kì. - Số chu kì hóa đủ liều MTX 100%: 232 chu kì, liều MTX 85%: 79 chu kì, liều MTX 60%: 27 chu kì. Bảng 3.14. Kết quả đáp ứng sau hóa trị (n=57) Thời điểm Đáp ứng Sau 4 chu kì Sau kết thúc hóa trị Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % Hoàn toàn 25 43,9 36 63,2 Một phần 22 38,5 10 17,5 Tiến triển/ kháng trị 3 5,3 2 3,5 Tử vong 7 12,3 9 15,8 Tổng số 57 100 57 100 Nhận xét: - Đánh giá đáp ứng sau 4 chu kì: 25 BN đạt ĐƯHT (43,9%), 22 BN đạt ĐƯMP (38,5%), 7 BN tử vong và 3 BN TT/KT. - 43 BN tiếp tục hóa trị trên 4 chu kì. - Đánh giá đáp ứng sau khi kết thúc điều trị: 36 BN đạt ĐƯHT (63,2%); 10 BN đạt ĐƯMP (17,5%); 2 BN TT/KT (3,5%); tử vong (TV) 15,8%. - 12 BN bao gồm 10 bệnh nhân đạt ĐƯMP và 2 BN TT/KT chuyển điều trị bước 2. 73 Sơ đồ 3.1. Lưu đồ kết quả nghiên cứu 57 bệnh nhân LKHNNP Hóa trị ĐƯHT n = 25 ĐƯMP n = 22 TT/KT n = 3 Đánh giá sau 4 chu kỳ hóa trị Ngưng điều trị n = 1 Tiếp tục điều trị n =24 ĐƯHT n = 11 ĐƯMP n = 10 TV n=1 n = 4 TV n=9 Điều trị bước 2 (n=12) 10 BN ĐƯMP, 2 BN TT/KT ĐƯMP n=10 ĐƯHT n = 36 TV n = 7 ĐƯHT n = 24 Tiếp tục điều trị n =19 Ngưng điều trị n =3 74 3.2.2. Thời gian sống thêm sau điều trị Trong số 57 BN nghiên cứu, có 12 BN chuyển điều trị bước 2. Theo dõi thời gian sống thêm của 45 BN trên, chúng tôi thu được kết quả như sau: 3.2.2.1. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS Biểu đồ 3.3. Thời gian PFS Nhận xét: - Xác xuất PFS tại thời điểm 2 năm 66,5%, 5 năm là 61,8%. - Thời gian PFS là 50,8 ± 4,5 tháng. - Trung vị PFS chưa đạt tới. 3.2.2.2. Thời gian sống thêm toàn bộ OS Biểu đồ 3.4. Thời gian OS Nhận xét: - Xác xuất OS tại thời điểm 2 năm 73,3 %, 5 năm là 66,3%. - Thời gian OS là 54,3 ± 4,3 tháng. - Trung vị OS chưa đạt tới. 75 3.2.3. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị 3.2.3.1. Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị Bảng 3.15. Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị Chỉ số Trước điều trị Trung vị [tứ phân vị] Sau điều trị Trung vị [tứ phân vị] p Nồng độ Hemoglobin (g/l) 135 [122,5-141,0] 128 [119,0-137,0] 0,017 Số lượng bạch cầu (G/l) 8,6 [6,6-11,4] 6,7 [5,4-8,4] <0,001 Bạch cầu trung tính (G/l) 6,0 [4,6-8,1] 4,2 [3,0-5,2] <0,001 Số lượng tiểu cầu (G/l) 286 [217-329] 288 [222,5-347,0] 0,997 Nhận xét: - Trung vị nồng độ hemoglobin sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,017. - Trung vị số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính sau điều trị thấp hơn trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p< 0,001. - Không có sự khác biệt về số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị. 3.2.3.2. Thay đổi chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị Bảng 3.16. Thay đổi chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị Chỉ số Trước điều trị Trung vị [tứ phân vị] Sau điều trị Trung vị [tứ phân vị] p Creatinin (mg/dL) 0,8 [0,7-0,98] 0,8 [0,7-0,91] 0,645 AST (U/L) 28 [23-41] 28 [22-40] 0,674 ALT (U/L) 37 [24-68] 38 [23-72] 0,945 Bilirubin (mg/dL) 0,5 [0,3-0,6] 0,5 [0,31-0,63] 0,653 LDH (U/L) 459 [376-579] 428 [341,0-528,5] 0,034 Beta2-microglobulin (mcg/L) 1934 [1457-2330] 2050 [1683-2485] 0,076 Nhận xét: - Không có sự khác biệt giữa trung vị nồng độ creatinin máu, men gan, bilirubin, beta2-microglobulin trước và sau điều trị. - Trung vị nồng độ LDH sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,034. 76 3.2.4. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 3.2.4.1. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị Đáp ứng điều trị Đặc điểm ĐƯHT n (%) ĐƯMP n (%) TT/KT n (%) TV n (%) p Nhóm tuổi (n=57) ≤ 60 tuổi 27 (75,0) 9 (90,0) 2 (100) 4 (44,4) 0,160 > 60 tuổi 9 (25,0) 1 (10,0) 0 (0) 5 (55,6) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Giới (n=57) Nữ 15 (41,7) 4 (40,0) 1 (50,0) 3 (33,3) 0,962 Nam 21 (58,3) 6 (60,0) 1 (50,0) 6 (66,7) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Số lượng u (n=57) 1 u 25 (69,4) 7 (70,0) 1 (50,0) 8 (88,9) 0,540 Nhiều u 11 (30,6) 3 (30,0) 1 (50,0) 16 (28,1) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Vị trí khối u (n=57) Nông 22 (61,1) 8 (80,0) 1 (50,0) 9 (70,2) 0,072 Sâu 14 (38,9) 2 (20,0) 1 (50,0) 0 (29,8) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) ECOG (n=57) 1 điểm 20 (55,6) 3 (30,9) 0 (0) 2 (22,2) 0,104 2-4 điểm 16 (44,4) 7 (70,0) 2 (100) 7 (78,8) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Phẫu thuật (n=57) Sinh thiết 27 (75,0) 10 (100) 1 (50,0) 8 (88,9) 0,137 Cắt trọn u 9 (25,0) 0 (0) 1 (50,0) 1 (11,1) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Nhóm nguy cơ IELSG (n=57) Thấp 10 (27,8) 4 (40,0) 0 (0) 0 (0) 0,187 TB-cao 26 (72,2) 6 (60,0) 2 (100) 9 (100) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Nhận xét: - So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị theo các nhóm: tuổi, giới, số lượng khối u, vị trí khối u, phương pháp phẫu thuật, phân nhóm nguy cơ IELSG, kết quả chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p> 0,05. 77 Bảng 3.18. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và kết quả điều trị Đáp ứng điều trị Dấu ấn ĐƯHT n (%) ĐƯMP n (%) TT/KT n (%) TV n (%) p CD10 (n=57) Dương tính 5 (13,9) 0 (0) 0 (0) 1 (11,1) 0,750 Âm tính 31 (86,1) 10 (100) 2 (100) 8 (88,9) Tổng (%) 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) BCL2 (n=55) Dương tính 22 (64,7) 6 (60,0) 2 (100) 7 (77,8) 0,762 Âm tính 12 (35,3) 4 (40,0) 0 (0) 2 (22,2) Tổng (%) 34 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) BCL6 (n=57) Dương tính 20 (55,6) 4 (40,0) 2 (100) 9 (100) 0,014 Âm tính 16 (44,4) 6 (60,0) 0 (0) 0 (0) Tổng (%) 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) MUM1 (n=57) Dương tính 29 (80,6) 10 (100) 2 (100) 9 (100) 0,362 Âm tính 7 (19,4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Tổng (%) 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Nhận xét: - Chưa thấy có mối liên quan giữa biểu hiện dương tính với dấu ấn miễn dịch khối u CD10, BCL2, MUM1 và đáp ứng điều trị (p> 0,05). - Tỷ lệ tử vong nhóm BN có BCL6 dương tính cao hơn nhóm BN có BCL6 âm tính với p= 0,014. Tuy nhiên mối tương quan thấp với Cramer’s V = 0,016. 78 Bảng 3.19. Liên quan giữa phân nhóm mô bệnh học và kết quả điều trị Đáp ứng điều trị Phân nhóm ĐƯHT n (tỷ lệ %) ĐƯMP n (tỷ lệ %) TT/KT n (tỷ lệ %) TV n (tỷ lệ %) p Tâm mầm (n=11) 10 (27,8) 0 (0) 0 (0) 1 (11,1) 0,204 Không tâm mầm (n= 46) 26 (72,2) 10 (100) 2 (100) 8 (88,9) Tổng 36 (100) 10 (100) 2 (100) 9 (100) Nhận xét: - So sánh tỷ lệ đáp ứng sau kết thúc điều trị giữa 2 nhóm tâm mầm và không tâm mầm, kết quả chưa thấy mối liên quan giữa phân nhóm mô bệnh học và đáp ứng điều trị với p= 0,204. Bảng 3.20. Liên quan giữa bất thường di truyền khối u và đáp ứng điều trị Đáp ứng điều trị Phân nhóm ĐƯHT n (tỷ lệ %) ĐƯMP n (tỷ lệ %) TT/KT n (tỷ lệ %) TV n (tỷ lệ %) p Không tái sắp xếp gen (n=40) 27 (81,8) 5 (62,5) 0 (0) 8 (88,9) 0,045 Tái sắp xếp 1 gen (n=9 ) 6 (18,2) 1 (12,5) 1 (100) 1 (11,1) Tái sắp xếp 2 gen (n=2 ) 0 (0) 2 (25,0) 0 (0) 0 (0) Tổng 33 (100) 8 (100) 1 (100) 9 (100) 79 Nhận xét: - Trong số 51 BN được làm xét nghiệm FISH với 3 bất thường di truyền bao gồm BCL2, BCL6, IGH/MYC, phát hiện 11 BN có bất thường di truyền. - Tỷ lệ ĐƯHT ở nhóm BN không có tái sắp xếp gen > tái sắp xếp 1 gen > tái sắp xếp 2 gen với p= 0,045. Tuy nhiên mối tương quan thấp với Cramer’s V = 0,050. Bảng 3.21. Liên quan giữa dấu ấn Ki67 và đáp ứng điều trị Giá trị Ki67 Đáp ứng điều trị Giá trị trung bình (%) Độ lệch chuẩn (± SD) p ĐƯHT (n=36) 57,7 23,0 0,055 ĐƯMP (n=10) 39,0 26.8 TT/KT (n=2) 80,0 0 TV (n=9) 51,1 16,1 Tổng (n=57) 54,1 23,6 Nhận xét: - So sánh giá trị trung bình của chỉ số Ki67 giữa các nhóm đáp ứng, chưa thấy sự khác biệt (phương sai giữa các nhóm không khác nhau với p= 0,055). 80 Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa nồng đồ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị Nhận xét: - So sánh trung vị nồng độ LDH trước điều trị ở các nhóm đáp ứng điều trị không có sự khác biệt với p= 0,097. Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa nồng đồ beta2-microglobulin trước điều trị và đáp ứng điều trị Nhận xét: - So sánh trung vị nồng độ beta2- microglobulin trước điều trị ở các nhóm đáp ứng điều trị không có sự khác biệt với p= 0,350. 81 3.2.4.2. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và thời gian sống thêm Bảng 3.22. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và thời gian sống thêm Thời gian sống thêm Các yếu tố PFS trung bình tháng (95%CI) p OS trung bình tháng (95%CI) p Tuổi ≤ 60 tuổi 53,1 (43,5-62,8) 0,436 59,3 (50,8-67,8) 0,063 > 60 tuổi 41,0 (22,9-59,0) 37,5 (19,9-55,0) Giới Nữ 43,5 (30,4-56,6) 0,437 46,0 (33,8-58,2) 0,234 Nam 53,6 (42,5-64,7) 57,5 (46,9-68,2) Số lượng u 1 u 48,7 (37,8-59,6) 0,457 52,7 (42,2-63,3) 0,701 Nhiều u 51,9 (38,6-65,1) 54,0 (42,3-65,8) Vị trí khối u Nông 63,6 (52,9-74,3) 0,067 67,5 (59,1-75,8) 0,042 Sâu 44,4 (32,8-56,0) 47,7 (36,4-58,9) Phương pháp cắt u Sinh thiết 53,4 (34,2-72,5) 0,720 61,6 (45,8-77,4) 0,441 Cắt trọn u 48,9 (39,2-58,6) 51,1 (41,8-60,5) ECOG 0-1 điểm 63,4 (53,8-73,1) 0,008 61,8 (52,0-71,7) 0,120 2-4 điểm 38,8 (25,8-51,7) 47,0 (34,2-59,9) Nhóm nguy cơ IELSG Thấp 56,2 (41,6-70,7) 0,568 62,4 (50,3-74,5) 0,408 Trung bình- cao 48,7 (37,9-59,6) 51,3 (40,9-61,8) Nhận xét: - Thời gian PFS ở nhóm BN có toàn trạng tốt (ECOG 1 điểm) là 63,4 tháng (95% CI: 53,8-73,1) dài hơn nhóm BN toàn trạng kém (ECOG: 2-4 điểm) là 38,8 tháng (95% CI: 25,8-51,7) có ý nghĩa với p= 0,008. - Thời gian OS ở nhóm BN có khối u nông là 67,5 tháng (95% CI: 59,1-75,8) dài hơn nhóm BN có khối u sâu là 47,7 tháng (95% CI: 36,4-58,9) có ý nghĩa với p= 0,042. 82 Bảng 3.23. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và thời gian sống thêm Thời gian sống thêm Đặc điểm PFS trung bình tháng (95%CI) p Thời gian OS tháng (95%CI) p CD10 Dương tính 46,1 (24,3-68,0) 0,666 61,1 (41,7-80,5) 0,377 Âm tính 51,4 (41,8-61,0) 52,9 (43,7-62,1) BCL2 Dương tính 46,3 (34,8-57,7) 0,185 59,8 (45,5-74,1) 0,282 Âm tính 59,6 (45,2-74,1) 50,3 (39,5-61,1) BCL6 Dương tính 39,0 (27,4-50,7) 0,001 46,4 (34,9-58,0) 0,021 Âm tính 70,3 (63,4-77,2) 67,2 (58,5-76,0) MUM1 Dương tính Chưa tính được Chưa tính được Âm tính Chưa tính được Chưa tính được Dưới nhóm Tâm mầm 56,5 (41,2-71,7) 0,473 65,5 (53,4-77,5) 0,096 Không tâm mầm 48,8 (38,4-59,2) 50,5 (40,6-60,5) Nhận xét: - Thời gian PFS ở nhóm BN có dấu ấn BCL6 dương tính là 39,0 tháng (95% CI: 27,4-50,7) ngắn hơn nhóm BN có dấu ấn BCL6 âm tính là 70,3 tháng (95% CI: 63,4-77,2), sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,001. - Thời gian OS ở nhóm BN có dấu ấn BCL6 dương tính là 46,4 tháng (95% CI: 34,9-58,0) ngắn hơn nhóm BN có dấu ấn BCL6 âm tính là 67,2 tháng (95% CI: 58,5-76,0), sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,021. 83 Nhận xét: - Thời gian PFS ở nhóm BN không có tái sắp xếp gen là 54,4 tháng (95%CI: 43,5-65,2), ở nhóm có tái sắp xếp gen là 29,0 tháng (95% CI: 13,9- 44,0), sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,029. - Thời gian OS ở nhóm BN không có tái sắp xếp gen là 55,1 tháng (95%CI: 44,6-65,7), ở nhóm có tái sắp xếp gen là 47,5 tháng (95% CI: 29,3- 65,7), chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,518. Biểu đồ 3.7 . Thời gian PFS theo nhóm bất thường di truyền khối u Biểu đồ 3.8 . Thời gian OS theo nhóm bất thường di truyền khối u p= 0,029 p= 0,518 84 Bảng 3.24. Liên quan giữa chỉ số Ki67, nồng độ LDH, và beta 2- microglobulin và thời gian sống thêm Kết quả Giá trị Bệnh không tiến triển/ tiến triển Sống/chết Ki 67 (%) AUC 0,486 0,511 p 0,879 0,904 LDH (U/L) AUC 0,452 0,586 p 0,59 0,354 Beta2-microglobulin (mcg/L) AUC 0,650 0,736 p 0,094 0,011 Nhận xét: - Qua phân tích biến số có liên quan đến khả năng sống thêm bao gồm: tỷ lệ Ki67, nồng độ LDH, nồng độ beta2- microglobulin trước điều trị, kết quả cho thấy chỉ có biến số nồng độ beta2- microglobulin có giá trị phân biệt khả năng sống/ chết của nhóm BN nghiên cứu với kết quả diện tích dưới đường cong AUC là 0,763 với p= 0,011. Do đó, chúng tôi tiếp tục xác định giá trị cutoff của nồng độ beta 2- microglobulin. Biểu đồ 3.9. Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin Nhận xét: - Chỉ số Youden J tại điểm cắt nồng độ beta 2- microglobulin với giá trị 1869 mcg/l cao nhất là 0,4 với độ nhạy 0,8 và độ đặc hiệu 0,6. 85 Biểu đồ 3.10. Thời gian OS theo nhóm bệnh nhân có nồng độ beta 2- microglobin cao và bình thường Nhận xét: - Thời gian OS của BN có nồng độ beta2-microglobulin cao (trên 1869 mcg/l) là 45,0 tháng (95% CI: 32,7-57,3) ngắn hơn nhóm BN có nồng độ beta 2-microglobulin bình thường (≤ 1869 mcg/l) là 64,9 tháng (95% CI: 55,3- 74,5) với p= 0,015. 3.2.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa thống kê được tóm tắt dưới bảng 3.25: Bảng 3.25. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa Biến số PFS trung bình tháng (95% CI) p ECOG 1 điểm (đối chiếu) 63,4 (53,8-73,1) 0,008 2-4 điểm (nguy cơ xấu) 38,8 (25,8-51,7) BCL6 Dương tính (nguy cơ xấu) 39,0 (27,4-50,7) 0,001 Âm tính (đối chiếu) 70,3 (63,4-77,2) Bất thường di truyền Âm tính (đối chiếu) 54,4 (43,5-65,2) 0,029 Có tái sắp xếp gen (nguy cơ xấu) 29,0 (13,9-44,0) 86 Nhận xét: - Phân tích đơn biến cho thấy 3 yếu tố tiên lượng xấu là: toàn trạng kém ECOG 2-4 điểm, biểu hiện dấu ấn miễn dịch BCL6 dương tính và có tái sắp xếp gen ảnh hưởng đến thời gian PFS của BN ngiên cứu có ý nghĩa với p< 0,05. Phân tích đa biến: tiếp tục phân tích đa biến 3 yếu tố tiên lượng xấu có ý nghĩa để xác định yếu tố thực sự ảnh hưởng đến PFS của BN nghiên cứu. Bảng 3.26. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ (95% CI) p ECOG 2-4 điểm 0,195 (0,033-1,169) 0,074 Dấu ấn BCL6 dương tính 19,259 (1,881-197,192) 0,013 Có tái sắp xếp gen khối u 3,566 (0,453-28,085) 0,227 Nhận xét: - Phân tích đa biến cho chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ bệnh tái phát so với nhóm âm tính lên 19,259 lần (p= 0,013). Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS có ý nghĩa thống kê được tóm tắt dưới bảng 3.27: Bảng 3.27. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS Biến số OS trung bình tháng (95% CI) p Vị trí khối u Nông (đối chiếu) 67,5 (59,1-75,8) 0,042 Sâu (nguy cơ xấu) 47,7 (36,4-58,9) BCL6 Dương tính (nguy cơ xấu) 46,4 (34,9-58,0) 0,021 Âm tính (đối chiếu) 67,2 (58,5-76,0) Beta2- microglobulin Bình thường (đối chiếu) 64,9 (55,3-74,5) 0,015 Tăng (nguy cơ xấu) 45,0 (32,7-57,3) 87 Nhận xét: - Phân tích đơn biến cho thấy 3 yếu tố tiên lượng xấu là: vị trí khối u sâu, tăng beta 2- microglobulin, biểu hiện dấu ấn miễn dịch BCL6 dương tính ảnh hưởng đến thời gian OS của BN nghiên cứu có ý nghĩa với p< 0,05. Phân tích đa biến: tiếp tục phân tích đa biến 3 yếu tố tiên lượng xấu có ý nghĩa để xác định yếu tố thực sự ảnh hưởng đến OS của BN nghiên cứu. Bảng 3.28. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ (95% CI) p Vị trí khối u sâu 5,367 (0,799-36,031) 0,084 Dấu ấn BCL6 dương tính 9,675 (1,571-39,57) 0,014 Beta2- microglobulin tăng 3,825 (0,719-20,34) 0,116 Nhận xét: - Phân tích đa biến cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ tử vong so với nhóm âm tính lên 9,675 lần (p= 0,014). 3.2.5. Biến cố bất lợi do hóa trị Biến cố bất lợi hay độc tính được tính bằng số chu kỳ xảy ra tác dụng không mong muốn trên tổng số chu kỳ điều trị. Phân loại mức độ dựa vào bảng phân loại CTCAE phiên bản 4.03 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kì 112. 57 BN trong nghiên cứu hóa tổng số 338 chu kì trong đó 14 BN hóa từ 1-4 chu kì; 43 BN hóa 5-8 chu kì. 88 Bảng 3.29. Số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị (n=57) Triệu chứng Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Nôn/ buồn nôn 57 100 Độ 1-2 Độ 3 55 02 96,4 3,5 Mệt mỏi (< độ 3) 33 57,9 Giảm cân (độ 1-2) 23 40,3 Chán ăn (<độ 3) 26 45,6 Tổn thương niêm mạc Độ 1-2 Độ 3 10 07 03 17,5 12,3 5,3 Sạm da 10 17,5 Giảm bạch cầu đoạn trung tính Độ 1-2 Độ 3 11 6 5 19,3 10,5 8,7 Thiếu máu Độ 1 Độ 2 17 15 2 29.8 26,3 3,5 Nhiễm trùng (> độ 3) 20 35,1 Viêm gan B tái hoạt 01 1,7 Giảm chức năng thận (<60 ml/phút) 03 5,3 Tăng men gan độ 2 03 5,3 Nhận xét: - Tất cả các BN có triệu chứng buồn nôn/ nôn mức độ nhẹ đến trung bình. Nôn ói mức độ 3 gặp ở 3,5% trên BN có viêm loét dạ dày kèm theo. - Đa số BN mệt mỏi, giảm vận động khi hóa trị. - Sụt cân ở 40% BN, thường là BN lớn tuổi. - Sạm da ở mức độ nhẹ tuy nhiên gặp ở gần 50% số BN. - Tổn thương niêm mạc khá thường gặp 17,5%, mức độ viêm niêm mạc nặng 5,3%. - Tỷ lệ BN giảm bạch cầu đoạn trung tính <1G/l thấp 8,7%. - Số BN có nhiễm trùng chiếm tỷ lệ cao 35,1%. - 3 BN tổn thương thận cấp phải ngưng hóa trị. 89 3.2.5.1. Biến cố bất lợi toàn thân Một số triệu chứng lâm sàng hay gặp khi điều trị với phác đồ MTX liều cao phối hợp rituximab là: nôn - buồn nôn, mệt mỏi, sụt cân, chán ăn, sạm da, viêm loét niêm mạc miệng. Tần suất gặp các biến chứng này được trình bày ở bảng sau: Bảng 3.30. Biến cố bất lợi toàn thân theo chu kì hóa trị (n = 338) Triệu chứng Độ Nôn, buồn nôn Mệt mỏi Sụt cân Chán ăn Sạm da Viêm loét niêm mạc miệng n % n % n % n % n % n % Độ 1 102 30,2 65 19,2 22 6,5 42 12,4 24 7,1 8 2,3 Độ 2 58 17,1 78 23,0 5 1,5 64 18,9 0 0 20 5,9 Độ 3 5 1,5 22 6,5 0 0 24 7,1 0 0 5 1,5 Độ 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Độ 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Tổng số 165 48,8 165 48,8 27 8,0 130 38,4 24 7,1 33 9,7 Nhận xét: - Số chu kì hóa trị có có nôn ói chiếm 165/338 (48,8%), thường gặp ở mức độ nhẹ- trung bình, chỉ có 1,5% nôn ói độ 3. - Phần lớn BN mệt mỏi ở các chu kì hóa trị, đặc biệt ở nhóm BN lớn tuổi, tỷ lệ mệt mỏi < độ 3 là 48,8%. - Sụt cân gặp ở 23 BN trong 27 chu kì hóa trị (8,0%). BN chủ yếu sụt cân ở những chu kì hóa trị đầu. - Số BN sạm da gặp 10 BN, sạm da mức độ nhẹ và gặp ở những chu kì hóa trị cuối từ 5-8. Tỷ lệ sạm da 7,1% các chu kì hóa trị. - Viêm loét niêm mạc miệng chiếm 9,7%, trong đó có 5 chu kì hóa trị BN có viêm niêm mạc miệng độ 3. 90 3.2.5.2. Độc tính trên huyết học Bảng 3.31. Độc tính trên huyết học theo chu kì hóa trị (n = 338) Chỉ số Độ Giảm số lượng bạch cầu trung tính Giảm nồng độ Hemoglobin Giảm số lượng tiểu cầu n % n % n % Độ 1 15 4,4 68 20,1 1 0,3 Độ 2 5 1,5 10 2,9 0 0 Độ 3 6 1,8 0 0 0 0 Độ 4 0 0 0 0 0 0 Độ 5 0 0 0 0 0 0 Tổng số 26 7,7 78 23 1 0,3 Nhận xét: - Độc tính huyết học ghi nhận thường gặp nhất là giảm nồng độ hemoglobin, tuy nhiên BN thiếu máu nhẹ, đa số độ 1, có 20,1% chu kì hóa trị BN có giảm hemoglobin độ 1. 2,9% chu kì hóa trị có giảm hemoglobin độ 2. Không ghi nhận giảm từ độ 3 trở lên. - Giảm bạch cầu đoạn trung tính gặp ở 11/57 BN trong 26 chu kì hóa trị. Phần lớn các chu kì có giảm bạch cầu đoạn trung tính mức độ 1 (SLBC trung tính từ 1,5-1,8 G/l) và không cần dùng G-CSF. 5 chu kì có giảm bạch cầu đoạn trung tính độ 2 ( SLBC trung tính từ 1-1,5 G/l) và 6 chu kì ở 5/57 BN giảm độ 3 (SLBC trung tính <1G/l), những BN đã phải hoãn hóa trị và dùng G-CSF. - Duy nhất 1 chu kì có giảm số lượng tiểu cầu ở mức độ nhẹ và hoàn toàn không ảnh hưởng đến quá trình điều trị. 91 3.2.5.3. Độc tính trên gan, thận Bảng 3.32. Độc tính trên gan và thận theo chu kì hóa trị (n = 338) Chỉ số Độ Tăng Creatinin Tăng AST Tăng ALT n % n % n % Độ 1 24 7,1 13 3,8 15 4,4 Độ 2 3 0,9 3 0,9 3 0,9 Độ 3 0 0 0 0 0 0 Độ 4 0 0 0 0 0 0 Độ 5 0 0 0 0 0 0 Tổng số 30 8,8 16 4,7 18 5,3 Nhận xét: - Tăng creatinin độ 1 gặp ở 24 chu kì hóa trị, chiếm 7,9%. - Có 3 BN tổn thương thận cấp với creatinine tăng trên 1,5 mg%, cả 3 BN trên được ngưng hóa trị và chuyển xạ trị. Sau đó chức năng thận có hồi phục hoàn toàn và các BN trên được xạ trị não toàn bộ. - Số chu kì hóa trị có tăng men gan độ 1 chiếm tỷ lệ thấp: tăng AST gặp ở 13 chu kì và tăng ALT gặp ở 15 chu kì. Tăng men gan AST/ALT độ 2 gặp ở 3 BN trong 3 chu kì hóa trị, không có BN nào phải kết thúc hóa trị do độc tính trên gan. Trong 3 BN có tăng men gan độ 2, có 1 BN viêm gan B tái hoạt. 3.2.5.4. Biến cố nhiễm trùng 57 BN trong 338 chu kì hóa trị, số BN gặp biến cố nhiễm trùng là 20 BN chiếm tỷ lệ 35%. Có BN nhiễm trùng nhiều loại như viêm phổi, nhiễm trùng huyết và trong quá trình hóa trị, có BN có tới 3 lần nhiễm trùng. 92 Bảng 3.33. Biến cố nhiễm trùng theo phân loại nhiễm trùng (n = 57) Vị trí S